Quiral griego kiros Manos

1.- Caras Diastereotpicas y Caras Enantiotpicas

2.- Aspectos bsicos de catlisis
Selectividad, especificidad, actividad.
3.- Compuestos Homoquirales
4.- Mtodos de Sntesis de Homoquirales
Enzimticos y
Qumicos

Reactividad
Problema: Reacciones entre manos (objetos quirales) y guantes de:
1.- Ltex (aquirales) y 2.- De boxeo (quirales). 0.- manos aquirales
Siendo cualquiera de ellos los Reactivos o el Catalizador.

Manos guantes de ltex = no discrimina, ambas generan productos (enantimeros).

En una misma proporcin, una mezcla racmica.
Manos guantes de boxeo = si discrimina, solo genera un producto. Se genera un solo diastermero
(Enantimeros o diastermeros luego, ahora solo productos).

A nivel molecular. La reactividad es similar a las reacciones entre estas manos. Decimos que
interacciona ms favorablemente con uno que con otro, se genera una unin preferentemente
(ms estable) con uno que con otro reactivo.
En primera instancia.
1.- Dos enantimeros reaccionan de manera similar frente a un reactivo aquiral.
quiral + aquiral Indistintamente, NO pueden diferenciar
2.- Quiral, frente a un reactivo quiral pueden ser diferenciados (respecto de productos o de
velocidades de reaccin).
quiral + quiral Si discriminan, SI puede diferenciar
Reaccin ms favorable con uno que con otro o, ms estable con uno que con otro
Antes o 0.- aquiral + aquiral Indistintamente, NO diferencia

Correlato en
Topicidad. Relacionado con la estereoqumica de los tomos o substituyentes unidos a una
estructura qumica. Tales grupos pueden ser homotpicos, enantiotpicos y diasterotpicos
Homotpicos
tomos equivalentes u homotpicos son aquellos que al ser intercambiados no afectan la
estereoqumica de la molcula.
Ejemplo: Se mantienen los desplazamientos qumicos en los espectros NMR.

Enantiotpicos
Referido a los tomos unidos al mismo tomo, los cuales al ser reemplazados, pueden generar
enantimeros. (Molculas proquirales: Molculas aquirales convertidas en quirales mediante una
reaccin dada, en uno o ms pasos)
Ejemplo: los 2 H unidos al C2 en el butano son enantiotpicos. La sustitucin de uno de ellos por un Br

producir ya sea el (R)-2-bromobutano (H azul) o su enantimero (S)-2-bromo butano (H rojo).

(R)-2-bromo butano

(S)-2-bromo butano

Note sin embargo que las sustituciones presentes en C3 son NO inocentes. Estas pueden ejercer algn tipo de
influencias en la aproximacin del reactivo al carbono C2.
Si no ejercieran ninguna influencia a la aproximacin sobre la cara Re o Si, se generarn mezclas racmicas.
Si lo hicieren (como de hecho siempre lo hacen) se favorecera un enantimero respecto del otro = Asistencias
(electrnicas, estricas, etc.)

Diasterotpicos
Referido a los tomos unidos al mismo tomo, los cuales al ser reemplazados, pueden generar
diastermeros.
Ejemplo:

Desde mismo ejemplo anterior, uno de los productos quirales (enantimeros) anteriores.
Los 2 H unidos al C3 en el (S)-2-bromobutano son diasterotpicos. Ya que el reemplazo de uno de
ellos (azul) por un Br producir el (2S,3R)-2,3-dibromobutano. Reemplazo del otro H (rojo) con
Br producir el diastermero (2S,3S)-2,3-dibromo butano

(2S,3R)-dibromobutano

(S)-2-bromo butano

(2S,3S)-dibromobutano

Note sin embargo, que el C2 que ya es quiral, tiene sustituciones que son NO inocentes. Estas nuevamente
pueden ejercer algn tipo de influencias en la aproximacin sobre C3.
Si no ejercen influencias a la aproximacin sobre las caras Re o Si se generan mezclas racmicas de
diastermeros. Pero, si ejercen influencias, se favorecera mas de un diastermero que del otro = Asistencias.
Trminos enantiotpicos y diastereotpicos tambin se pueden aplicar a las fases de grupos
planares (particularmente a carbonilos).
Th: para dos substituyentes unidos a un C sp 3, pro-R o pro-S.
Plano Trigonal: C sp2 se puede convertir en un centro quiral cuando un
substituyente se adiciona a la cara Re o Si de la molcula

