SINDROMUL CUSHING - CLASIFICARE

ACTH dependente
Hipofizar (boala Cushing)
Ectopic
Iatrogen (tratament cu ACTH)
ACTH independente
Adenom de suprarenala
Carcinom de suprarenala
Iatrogen (tratament cu
glucocorticoizi)

Frecventa
la adult %

Frecventa
la copil %

68
14 - 15

35

9 - 10
8

51
14

BOALA CUSHING
HIPOFIZA
Microadenom: bazofil sau cromofob, neicapsulat, situat in zona anterioara cu
granulatii

in care imunohistochimic se identifica: ACTH, LPH, endorfine

80 90 % au < 10 mm
50 % < 5 mm (chiar 2 mm)
Macroadenom
Hiperplazia celulelor corticotrope

70 % din total
F/B = 3 8 / 1
20 40 ani

Hiperplazie nodulara provenind din zona intermediara a hipofizei

Gangliocitom secretant de CRH + hiperplazie corticotropa

CORTICOSUPRARENALA
Hiperplazia zonei faciculate si reticulate cu conservarea zonei glomerulate
in adenoamele secretante de ACTH suprarenalele ajung de la 8-10 g la 12 24 g
hiperplazia nodulara bilaterala macronoduli situati in SR general hiperplazica
nodulii pot evolua catre autonomizare prin probabile modificari ale ACTHR

BOALA CUSHING
Cortizol
ACTH
Ritm circadian pierdut
DXM inhiba ACTH la
concentratii foarte
mari

SINDROMUL CUSHING PRIN SECRETIE ECTOPICA DE

ACTH
Carcinomul pilmonar cu celule mici 50 %
Carcinom pancreatic insular
Carcinoide: pulmonar, intestinal,
timic, pancreatic, ovarian
Carcinom medular tiroidian

15 % din total

Feocromocitom

B/F=3/1

Secretia ectopica de CRH din unele carcinoide

40 60 ani

poate mima tabloul unei boli Cushing

nivelul POMC, big ACTH extrem de crescut

DXM nu inhiba ACTH / cortizol

exista secretie importanta de aldosteron si androgeni
exista secretie de metaboliti intermediari din steroidogeneza

SINDROMUL CUSHING PRIN SECRETIE ECTOPICA DE

ACTH

Cortizol
ACTH
Aldosteron
Ritm circadian
pierdut
DXM NU
inhiba ACTH
nici la
concentratii
foarte mari

SINDROMUL CUSHING ACTH INDEPENDENT

Forma

Caracteristici

Adenom CSR

10 % din hipercortizolisme
Tumori monoclonale determinate posibil de mutatii ale receptorului
cuplat cu proteina G. Tumora incapsulata de 1-6 cm. in care
prodomina celulele faciculatei

Carcinom CSR

Sub 10 % din cazuri, virsta medie de detectare 38 ani

Tumora initial incapsulata care poate cintari de la 100 g la citeva
kilograme.Invadeaza structurile vecine si determina metastaze.
Tumorile sub 5 cm. Au prognostic mai bun

Hiperplazie
micronodulara
bilaterala

< 1 % din cazuri, in 50 % din cazuri debuteaza inainte de 30 de ani

50 %- forma familiala autosmomal dominanta cu: pete pigmentare
lentiginoase, nevi albastri pe fata, gir, trunchi, mixoame cutanate,
mamare, atriale, alte tumori benigne sau maligne. Patogenie incerta:
cresterea sensibilitatii receptorului de ACTH (sindromul Carney)

Hiperplazie
macronodulara
bilaterala

< 1 % din cazuri,

Patogenie: noduli autonomi dezvoltati pe hiperplazie anterioara, care
se autonomizeaza

Food-dependent Cushing

CSR prezinta receptori pentru GIP (Gastric Inhibitory Peptide) care se

secreta in timpul ingestiei de alimente.
Sd.Cushing in prezenta unor valori normale ale cortizolului

Hiperreactivitate la
cortizol
Anticorpi anti ACTH R ?

