Modificri

endocrine n boli
genetice complexe
EFECTUAT PRISACARI ANDREI , MEDIC REZIDENT PEDIATRIE ANUL I

 Sindromul

Turner,

Sindrom

Klinefelter,

Sindrom

Prader Willi,

Sindrom

Noonan,

Sindromul

Silver-Russell .

Sindromul Turner
Definiie malformaie genetic
autosomal dominant legat de lipsa sau
existena incomplet a cromozomului
sexual X, manifestat prin facies specific,
limfedem, hipostatur i amenoree
primar.

Inciden
ST

este una din cele mai frecvente boli

cromozomiale. Ea afecteaz aproximativ
1/5.000 de nou-nscui, adic circa
1/2.500 de fete.

Semne clinice

copil de sex feminin cu lungime mai mic

dect normal,

limfedem (acumulare subcutanat de

limf) la nivelul minilor i picioarelor,

gt

scurt, cu exces de piele pe ceaf i/sau

pterygium coli (pliu cutanat pe feele
laterale ale gtului)

distan intermamelonar mare.

Diagnosticul clinic
Diagnosticul clinic n perioada copilrieie se bazeaz pe identificarea unui deficit
major de cretere, nlimea copilului fiind mult mai mic dect valoarea medie
corespunztoare vrstei biologice.
Dup pubertate diagnosticul clinic de sindrom Turner este sugerat de urmtoarele
semne clinice:
hipostatur nlime mai mic de 145 cm;
amenoree primar ;
sterilitate primar i definitiv (imposibilitatea de a rmne nsrcinat)
deoarece ovarele nu produc ovule;
glande mamare puin dezvoltate,
pilozitate axilar absent,
pilozitate pubian redus;
organe genitale externe (labii, clitoris) cu aspect infantil,

Diagnosticul clinic

dismorfie cranio-facial necaracteristic (aspect matur al feei, facies

triunghiular, epicantus, fante palpebrale antimongoloide, bolt palatin
ogival);

linia joas de inserie a prului pe ceaf,

diametrul biacromial mai mare dect cel bitrohanterian,

cubitus valgus (deformare spre exterior a antebraului n raport cu braul)

unghii convexe hipoplazice,

numeroi nevi pigmentari (alunie)

deficite auditive prin anomalii ale urechii interne, care favorizeaz infeciile
recurente ale urechii medii,

malformaii congenitale viscerale cardiace sau renale (30-40% cazuri)

inteligena este normal sau la limita inferioar a normalului, cu o scdere a
percepiei spaiale i a capacitii de abstractizare ,

Stabilirea diagnosticului. Metode

de diagnostic

Confirmarea diagnosticului clinic implic investigaii citogenetice i

dozri hormonale.

Investigaiile citogenetice necesare sunt: testul cromatinei sexuale X

i analiza cromozomic. Testul cromatinei sexuale X poate fi utilizat
ca metod de screening n sindromul Turner, n condiiile n care
metoda este ieftin, rapid i facil de aplicat. Examenul cromozomic
este esenial pentru stabilirea diagnosticului de certitudine.
Cariotipul poate releva: monosomie omogen, monosomie n mozaic
sau anomalii de structur ale cromozomului X.

Analizele hormonale utile n diagnosticul ST sunt:

- estrogeni i progesteron sczute,

- gonadotrofine hipofizare (FSH i LH) - nivel crescut.

Sfat genetic

n condiiile n care ST determin sterilitate, boala nu se poate

transmite la descendeni, astfel nct riscul de recuren la o
pacient cu ST este zero.

La cuplurile care au un copil cu ST, riscul de a avea un alt copil

afectat este de obicei ne-semnificativ (mai mic de 1%) dar este
indicat consultarea unui medic genetician nainte de a planifica
o nou sarcin, mai ales c exist posibiliti de diagnostic
prenatal.

Evoluie i prognostic

n majoritatea cazurilor, evoluia pacientelor cu ST este

favorabil. Astfel, sperana de via este cvasinormal,
exceptnd situaiile n care exist anomalii congenitale viscerale
cardiace sau renale care pot conduce la deces n perioada de
copilrie. n perioada adult pacientele cu ST pot dezvolta
hipertensiune arterial, obezitate, diabet zaharat, tiroidite
Hashimoto (autoimune), cataract, osteoporoz.

Inteligena este normal, astfel nct integrarea social a

pacientelor poate fi bun sau cel puin acceptabil. n condiiile
aplicrii de terapii adecvate, hipostatura i deficitul de feminizare
pot fi corectate.