Caras diasterotpicas

(Las caras caras = expensives)

Dos caras de una molcula son diasterotpicas cuando:
No estn sobre un plano de simetra, ni contienen un eje coplanar
Best no Sn

*
Z

Compuesto quiral, > $

1.- Reaccin: quiral + aquiral No diferencian
Caras diastereotpicas Diastermeros en misma proporcin
quiral + aquiral Diastermeros (mezcla racmica)
2.- Reaccin: quiral + quiral Si diferencian (un diastero favorecido)
Pero, no ser necesario en catlisis
Si como auxiliar quiral (racmicos + homo racmico de diastermeros)
Porque no ser necesario? Desde 1 ya se generan
Asistencias mayor proporcin Estreo selectivas
(estricas, repulsin, stacking, > o < estabilidad del intermediario, etc.)

Plano de un doble enlace contiene los dos tomos que lo forman y los enlazados a stos
Compuesto diasteromrico en teora ms fcil separar (alguna distancia interatmica distinta)

Caras diasterotpicas

Reactivo cataliz aquiral = misma proporcin

arriba
Me

Me

Me

H /H 2O

+ Li[(tBuO)3AlH]
Me

mayoritario

(3a)
MeO Me

minoritario
MeO Me

MeO Me

Ph

+ PhLi

H /H 2O

Me

Ph
Ph

OH

Me

Ph
HO

PhLi aquiral

OH

minoritario

mayoritario

delante

OH
Me

Me

detrs

Me
H +

Me

abajo

Me

Me

OH

(3b)

Fases Re o Si
O

detrs
H2

cat.
O

O
cat: [Ir(cod)(PCy3)(py)](PF6)

O
H
mayoritario

H
minoritario

(3b)

delante
OH

detrs
+ H2

ArNH
delante

OH

OH
catalizador
RhCl(PPh3)3

+
ArNH
mayoritario

ArNH
minoritario

(3d)

Asistencias mayoritario Estreo selectivas

Caras enantiotpicas
Las caras baratas = cheaps
Dos caras de una molcula son enantiotpicas cuando:
Estn sobre un plano de simetra, contienen un eje coplanar
Best Sn

Y
X
Y

Compuesto aquiral, < $

(jams quiral)

3.- Reaccin: aquiral + aquiral No diferencian

Caras enantiotpicas Enantimeros misma proporcin
(mezclas racmicas)
Se les llama molculas proquirales porque generan enantimeros
4.- Casi igual que 1.- Reaccin: aquiral + quiral No diferencian
Pero, al igual que antes, desde 1 o 4 ya se dan:
Asistencias Enantimeros mayor proporcin Estreo selectivas
Enantimeros favorecidos
Plano de un doble enlace contiene los dos tomos que lo forman y los enlazados a stos
Compuesto enantiomrico ms difcil, imposible separar (todas distancias interatmicas iguales)
Plano de giro de la luz polarizada

Caras enantiotpicas
Aquirales

Fase Re o Si

R o Cat aquiral

R o Cat quiral

Plano de simetra

Cl

H
H

Cl

H
H

Mezclas racmicas
Asistencias Enantimero mayoritario Estreo selectivas

Reactivo aquiral = misma proporcin

Caras enantiotpicas

REACCIONES ESTEQUIOMTRICAS
O

aquiral

Ph

Ph

CH 3

enantimero S
50%

O
O

quiral

Ph

CH 3
R

HO

Na[BH4 ]

CH 3

enantimero R
50%

HO
Ph

CH 3

Ph

OH
C

CH 3

enantimero S

mayoritario

REACCIONES CATALTICAS
O

aquiral

Ph

H2
CH 3

RuCl2(PPh 3)3

Ph

CH 3

enantimero S
50%
O

quiral

HO

Ph

H2
CH 3

RuCl2(PP*)