SINDROMUL CUSHING ACTH INDEPENDENT

__
Cortizol
ACTH
Aldosteron
Ritm circadian
pierdut
DXM NU inhiba
secretia de
cortizol nici la
concentratii
foarte mari

SINDROMUL CUSHING - FIZIOPATOLOGIE

GLUCOCORTICOIZI
Metabolism proteic
Metabolism glucidic
Metabolism lipidic

Catabolism, antianabolism
Hiperglicemiant cresterea rezistentei la insulina
Lipoliza in zona membrelor (receptori de insulina redusi)
Redistributia grasimilor in zona facio-tronculara (receptori de
insulina

Efecte generale
Tegumente
Muschi
Vase
Os
Ochi
SNC
Crestere (copil)

Obezitatea facio-troculara
Subtiere,atrofia epidermului aparitia striurilor purpurice (vergeturi)
Topirea maselor musculare ( mai putin evidenta cind exista
hipernadrogenie)
Fragilitate vasculara ( pierderea cementului intercelular)
Osteoporoza
Cataracta precoce si glaucom
Euforie initiala urmata de depresie si tendinte suicidare
Inhibitia cresterii prin inhibitia GH, IGF-1 si catabolism proteic

MINERALOCORTICOIZI

Hipertensiune arteriala
Hipokaliemie in tumorile CSR si cele secretante de ACTH ARP

ANDROGENI

Acnee, seboree, alopecie difuza si /sau frontala, hirsutism

Actiune antigonadotropa: amenoree, infertilitate, disfunctie erectila
Efecte anabolice care pot contracara catabolismul cortizolic
Efectele sunt mai pregnante in tumorile CSR sau cele secretante de
ACTH

SINDROMUL CUSHING ASPECTE CLINICE

ASPECTE CLINICE

FRECVENTA
%

Obezitate
Pletora faciala
Hirsutism
Tulburari menstruale
Hipertesiune
Astenie musculara
Dureri lombare
Striuri purpurice
Acnee
Simptome psihice
Echimoze
Insuficienta cardiaca congestiva
Edeme
Litiaza renala
Cefalee
Poliurie/polidipsie
Hiperpigmentatie

94
84
82
76
72
58
58
52
40
40
36
22
18
16
14
10
6

SINDROMUL CUSHING ASPECTE CLINICE

SINDROMUL CUSHING EXPLORARE DE RUTINA

HEMATOLOGIE

Policitemie
Neutrofilie, euzinopenie

IONOGRAMA

Normala in boala Cushing

Hipokaliemia in tumorile secretante de ACTH si
tumorilor CRS
Hipercalciurie in 40 % din cazuri

Metabolism
glucidic

Hiperglicemie a jeun in 10-15 % din cazuri (OTTG

patologic)
Glicozurie
Cresterea nivelului insulinei

EKG

Modificari determinate de HTA, iscehmie, hipokaliemie

Radiologie

Rg.toracica : cardiomegalie, tumora pulmonara

Rasari vertebrale, frecturi costale (osteoporoza), litiaza
renala

Date clinice sugestive

EXPLORARE
SINDROM
CUSHING

Cortizol pl. 17-0H CS, 17 KS

DXM overnignt 1 mg

Pozitiv:
Obezitate
Etilism

Negativ:
Boala Cushing, ACTH ectopic, tumora CSR

Depresie

DXM 8 mg Overnight, sau 8 mg x 3

zile

Pozitiv: boala
Cushing
ECHO SR, CT,RMN,
scinigrafie
iodocolesterol,
Cateterism sinus petros
inferior

ACTH

Negativ: sindrom Cushing

Scazutt

Valori extrem de
mari

Tumora CSR

ACTH ectopic

SINDROMUL CUSHING DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

cu alte afectiuni
Afectiunea

Elemente comune cu sindromul

Cushing

Elemente distinctive

Obezitatea

Aspectul clinic uneori apropiat,HTA

17 KS uneori crescuti, DXM 1 mg. ON
negativ uneori

Striuri absente frecvent

Cortizol liber urinar normal
DXM 2 mg.ON pozitiv

Hiperestrogenism
CO

Cotizol total circulant uneori crescut

Cortizol liber urinar normal

DXM 2 mg.ON pozitiv

Etilism cronic
Pseudo-Cushing
prin alcool

Obezitate abdominala, facies vultuos,

miopatie
Cortizol plasmatic crescut cu abolirea
ritmului nictemeral, 17 OH-CS crescuti
DXM 1 si 2 mg.ON negativ