Singurul aspect clinic care nu poate fi corijat este sterilitatea.

Posibiliti de tratament, ngrijire

i urmrire.

Schemele de tratement n ST sunt difereniate n funcie de

vrst i de eventualele complicaii.

Principalele elemente clinice vizate de tratament sunt:

hipostatura i deficitul de feminizare.

Corecia deficitului de cretere este efectuat n trei intervale de

vrst:

n timpul copilriei (2-10 ani) este util administrarea de GH

(hormon de cretere) chiar dac nu exist un deficit hormonal pe
aceast linie; tratamentul cu GH trebuie iniiat ct mai devreme
posibil, trebuie sa fie continuu i nu mai este util dup vrsta de 10
(maximum 11) ani cnd receptorii pentru acest hormon nu mai
rspund la supradoze de GH;

Posibiliti de tratament, ngrijire

i urmrire.

dup vrsta de 11 ani (vrsta de debut a pubertii la fete) se

aplic timp de 1 an 1 an i jumtate o terapie cu oxandrolon (un
hormon androgen slab) care stimuleaz creterea pe lungime a
oaselor;

dup vrsta de 12-13 ani se aplic terapie substitutiv cu

hormoni sexuali feminini (preparate ce conin estrogeni i
progesteron); acest tratament se face cu pilule contraceptive
(conin dozele optime de estrogeni i progesteron) fiind
preferabil administrarea de preparate microdozate, bazate pe
hormoni naturali.

Posibiliti de tratament, ngrijire

i urmrire.

n timpul copilriei este nevoie de control endocrinologic anual

pentru urmrirea evoluiei staturale i corecia dozelor de
hormon de cretere. De asemenea, la prima consultaie este
necesar efectuarea unei ecografii cardiace i a unei ecografii
abdominale (pentru depistarea unor eventuale anomalii
congenitale). n condiiile n care copilul prezint un deficit de
integrare n colectivitate se impune supraveghere psihologic.

Sindrom Klinefelter

Sindromul Klinefelter este o boal genetic determinat de

trisomia XXY, caracterizat prin prezena suplimentar a unuia
(mai rar mai multor) cromozomi X la o persoan de sex masculin.

Deoarece boala nu are semne clinice particulare n timpul

copilriei, ea este diagnosticat de obicei postpubertar datorit
ntrzierii dezvoltrii caracterelor sexuale secundare masculine.

Frecvena bolii
Boala

este cea mai frecvent anomalie

gonozomal la sexul masculin, afectnd
aproximativ 1/1000 din nou-nscuii de sex
masculin. Maladia prezint o inciden egal la
indivizii de rase diferite.

Semne clinice
n copilrie sindromul Klinefelter poate fi suspectat n prezena unei
staturi nalte, aspectului gracil, a micropenisului. De regul, mama
indic c pacientul a prezentat o ntrziere de 6-12 luni a apariiei
vorbirii, iar la coal a prezentat dificulti de adaptare i de
nvare.
Principalele semne clinice evidente postpubertar sunt:

statura nalt,

asocierea ntre microorhidie (testiculi mici) i penis normal

(disociaie peno-orhitic),

sterilitate masculin
inadaptabilitate social.

Semne clinice
Majoritatea pacienilor cu trisomie XXY prezint o sexualizare masculin deficitar, determinat
de disgenezia gonadic. nlocuirea celulelor testiculare cu esut fibros, determin:

absena secreiei de testosteron,

azoospermie

hipoplazie testicular.

n absena testosteronului, caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate:

pilozitatea facial, axilar i troncular sunt absente sau slab reprezentate,

pilozitatea pubian este redus i are aspect ginoid (triunghi cu vrful n jos),

corpul are conformaie de tip feminine (uneori olduri mai late dect umerii),

vocea este nalt,

adipozitatea are o dispoziie de tip ginoid,

ginecomastiei

Semne clinice

Dezvoltarea intelectual este

aproape normal, dar pacienii cu
sindrom Klinefelter prezint
tulburri de nvare, determinate
de dislexie.

Personalitatea pacienilor cu SK
este caracterizat prin pasivitate,
imaturitate i dependena de
aparintori.

Stabilirea diagnosticului. Metode

de diagnostic

Confirmarea diagnosticului este realizat pe baza analizelor

citogenetice i a testrilor hormonale.