CH 3

enantimero R
50%

HO
Ph

Ph

OH
C

CH 3

enantimero S

mayoritario

Reactivo quiral = mayor proporcin

Asistencias Mayoritario Estreo selectivas

Quimio-, regio-, y enantio- selectividad

Selectividad: Capacidad que muestra un catalizador de producir el producto deseado, con la mnima
cantidad de productos secundarios o no deseados. ( Economa Atmica Qumica Verde)
Matemticamente: cociente entre los moles de productos obtenidos y los moles de reactivo
consumidos.
Si solo producto deseado = Especfica. Si no se expresa porcentualmente.
Me

Ejemplo en Catlisis Homognea (Simple, no asimtrica)

Capacidad de dirigir.
Dado por la eleccin del catalizador
Especfico para dobles enlaces

Me

Me

O
catalizador: [RhCl(PPh3)3]

Me

Me

H2

Me
O

esteroide
Aunque producto totalmente hidrogenado sea ms
estable termodinmicamente

O
H
catalizador: [Ir(PCy3)(py)(cod)](PF6)

11

Ejemplo en Catlisis Heterognea

Especfico para dobles enlaces
Selectividad

Triglicrido
O
H

C
C

CH3-(CH2)
C

(CH2)7

O
H

CH2
C

H
H

C
O

Si se permite equilibrio. Termodinmico ms estable

O
H
(CH2)7

C
H

cidos grasos: oleico (monoinsaturado) y linoleoico (polinsaturado)

Controlado por T y p de H2

CH3-(CH2)7

Margarinas

(CH 2)7

Aceite vegetal

Ni

H2

CH3-(CH2)7

C
C

CH3-(CH2)
C
H

(CH2)7

CH2
C

H
H
O
H

CH3-(CH2)7

O
C

C
(CH2)7

C
H

C
O

O
H
(CH2)7

C
C

CH3-(CH2)7

12

Quimio-, Regio-, y Enantio- selectividad

Selectividad: Capacidad que muestra un catalizador de producir el producto deseado, con la mnima
cantidad de productos secundarios o no deseados. Matemticamente, cociente entre los moles de
productos obtenidos y los moles de reactivo consumidos. Porcentualmente
Quimioselectividad: Si reacciona un grupo funcional en presencia de otros grupos funcionales o, si
se forma un grupo funcional y no otros grupos funcionales.
Si un solo grupo: quimioselectiva en ese producto
Si mayoritario en ese producto, se expresa porcentualmente
producto de inters / todos los productos

Ph

H2
Ph

cat.

Ph

OH

CHO

hidroformilacin
H2C CH2

H2/ CO
cat.
CH3-CH3

Ph

Ejemplo Heterog.:

CH2=CH2 + H2O

OH

ZnO

CH3CH2OH

Cu

CH2=CH-OH + H2

13

Regioselectividad: Cuando reaccin puede dar lugar a varios ismeros estructurales y produce uno
solo de ellos
Si un solo ismero: regioselectiva en ese ismero
Si mayoritario en ese ismero, se expresa porcentualmente
ismero de inters / todos los ismeros
OH

hidrogenacin
OH

H2
cat.

OH

CHO

hidroformilacin
lineal
H2/ CO
cat.

COOMe

CO
cat

COOMe

CHO

ramificado

Metoxicarbonilacin

14

Estreoselectividad: Cuando reaccin genera uno de los enantimeros en lugar de otro

(diastereoselectiva o enantioselectiva)
Si un solo: enantioselectiva o diastereoselectiva en esa especie
Si mayoritario, nuevamente porcentualmente
Exceso Enantiomrico (an en diastermeros) Lo cual conduce a errores
Enantioselectividad
x Exceso diasteromrico
Diastereoselectividad
Me

Asistencias
H2

Me

*
*

Me

Me

*
O

H2
cat.
Me

cat.: [Ir(PCy3)(py)(cod)](PF6)
Me

*
*

O
H

Enantioselectividad
COOH
H

proquiral

* NHAc

Ph
COOH

(S)

H2

*P
*

cat:
Ph

cat:

NHAc

L
Rh

COOH

Asistencias
Ph

(R)

*H

NHAc

15

(BF4)

Ejemplos Selectividades.