DXM 2x2 mg.ON pozitiv

DXM 8 mg ON pozitiv
Normalizare prin sevraj

Depresie

Cortizol plasmatic crescut cu abolirea

ritmului nictemeral, 17 OH-CS crescuti
DXM 1 si 2 mg.ON negativ

DXM 2x2 mg.ON pozitiv

DXM 8 mg ON pozitiv
Normalizare prin vindecarea
depresiei

SINDROMUL CUSHING DIAGNOSTIC ETIOLOGIC

Valori
bazale
Cortizol

ACTH

Stimular
e

17 OHCS

Inhibiti
e

ACTH

CRH

Boala
Cushing

++

ACTH
ectopic

Adenom
CSR

Carcino
m CSR

DXM
2mg x 2
_/

DXM
8 mg x 2

_/

ECHOGRAFIA IN DIAGNOSTICUL
SINDROMULUI CUSHING

BOALA CUSHING - TRATAMENT

Alternative

Ideala

Hipofizectomie
transfenoidala

Iradiere hipofizara

Suprerenalectomi
e
Totala bilaterala

Radioterapie
Hemihipofizecomie
succese 80 85 %

Cu inalt voltaj

60

Co

Cu particule grele
Stereotactica
60

Co Gamma knife

Hipofizectomie
totala
DI tranzitor
Insuf.hipofizara

Sindrom Nelson
Max. 10 %

Contraindicatii pt
chir.
Dupa
suprarenalectomie
bilaterala pentru
evitarea sd.Nelson

SINDROMUL CUSHING - TRATAMENT

Secretie ectopica

Rezectie tumorii
responsabile

Inhibitia secretiei
de steroizi
suprarenalectomie

Leziune suprarenala

Adenom

carcinom

Hiperplazie
nodulara

Interventie
Laparoscopic
a
conventional
a
Necesita
tratament de
substitutie
pentru ca SR
controlaterala
este supresata

Interventie
Inhibitori ai
steridogenez
ei
Prognostic
favorabil < 5
cm

ACTH-dep
ACTH
independen
ta
Suprarenal
ectomie

SINDROMUL CUSHING - TRATAMENT

Tratament medicamentos

Inhibitori ai
steroidogenezei

Neuromodulato
ri

Antagonisti ai
receeptorilor de
steroizi

op DDD

Ciproheptadina

RU 486

Metirapon

(inhibitor de
serotonina)

Mifepriston

Aminoglutetimid
Ketoconazol
Etomidat
trislostan

Acid valproic
(inhibitor de GABA)
Bromcriptina
Octreotid
Pasireotid

SINDROMUL ADRENO-GENITAL
HIPERPLAZII CONGENITALE ALE SUPRARENALEI
Sunt tulburari genetic determinate ale steroidogenezei
suprarenale care afecteaza sexualizarea pre si/sau postnatala
Defecte autosomal-recesive cu expresie clinica variabila care
afecteaza steroidogeneza suprarenala antrenind deficit
relativ sau grav de cortizol urmat de cresterea nivelului de
ACTH si hiperplazie suprarenala
Forme:
clasice aparente la nastere
non-clasice cu debut tardiv in copilarie si la pubertate
criptice decelabile prin teste dinamice specifice

SINDROMUL ADRENO-GENITAL SEXUALIZAREA

xx

SEX GENETIC

OVARE

SEX GONADIC

SEX OGI lunile IIIII

SEX OGE lunile III-IV

Sex neurohormonal
lunile V-VI

SEX
NEUROCOMPORTAMENTAL
VI-IX

XY

TESTICULE

SINDROMUL ADRENO-GENITAL SEXUALIZAREA

ACTH

TIPUL I
DEFECTUL
PARTIAL
DE 21 OH

ACTH

TIPUL II
DEFECTUL TOTAL
DE 21 OH

DEFECTUL DE 21 OH FORMA CLASICA

ASPECT CLINIC

Sex
genetic

Feminin

Aspectul OGE la
nastere

Copilarie si
adolescenta

Adult

Pseudohermafroditis
m feminin
Intersexualitate tipuri
Prader I IV
Tipul II pierdere de
sare

Pseudo-pubertate
precoce heterosexuala:
Adrenarha
Absenta dezvoltarii
mamare
Dezvoltarea
musculaturii dupa
fenotip masculin

Virilizare somatica
PCOS
Talie finala redusa

Macrogenitosomie

Pseudo-pubertate
precoce izosexuala
Adrenarha
Dezvoltarea
musculaturii dupa
fenotip masculin
Absenta dezvoltarii
testiculare

Virilizare somatica
Infertilitate
Talie finala redusa

Masculin

Tipul II pierdere de
sare

PREVALENA CAH 21 HIDROXILAZ

Forma clasic SW/SV (CAH)