Investigaiile citogenetice necesare sunt: testul cromatinei sexuale

i analiza cromozomic.
Analizele hormonale utile n diagnosticul SK sunt:

testosteron nivel sczut,

gonadotrofine hipofizare (FSH i LH) - nivel crescut.

Evoluie i prognostic

n majoritatea cazurilor, evoluia pacienilor cu SK este favorabil. Astfel, la

pacienii cu trisomii XXY (omogene sau n mozaic) sperana de via este
cvasinormal. n schimb, la indivizii cu polisomii XY (48,XXXY sau 49,XXXXY)
sperana de via este limitat n condiiile n care acetia prezint frecvent
anomalii congenitale viscerale grave care pot determina deces n perioada
copilriei.

Inteligena este normal, astfel nct integrarea social a pacienilor poate fi

bun sau cel puin acceptabil. Totui, pacienii cu SK prezint tulburri de
vorbire care pot genera dificulti de adaptare social. n plus, a fost remarcat
o inciden crescut a tulburrilor psihiatrice de tip reactiv la factorii de stress.

Singurul aspect clinic care nu poate fi corijat este sterilitatea.n schimb, libidoul
sexual nu este marcat sever, astfel nct activitatea sexual este cvasinormal,
mai ales dac se aplic terapie substitutiv cu hormoni sexuali masculini.

Posibiliti de tratament, ngrijire

i urmrire

Tratamentul se aplic numai postpubertar i const n administrare de

hormoni sexuali masculini, cu scopul de inducere a dezvoltrii
caracterelor sexuale secundare masculine. n general, ginecomastia nu
rspunde la tratament hormonal, necesit tratament chirurgical, ntruct
se nsoeste de creterea riscului de cancer mamar.

Tratamentul cu testosteron trebuie nceput de la vrsta normal de

debut a pubertii (12-13 ani la biei) i continuat, sub ndrumare
endocrinologic pe tot parcursul vieii active. n general terapia cu
androgeni crete masa muscular, determin ngroarea vocii i apariia
pilozitii masculine, dar nu modific aspectul i funcia testiculilor.

O alt component a terapiei n SK vizeaz tratamentul tulburrilor

psihiatrice, care trebuie asigurat prin conlucrarea unui psihiatru i a unui
psiholog.

Sindrom Prader Willi

Sindromul Prader Willi este o anomalie cromozomial secundar
deleiei unor gene de pe braul scurt al cromozomului 15 de origine
patern sau disomiei materne a cromozomului 15 (ambii cromozomi
15 avnd origine matern). Trsturile caracteristice sindromului
sunt: reducerea micrilor fetale, obezitatea, hipotonia, retardul
mintal, statura mic, hipogonadismul, strabismul, minile i
picioarele mici.

Frecvena bolii
Sindromul

Prader Willi este o boal

genetic rar, cu o frecven de 1: 15
000, afecteaz ambele sexe i a fost
identificat la toate rasele.

Semne clinice

hipotonie sever n perioada de sugar

dificulti de alimentare n primele luni

de via

alimentare excesiv n copilrie

obezitate dezvoltat gradual

deficiene cognitive

fenotip comportamental particular

hipogonadism

statur mic

Stabilirea diagnosticului.
Metode de diagnostic

Diagnosticul clinic al pacienilor cu sindrom Prader

Willi este susinut de un scor clinic de diagnostic
obinut din evaluarea unor criterii majore i minore:
minim 5 puncte (4 din criterii majore) pn la vrsta
de 3 ani; minim 8 puncte (5 din criterii majore) dup
vrsta de 3 ani.

Criterii majore ( 1 criteriu = 1

punct)

Hipotonie neonatal i infantil, supt dificil

Dificulti de alimentare, greutate mic

Cretere rapid i excesiv a greutii ntre 1-6 ani

Hiperfagie

Facies caracteristic: ngustarea diametrului bifrontal, ochi

migdalai, gur mic cu buz superioar subire, comisuri bucale
coborte

Hipogonadism, dependent de vrst

Retard mintal moderat

Criterii minore (2 criterii = 1

punct)

Scderea intensitii miscrilor fetale; letargie infantil sau plnset slab,

corectate cu vrsta

Tulburri comportamentale: accese de furie, reacii violente, atitudine

obsesiv, tendine spre argumentare, opoziie, rigiditate, posesivitate,
ncpnare, mint, fur

Tulburri de somn sau apnee n timpul somnului

Statur mic, Hipopigmentarea prului i a pielii

Mini mici, picioare mici, Mini nguste, n continuarea liniar a cubitusului

Anomalii oculare: ezotropie, miopie

Saliv vscoas, cruste ale comisurilor bucale

Defecte de articulare a cuvintelor, ciupirea pielii

Stabilirea diagnosticului. Metode

de diagnostic
Suspiciunea

clinic de diagnostic trebuie

urmat de studiul citogenetic.