Reacciones
H

CO/H2

CHO

R
3

H2

CHO
CHO

R
4

Hidroformilacin de alquenos

2
Mezcla de reaccin:
H
R
mmoles

Actividad, Conversin
nica con reactivo

R
12

CHO

R
8

Conversin:

CHO

R
50

2+3+4+5
1+2+3+4+5

CHO

R
10

20

100 = 88 %

3+4+5
Quimioselectividad:
100 = 91 %
2+3+4+5
(en aldehdos)
3+4
Regioselectividad:
100 = 75 %
(en aldehdo ramificado) 3 + 4 + 5

El parmetro mas importante en:

Catlisis Asimtrica o
Enantioselectiva o Estereoselectiva

Exceso enantiomrico:
(del aldehdo R)

3-4
3+4

100 = 67 %

Las medidas de la sensibilidad, conversin, quimio- y regio-selectividad de una reaccin se realizan mediante
diferentes tcnicas: NMR, IR, GC, LC, HPLC, etc.

16

Enantioselectividad. No tcnicas convencionales (Han ido aumentando)

[R] - [S]

Medida del exceso enantiomrico

x 100

ee (%) =
[R] + [S]

Tambin se habla de ee para diastermeros

(Lo que conduce a confusin)
Tcnicas de separacin, se suponen menos complejas

ee = (R,R R,S) * 100 / (R,R + R,S)

- Actividad ptica (DOR, DC)

Pureza ptica ( []exp / []max ) * 100 = ee

[ ]DT = / [gr/mL] 1 [dm]

- Cromatografa (GC, HPLC): Utilizando columnas con fase estacionaria homoquiral

- RMN con reactivos de desplazamiento quiral. (Ejemplo: complejos de Europio(II))
Interacciona con muchos grupos habituales. Paramagntico.

- Sntesis de diastermeros: (mezcla de enantimeros + reactivo homoquiral = mezcla de diastermeros) y

analizar la mezcla mediante RMN o GC. Cualquier tcnica convencional o clsica
F
OH
Ph

mezcla de enantimeros
RyS

CO2H

O
O

Ph

O
mezcla de diasteroismeros
analisis mediante RMN o CG

Ph

Ventajas: Tcnicas clsicas (alguna distancia interatmica distinta), no concentracin (no DOR, DC)
Desventajas: Reaccin de formacin de los diastero debe ser completa (mejor proporcin) para mantener la
misma relacin que en los enantimeros. Utilizan un reactivo, columna homoquiral ($).

17

Actividad, (Conversin, n de ciclos, TON, TOF) y Estabilidad

ton = turnover number = nmero de repeticiones o nmero de ciclos

moles.. productos
ton
n de..ciclos..completados
moles..catalizador

Cat
A

Cat

Nota: Para algunos, ambos trminos son sinnimos, NO lo son

ton

moles .. reactivos .. consumidos

n de .. ciclos .. completados
moles .. catalizador

Ejercicio: Dadas 3 experimentos de una misma reaccin: A B Inicialmente 1 mol de A y 0,05 mol de catalizador

En cul caso es ms activo el catalizador?

equilibrio o t dado (moles):
ton = P/cat (Producto mayoritario) ton = R/Cat
1.- A = 0,1 B = 0,8 y C = 0,1
ton = 16
(Esta es realmente
ton = 18
2.- A = 0,1 B = 0,7 y C = 0,2
ton = 14
una selectividad
ton = 18
3.- A = 0,2 B = 0,6 y C = 0,2
ton = 12
no una actividad)
ton = 16
Por ltimo: Cuntos ciclos se han completado? 16 y 18 a un tiempo dado
Actividad puede ser definida y medida de muchas maneras
En cualquier reaccin (cat. o no) se puede medir mediante la (clsico) Conversin (%) = Prod. / (Prod. + Sustrato)
Inconvenientes: Incluye todos los productos y en catlisis depende del tiempo de reaccin (a mismos tiempos)
Actividad (cataltica) mediante el valor de k (cat) y k (no cat), bajo las mismas condiciones de reaccin.
Presenta de inmediato, 2 inconvenientes:
1.- Que la constante cintica de reaccin no catalizada es generalmente muy baja.
2.- Que las leyes de velocidad (cat y no cat.) puede que sean distintas (generalmente)