Autori

1/14.000, purttori: 1/60

Screening (Texas)1: caucazieni: 1/15.000,
hispanici: 1/14.500, afro-americani:1/42.000,
mexicani: 1/42.000
- CAH: 1/15.000 din care 95% sunt determinate
de deficitul de P450c21
- 1/15.000 din care 2/3 sunt SW. Cea mai
frecvent cauz de ambiguitate genital
- 1/15.000 clasic: SW: 67%, SV:33%,
purttori1/60, Yupik (Alaska): 1/280, Reunoin:
1/2100, Btazilia: 1/7500, Filipine: 1/7000

Miller WL., Acherman JC., Flck CE.in

Pediatric Endocrinology, 2008,
444-511

Forma non-clasic (NCCAH)

Autori

Ashkenazi: 1/24 , Hispanici: 1/53, Iugoslavi: 1/63, Italia:

1/330
1/500
1/100, evrei emigrani din Europa de Est: 1-3,7 %

Gomes LG et al.. J.Clin.Endcorinol.Metab.

2009, 94, 89-95
Merke DP. J.Clin. Endocrinol.Metab. 2998,
93, 653-660
Merke DP.Lancet 2005, 305, 2125-2136

Miller WL., Acherman JC., Flck CE.

2008
RiepeFG.J.et al. JCEM.Metab.2008, 93,
2891-2895
Merke DP.Lancet 2005, 305, 2125-2136

A CYP 21gena pentru 21 hidroxilaz, CYP21P pseudogena, C4A, C4B codul componentei 4 a complementului seric
RP1: cod protein nuclear cu fincie neelucidat, RP2: psudogena truncat. n partea complementar a ADN: TNXA:
gena pentru tenoscin, i TNXB pseudogena. Zona de 30 kb reprezint zona care sufer deleie larg n 20 % dintre
cromozomii celor cu CAH 21OH

B. Gena pentru 21 OH sufer un crossing over inegal ntre CYP21A2 i CYP 21 P, iar cromozomii care rezult pot
avea fie 3 alele CYP 21 fie o gen CYP 21 nefuncional care rezult prin deleia genei CYP 21 normal.Fenomul
este facilitat de apariia unei bucle n ADN care faciliteaz apropierea genei de pseudogin

Speiser PW, White PC.: Congenital adrenal hyperplasia. NEJM 2003, 399, 776-788

Corelaii genotip-fenotip n mutaiile CYP 21. Se prezint poziia mutaiilor care apar n
pseudogena CYP 21 P. Fiecare mutaie poate fi transferat pe CYP 21 A2 prin microconversia
genelor
Gravitatea afectrii este prezentat pe vertical
P30L (Pro30Leu), A-g mutaie in intron 2, G1104 nt (deleia a 8 nucleotide), I172N (Ile172Asn),
I236N, V237E, M329K sunt trei mutaii care se motenesc impreun(Ile 236 Asn, Val237Glu,
Met239Lis), V281L (Val 281Leu), F306+In inseria unui singur nucleotid, Q318X (mutaie nonsens
a Gln 318), R356W (Arg356Trp), P453S (Pro453Ser)
Gena CYP 21 este cea mai polimorf gen din organism. Mutaiile sale sunt n majoriatte ereditare
i numai 1-2 % sunt mutaii de novo
Mutaii CYP 21 apar n 1/1000 1/100.000 dintre spermatozoizi
Speiser PW, White PC.: Congenital adrenal hyperplasia. NEJM 2003, 399, 776-788

ACTH

HTA

TIP III DEFECTUL DE

11 HIDROXILAZA
FORMA CLASICA

DEFECTUL DE 11 OH ASPECT CLINIC

Sex
genetic
Feminin

Aspectul OGE la
nastere

Copilarie si
adolescenta

Adult

Formal clasica
Pseudohermafroditis
m feminin
Intersexualitate tipuri
Prader I IV

Pseudo-pubertate precoce
heterosexuala: adrenarha
precoce
Absenta dezvoltarii mamare
Dezvoltarea musculaturii dupa
fenotip masculin, talie redusa
HTA cu hipokaliemie

Virilizare somatica
PCOS
Talie finala redusa
HTA cu
hipokaliemie

Forma non clasica

Macrogenitosomie
Masculin

Forma non-clasica

Adrenarha precoce, amenoree

primara, hirsutism, PCOS

Pseudo-pubertate precoce
izosexuala: adrenarha precoce
Dezvoltarea musculaturii dupa
fenotip masculin
Absenta dezvoltarii testiculare
HTA cu hipokaliemie