Evoluie i prognostic. Posibiliti

de tratament, ngrijire i urmrire

n perioada de sugar hipotonia se soldeaz cu supt dificil i retard motor. Este nevoie de tehnici speciale
de alptat.

Terapia fizic poate mbunti statusul muscular. Criptorhidia se poate rezolva spontan sau necesit
intervenie terapeutic hormonal sau chirurgical.

n copilrie, terapia cu hormon de cretere normalizeaz greutatea i duce la creterea masei corporale.
Monitorizarea greutii, instituirea unei diete hipocalorice i a unui program de exerciii fizice, limitarea
accesului la alimente sunt absolut necesare n contextul hiperfagiei care se poate solda cu obezitate.
Deficienele de vorbire trebuie evaluate, iar instituirea unui program educaional mbuntete statusul
comportamental.

Tulburrile de comportament se pot accentua la pubertate i vrst adult, fiind necesar terapia
medicamentoas cu inhibitori de serotonin. Terapia cu calciu este eficient pentru prevenirea
osteoporozei. Tulburrile de somn pot beneficia de terapie medicamentoas.

La vrsta adult obezitatea este elementul definitoriu al sindromului fiind rspunztoare de deficienele
cardio-pulmonare, diabetul zaharat tip II, tromboflebite, edeme cronice. Evitarea obezitii prin diet,
exerciii i programe instituite precoce n prima copilrie se soldeaz cu o longevitate normal.
Complicaiile hipogonadismului i ale obezitii, precum i tulburrile psihocomportamentale pot scurta
sperana de via i au impact asupra calitii vieii acestor pacieni.

Sindrom Noonan

Sindromul Noonan este o afeciune genetic definit prin nlime

mic, anomalii ale inimii, gt lat, form particular a toracelui
(proeminent n partea superioar i scobit n partea inferioar),
ntrziere a dezvoltrii, testiculi necobori i aspect caracteristic
al feei. Faa se schimb considerabil n timp. Relativ frecvent se
asociaz tulburri ale coagulrii i anomalii ale circulaiei
limfatice.

Frecvena bolii

Incidena Sindromului Noonan a fost raportat a fi de 1/ 1.000

1/ 2.500 de indivizi.

Vrsta medie la care se stabilete diagnosticul este de 9 ani.

Semne clinice

statur mic,

aspect particular al feei, gt scurt i lat. Aspectul feei se schimb odat cu vrsta:
iniial fruntea este nalt, ochii sunt deprtai i orientai n jos i n afar, iar urechile
sunt jos situate; gtul este scurt, cu exces de piele; ulterior faa devine triunghiular, cu
trsturi uor grosiere.

torace lat, defect cardiac i ntrziere uoar a dezvoltrii psiho- motorii.

Toracele are aspect caracteristic: sternul este proeminent n partea de sus i scobit n
partea de jos.

Greutatea la natere este de obicei normal, dar creterea n greutate este redus n
primele luni datorit dificultilor la alimentare. Lungimea copilului la natere este
normal. Creterea n nlime se face la limita inferioar a normalului n copilrie; la
pubertate creterea este exagerat, astfel nct n final se ajunge la o nlime normal
la adult.

Dezvoltarea iniial poate fi uor ntrziat datorit hipotoniei i articulaiilor moi.

Ulterior dezvoltarea este relativ normal, numai 30% din cazuri prezentnd retard
mintal uor. De obicei vorbirea este mai afectat dect celelalte domenii ale dezvoltrii.

Semne clinice:
n afar de semnele ce intr n definiia Sindromului Noonan, se mai pot
asocia i alte anomalii:
Oculare - strabism, tulburri de vedere sau nistagmus
Hemoragice - hemoragii prelungite sau vnti la traumatisme minime;
Limfatice - drenajul apei din esuturi nu se face corespunztor, de aceea
minile i picioarele pot fi edemaiate ;
Genito-urinare - anomaliile renale se asociaz rar; 70% dintre bieii
afectai pot prezenta testiculi necobori ;
Dermatologice - pielea poate fi aspr; prul este ondulat, fragil;
ORL - aproximativ o treime din cazuri asociaz scderea auzului, cel mai
frecvent datorit otitelor repetate.