18

Estabilidad y Desactivacin del Catalizador

En teora, si un catalizador siempre se regenerase al cumplir cada ciclo cataltico el nmero de
ciclos (ton) tendera a infinito. Pero, existen diversas razones por la cuales un catalizador se
consume, se apaga, se desactiva, a lo largo de la reaccin
1.- Impurezas que reaccionan en forma irreversible con el catalizador formando especies no
activas. Pequeo nivel de [ ] (a nivel de trazas) Pero de = [ ] e incluso > orden de [ ] que catalizador
(Ejemplo: En Catlisis Heterognea, Ensuciamiento o fouling, por C en cracking)

2.- Reacciones competitivas o paralelas a la principal (del sustrato o del producto) que generan
especies no activas
Cat
A

A
kB
A
kB > kA'

Cat
kA'

A pesar de que kB es mayor que

kA con el tiempo todo el
catalizador acabar convertido
en la especie inactiva o producto
lateral no deseado.

A'
Cat
inactiva

ton es tambin una medida de la Estabilidad del catalizador = Capacidad de convertir reactivos
en productos, bajo las condiciones de reaccin, durante su tiempo de vida( vara en el tiempo,
envenenamientos, pasivacin).

19

Actividad: Puede ser tambin medida mediante la velocidad o frecuencia del catalizador
Velocidad de la reaccin en relacin al catalizador utilizado = frecuencia de repeticin o de
rotacin = tof = turnover frequency
tof

moles.. productos..o..reactiv..consumidos n..de..ciclos

moles..catalizador * tiempo
tiempo

Ya visto, reactivo consumidos ms que moles de productos (todos)

Cat
A

Cat

Ejercicio: Nuevamente, Catalizador = 0,001 moles y durante el primer minuto de reaccin desaparecen 5,0 moles

de A Cunto vale tof?

tof = 5000 [(moles de A) (moles de cat)-1(min-1)], o simplemente = 5000 [min-1]
Similarmente, se dice que catalizador ha dado 5000 vueltas durante el primer minuto

Un buen catalizador debera presentar altas conversiones, ton, tof

Adems de altas selectividades (Y de estas, la principal)
Enantioselectividad o Estreoselectividad
Sin embargo, ton, tof, veloc reacc, se modifican con T y [ ]
En general, el tof debera disminuir en el tiempo (envenenamientos, reacciones paralelas)
(tambin, si la reaccin es de orden positivo respecto de A). Por lo tanto, para comparar actividad
relativas entre catalizadores lo mejor es utilizar tof iniciales (a un mismo tiempo)

20

CATALIZADORES: Caractersticas requeridas

Actividad adecuada (alta):
Mayores rendimientos por unidad de espacio de planta y tiempo de produccin

Estabilidad adecuada (alta):

Menor contribucin del costo del catalizador en el precio final del producto.

Selectividad adecuada (alta):

Estereoselectividad (parmetro ms importante aqu)
Reduccin de residuos o subproductos.
Menor costo de separacin (planta y proceso)

21

Aplicacin de los productos homoquirales

25

Aminocido, aa: Compuesto con un grupo amino ( R-NH2 ) y un grupo cido ( R-COOH )

Aminocidos
carbonos , ,

NH2-CH2-CH2-COOH

carbono hibridacin

sp3 ,

quirptico CXYZ ( no i, no )

(-) levo-rotatorio

Th

nicos aminocidos importantes biolgicamente son:

(alfa) -aminocidos. cido en
C quirptico, centro quiral (ligantes distintos) y
(-) levo-rotatorio.

COOH
*

H2N

H
R

Cuerpo Humano y animal

Biomolculas: Enzimas: Complejos de aminocidos
Agregar ejemplos

26

Biomolculas del cuerpo, en este caso, papilas olfativas o degustativas reconocen sabor u olor.
Solo lo puede hacer si reaccionan o experimentan una interaccin en forma distinta con una
molculas ms que con otra
CH2CONH2
C

CH 2CONH2

C
-

COO

H
H 3N

OOC

NH 3

S-asparagina

S-sabor amargo

olor

R-asparagina

Aminocido natural

*
(R)

R-sabor dulce

inoloro

(S)

Constituyentes de los seres vivos (protenas, aminocidos) son homoquirales y por tanto
interaccionan o reaccionan de forma diferente con uno u otro enantimero (o diastermero) de una
molcula quiral.