PCOS
HTA

Virilizare somatica
Infertilitate
Talie finala redusa
HTA cu
hipokaliemie

Adrenarha precoce, talie redusa

HTA

DEFECTUL DE 11 OH FORMA CLASICA

ASPECT CLINIC

ACT
H

TIPUL IV
DEFECTULDE 3 OH -DH

DEFECTUL DE 3 OH DEHIDROGENAZA
ASPECT CLINIC
Sex
genetic
Feminin

Aspectul OGE la
nastere

Copilarie si
adolescenta

Adult

Forma clasica
Pseudohermafroditism
feminin
Intersexualitate tipuri
Prader I II
Pierdere de sare

Pseudo-pubertate
precoce heterosexuala:
Adrenarha
Absenta dezvoltarii
mamare

Amenoree primara
Hirsutism moderat

Forma non clasica

Normal feminin

Masculin

Forma clasica
Pseudohermafroditism
masculin
Prader I II
Pierdere de sare
Forma non clasica
Fenotip normal
masculin

Virilizare pubertara
discreta
Virilizare modesta
incompatibila cu
fenotipul masculin
normal

normal

Hirsutism moderat

Amenoree primara
Hirsutism moderat

normal

ACTH

TIPUL V
DEFECTUL DE 17
HIDROXILAZA

TIPUL VI
DEFECTUL DE SCC

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR DIAGNOSTIC

PARACLINIC: 21 OH
DEFECT

TIP I
21OH
forma clasica

INCIDENTA

1/ 5000
1/ 20.000

Forma nonclasica
Forma criptica

1/ 1000

TIP II
Forma cu
pierdere de sare

1 / 10.000

PRODUSI
PRE-BLOC
DOZABILI IN
SINGE

PRODUSI
PRE-BLOC
DOZABILI
IN URINA

TESTE
DINAMICE

ALTE
DETERMI
NARI

17-OH
Progesteron
DHEA
Androstendion
17 OH P

17 KS
Complexul
CPG

17 OH-P/ACTH
17 OH-P / DXM

ACTH crescut
ARP crescuta

Cortizon
12-20 mg/m2/zi
In stress: HSHC
40 mg sub 4 ani
100mg dupa 4 ani
Corectie OGE
dupa 3 ani

ACTH crescut
ARP crescuta

Cortizon
12-20 mg/m2/zi
9 FHC
0.1-0.2 mg
Corectie OGE
dupa 3 ani

17 OH-P / ACTH

17 OH-P
17-OH
Progesteron
DHEA

17 OH-P / ACTH
17 KS
Complexul
CPG

17 OH-P/ACTH
17 OH-P / DXM

TERAPIE

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR DIAGNOSTIC PARACLINIC

DEFECT

INCIDENTA

TIP III
11 OH
Forma clasica
Forma non
clasica

1 / 100.000

TIP IV
3 OH-DH
Forma clasica
Forma nonclasica

1/ 100.000

5 6 % din total

Rara

PRODUSI
PRE-BLOC
DOZABILI IN
SINGE

PRODUSI
PRE-BLOC
DOZABILI
IN URINA

TESTE
DINAMICE

ALTE
DETERMI
NARI

17 OH-P
DHEA
Androstendion
deoxicortizol
DOC

17 KS
CPG
17 -OHCS

17 OH-P / ACTH
11 deoxicortizol/
ACTH

ACTH
ARP scazuta
hipokaliemie

Cortizon
Corectie OGE

Pregnenolon
17 OH
-pregnenolon

17 KS

Pregnenolon
17 OH
pregnenolon
/ACTH

ACTH
ARP crescuta

Cortizon
9 FHC
0.1-0.2 mg
Corectie OGE
In sens feminin la
ambele sexe
E si P la pubetate

TERAPIE

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR DIAGNOSTIC PARACLINIC

DEFECT

INCIDENTA

PRODUSI
PRE-BLOC
DOZABILI IN
SINGE

PRODUSI
PRE-BLOC
DOZABILI
IN URINA

TESTE
DINAMICE

ALTE
DETERMI
NARI

ACTH / DOC

ACTH crescut
ARP scazuta
FSH si LH
crescuti de la
pubertate

Cortizon
E + P de la
pubertate

ACTH crescut
ARP crescuta
FSH si LH
crescuti de la
pubertate

Cortizon
9 FHC
0.1-0.2 mg
E + P de la
pubertate

TIP V
17 -OH

Rara
Inainte de 1990
120 cazuri

DOC
18-OH DOC

DOC

TIP VI
SCC
Proteina StAR

Foarte rara

Nu se detecteaza
steroizi in singe

Nu se
detecteaza
steroizi in
urina

TERAPIE

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR 21 OH DIAGNOSTIC LA

NASTERE