Posibiliti de tratament, ngrijire

i urmrire

Deocamdat nu exist un tratament adresat cauzei Sindromului Noonan. Msurile de terapie se adreseaz
simptomelor:
Creterea: nu este afectat sever, fiind la limita inferioar a normalului i nu necesit terapie; pentru dificultile de
alimentare se face tratament standard;
Dezvoltarea i comportamentul:

Hipotonia (copil moale) se trateaz cu fizioterapie i terapie ocupaional cu rezultate bune;- dac se depisteaz
ntrziere psiho- motorie se recomand programe de stimulare precoce i educaie adecvat;- terapia logopedic se
dovedete a fi eficient;

Cardio- vascular:- Anomaliile vasculare se trateaz chirurgical;- Cardiomiopatia hipertrofic se trateaz

medicamentos (blocante ale canalelor de calciu);

Ocular: frecvent anomaliile se corecteaz nechirurgical (ochelari);

Hematologic:- se recomand evitarea Aspirinei; - dac pacientul are anomalii ale coagulrii, se face tratament
individualizat;
Limfatic:
- la copiii cu picioare edemaiate (umflate) se recomand msuri de igien local, nclminte potrivit, examinarea
zilnic a degetelor i folosirea de soluii dezinfectante;
Genito- urinar:- pentru testicul necobort se face tratament injectabil cu gonadotrofin corionic uman; dac nu se
obin rezultate, trebuie fcut corecia chirurgical pn la vrsta de 4 ani; - Infeciile urinare se trateaz cu antibiotice;

Anomaliile ORL:- Otitele se trateaz cu antibiotice;- Dac a aprut scderea auzului, se recomand proteza
auditiv.

Sindromul Silver-Russell

Sindromul SRS(RSS) se caracterizeaz printr-un deficit staturoponderal cu debut prenatal i evoluie lent regresiv, la care se
adaug cteva anomalii care i confer un aspect caracteristic,
uneori destul de uor de recunoscut.

Frecvena bolii

Frevena sindromului SRSnu este precis cunoscut, In literatur

au fost deja raportate cteva sute de cazuri dar noile observaii
nu mai sunt comunicate.

Semne clinice
greutate i talie mic la natere
hipoglicemie neonatal
hipotrofie staturo-ponderal la
copil i adult (aprox. 1m 50cm.)
frunte nalt cu perimetrul cranian
normal i fontanela anterioar cu
nchidere tardiv
fa mic, triunghiular
asimetrie lateral, parial,
neevolutiv
clinodactilia / scurtarea degetului
5 la mini

vrst osos ntrziat

inteligen
deobicei
normal,
rareori variabil afectat
anomalii cardiace, reno-urinare (uneori)
pubertate precoce
voce piigiat
deficien a hormonului de cretere
(uneori)

Stabilirea diagnosticului. Metode

de diagnostic

Diagnosticul se bazeaz n primul rnd pe semnele clinice dar examenul

radiologic al oaselor poate aduce contribuii importante. Dei se
consider c nu exist semne patognomonice, la vrsta de 2-10 ani,
coexistena retardului de maturaie cu clinodactilia degetului 5, epifize
de filde i prezena pseudoepifizei la metacarpianul al doilea, sunt
sugestive.

Alte criterii sugestive de diagnostic pot fi: deficit ponderal la natere cu

facies caracteristic, pseudohidrocefalic (per. cr. normal + fa mic
triunghiular), cu dificultti de alimentaie neonatal, cu disomie
uniparental.

La pacienii cu semne mai puin tipice, diagnosticul poate fi dificil. n

diagnosticul SRS, pentru depistarea unor eventuale microdeleii,
microduplicaii, a disomiei uniparentale etc., se pot folosi metode
moleculare de investigaie citogenetic (FISH).

Posibiliti de tratament, ngrijire

i urmrire

Tratamentul este simptomatic. Este necesar combaterea

hipoglicemiei neonatale prin aport corect i controlat al
glucidelor.

Dispensarizarea i tratmentul unor eventuale malformaii cardiovasculare sau renourinare precum i evaluarea psihologic a
pacientului sunt obligatorii. Tratamentul cu hormon de cretere
poate fi util uneori.

Mulumesc pentru
atenie