27

Ejemplos: Desarrollo de edulcorantes

sacarina 1879
300X (sacarosa)
O
C

ciclamato 1958
30X (sacarosa)
H

Aquirales

N H

O
O

S
X = Capacidad edulcorante

aspartame 1965
180X (sacarosa)

aspartato
cido aspartico
Gol
Cl
H O
O
O
H
C C OC C
H
C
CH3 O
C H
N
HO
Quirales
+
metil ester H C
H H3N
metanol
H
phenilalanina

sucralosa 1976
650X (sacarosa)

Gol

CH2OH
O

Cl
C

OH

O
HO

O
HO

C
Cl

Nota: No porque tenga mas centros quirales es mejor.

Existen mecanismos para tranferir la quiralidad

28

Frmacos
COOH

Gol
MeO

COOH

MeO

R-Naproxen. Txina heptica

S-Naproxen. Accin Farmacutica

Anti-inflamatorio no esteroidal
Sntesis actual 2 [Ton/ao]
MeO

OMe
O

Herbicidas

Cl

Cl

N
Et

Et

Gol
S-metolachlor
activo

R-metolachlor
inactivo

Homoquiral ms caro (produccin y venta) que mezcla racmica

No valor teraputico ms que toxicidad (Talidomida)

29

Gol

H
C

H H
C

COOH
H2 (3 bar)

NHAc

AcO

DIPAMP
50oC

OMe

H H

H
C

NHAc

AcO

COOH
HBr

MeO

COOH

NH2

HO
OMe

OH

90%
ee= 95%

L-DOPA
Monsanto desde 1974
Tratamiento sintomtico del Parkinson

OMe
DIPAMP

Catalizador de Ru

William S. Knowles (Monsanto)

Premios Nbel 2001

Rioji Noyori (U Nagoya)

Keneth. B. Sharpless Scripps Research Institute en30
La Jolla

Aspectos comerciales

100 frmacos ms vendidos

1994

Nuevos frmacos aprobados

1997 FDA

homoquiral

20 %

homoquiral

30 %

mezcla racmica

21 %

mezcla racmica

09 %

aquiral

33 %

aquiral

37 %

biolgico

26 %

Mezcla diastereoisomricos

21 %

Homoquiral mas caro que mezcla racmica

No valor teraputico ms que toxicidad
Talidomida
Ventas de frmacos homoquirales 1997 > 40109 euros
(40 mil millones de euros)
Fuente: FDA Food and Drug Administration

31

Alternativas para la preparacin de

productos homoquirales
Mtodos Enzimticos, Biocatlisis
5 Estrategias o mtodos qumicos
Organo catlisis (no incluida)

32

Enzimas: Ventajas. El sueo.

Enantioespecficas = Reacciona con un enantimero y no con otro
No preferentemente = ms que enantioselectivas son enantioespecficas
Ej. Hidrlisis de acetato de 1feniletanol catalizada por una
lipasa obtenida de la bacteria
Pseudomonas cepacia

OAc
Ph
racmico

OAc

H2O
lipasa

Ph

OAc
+

Ph

ee > 99,9%

Biotecnologa: 1.- Manipulacin gentica de bacterias para obtener una determinada enzima y,
2.- Mejoramiento de tcnicas de aislamiento.
Boom biotecnolgico

Desventajas
- Misma Especificidad. Muy especficas para un compuesto dado, si sustrato tiene
modificaciones (aunque pequeas) dejan de ser efectivas. En cambio, los catalizadores
qumicos son selectivos con familias de compuestos, incluso en otras reacciones.
- Rango de aplicacin muy restringido: pH, temperatura, disolventes y, no son
estables frente a muchos reactivos qumicos
No corresponde pensar en un incremento de Biotecnologa en desmedro de Qumica

33

Mtodos qumicos o Estrategias Qumicas

Funcionalizacin
Modificar o funcionalizar un producto ya homoquiral (caro, $)
En la naturaleza existe lo que se conoce como chiral pool (fondo, piscina quiral)

quiral quiral

OH

H
Ph*

H
+

Ac2O

CH3

Compuesto quiral =

OAc
C

Ph

*CH3

AcOH

Compuesto aquiral =

Deseable: Reaccin con alta enantioselectividad

34

Sntesis Diasteroselectiva
Molcula homoquiral ($) con caras o grupos diastereotpicos reacciona con
producto aquiral (barato) uno o ms nuevos centros estereognicos

quiral quiral nueva

Ms centros quirales
Enantimeros Diastermeros

MeO *
Ph

Me

Me

PhLi

H+
H2 O

Me
MeO *
Me
*
Ph
Ph OH

Caras diasterotpicas

Deseable: Reaccin con alta enantioselectividad

35

Sntesis Asimtrica, Quiral, Enantioselectiva

Molcula con caras enantiotpicas (proquiral, barata) reacciona con producto quiral ($)
un centro estereognico o quiral

quiral quiral
transferencia de
quiralidad

Deseable: Reaccin con alta enantioselectividad

+
Ph

Me

OR

O Al
H
O

H+

HO

H2O

Ph

H
Me

Proquiral
Cara enantiotpica

Hasta ahora, en los 3 mtodos de sntesis

se gasta 1 quiral para producir 1 quiral
Objetivamente ($) existe alguna diferencia sustancial entre 2 y 3 es solo conceptual o formal?
Diastero y Enantio
36

Histricamente, proceso ms antiguo y caro

Resolucin de un racmico
1.- Mezcla racmica (*) + reactivo homoquiral ($) mezcla diastermeros
(si solo cuantificacin o deteccin, polarimetra o dicrosmo circular).
2.- Separacin (cristalizacin fraccionada) un solo diastermero
3.- Regeneracin del enantimero e (idealmente) del auxiliar quiral
Enantimeros racmicos
+

HO
Ph

H
S

Me

quiral + quiral quiral

2+11=

Diastermeros racmicos
+

H
Ph

OH
R

COCl

Me

(S)

Me

Auxiliar
homoquiral

LiAlH4

Sntesis Diasteroselectiva
O
+
H
H
H
O
Me
Me
Ph
Me F

O
H
F

O
Me

Ph
S-(S)

R-(S)

O
Ph

Me

Sntesis Asimtrica

OH

Ph

Me

Deseable: Reacciones con alta enantioselectividad

Separacin de
diastermeros
Supone fcil

37

Catlisis asimtrica, quiral, enantioselectiva

Multiplicacin de la quiralidad

Igual que sntesis asimtrica pero, con un catalizador homoquiral

quiral n quirales

Etc.
proquiral

Porque es la mejor alternativa?

NR
Ph

Me

Proquiral
Cara enantiotpica

H2

Ph2P
solv

Deseable: Reaccin con alta

enantioselectividad

*
Rh

PPh2
solv

+
H

Ph

NHR
Me

cat

38

En la practica se utiliza una mezcla de todas las estrategias

Induccin asimtrica: Desde el punto de vista estereoqumico.
Formacin preferente de un enantimero o diastermero sobre otro, como resultado de la
influencia de una caracterstica quiral presente en la reaccin, ya sea proveniente del sustrato, del
catalizador, de los reactivos e incluso del medio de reaccin.
Induccin asimtrica interna: Uso de un centro quiral enlazado al centro reactivo mediante un
enlace covalente que permanece durante toda la reaccin. Funcionalizacin o Sint.
Diasteroselectiva.
Induccin asimtrica relacionada: Informacin quiral se introduce en un paso separado y luego
se remueve en una reaccin de separacin. Auxiliares quirales. Resolucin de un racmico
Induccin asimtrica externa: La informacin quiral es introducida en el estado de transicin a
travs de un catalizador (Sntesis asimtrica Catlisis asimtrica)
Todas estrategias que involucran un
Estado de coordinacin

39

El pool quiral
Conjunto de compuestos qumicos que existen en la naturaleza o se obtienen en forma
relativamente fcil y en forma enantiopura, compuestos homoquirales.
Ms comunes: Carbohidratos (monosacridos y disacridos), Aminocidos y otros

Monosacridos: Slidos cristalinos incoloros, solubles en agua

Ejemplos:

D-glucosa (dextrosa) biolgicamente activa.

L-glucosa no se metaboliza

Fructuosa D-Fructose (levulosa)

Galactosa

Xilosa
Ribosa

40

Disacaridos: Slidos cristalinos, generalmente solubles en agua (dependiendo de los

monosacridos involucrados)
Ejemplos:

Sacarosa, sucrosa (glucosa + fructuosa)

Disacridos comunes

Lactosa (glucosa + galactosa)

Unidad 1

Unidad 2

Enlace

Sucrosa

glucosa

fructuosa

(12)

Lactosa

galactosa

glucosa

(14)

Maltosa

glucosa

glucosa

(14)

Trehalosa

glucosa

glucosa

(11)

Cellobiosa

glucosa

glucosa

(14)

41

Aminocidos

Amino Acid

Side chain polarity

Side chain acidity or basicity

Alanine

Ala

nonpolar

neutral

Arginine

Arg

polar

basic (strongly)

Asparagine

Asn

polar

neutral

Aspartic acid

Asp

polar

acidic

Cysteine

Cys

polar

neutral

Glutamic acid

Glu

polar

acidic

Glutamine

Gln

polar

neutral

Glycine

Gly

nonpolar

neutral

Histidine

His

polar

basic (weakly)

Isoleucine

Ile

nonpolar

neutral

Leucine

Leu

nonpolar

neutral

Lysine

Lys

polar

basic

Methionine

Met

nonpolar

neutral

Phenylalanine

Phe

nonpolar

neutral

Proline

Pro

nonpolar

neutral

Serine

Ser

polar

neutral

Threonine

Thr

polar

neutral

Tryptophan

Trp

nonpolar

neutral

Tyrosine

Tyr

polar

neutral

Valine

Val

nonpolar

neutral

42

Cuando se utiliza el pool quiral como sustrato o reactivo:

La quiralidad interna se debe preservar y mantener en todas las reacciones
qumicas consecutivas
Reacciones con alta estreo selectividad (enantioselectividades)
Esta estrategia es adecuada cuando el producto deseado tiene un gran parecido con
el reactivo inicial natural (enantiopuro o con gran exceso enantiomrico).
De otra manera la sntesis es larga, tortuosa e implica muchos pasos que disminuyen
el rendimiento (qumico y enantiomrico) del proceso.
A veces, es difcil encontrar el material de partida en forma enantiopura
Como en cualquier sntesis de mltiples pasos considerar:
Grupos protectores y desprotecciones (etc.)
nter conversin de grupos funcionales (Funcionalizacin)

43

Ejemplo del uso del pool quiral es la sntesis de una parte de la molcula epotilona desde la D-(-)pantolactona que existe en forma enantiopura C.A.S. [599-04-2] C6H10O3
CH3
OH
Epotilonas (A, B y D) son molculas citotxicas identificadas como potenciales drogas
en la quimioterapia del cncer. (Estructuras ms simples, ms solubles y con menos
efectos laterales que los compuestos en uso (Paclitaxel) (arritmias))

H3C

H
O

S-(+)-pantolactone
[]D25= -49,.8 c = 2 en agua

Epotilona B. Originalmente identificada en la bacteria Sorangium cellulosum.

Paclitaxel o Taxol. Originalmente aislada de la corteza del rbol Taxus brevifolia
(conifera del Pacfico o del Oeste) llamado Taxol

Epothilone A (R = H) and B (R = Me)

Paclitaxel o Taxol se utiliza en tratamientos de cncer (pulmones, ovarios, cuello, HIV sarcoma de
Kaposi)
Estudios de Sntesis Total enfocados por muchos laboratorios

nota

44

Epotilona B

1.- etapa

Retrosintesis: K.C Nicolaou,

Intermediarios: 9, 11, and 12

11

12

2.- Sntesis de intermediarios

9, 11 y 12
en no mas de 4 pasos c/u
a.- keto acid 9
b.- thiazole containing fragment with
phosphonium salt 12
c.- Ketone 11

45

3.- Sntesis Total de epotilona B y anlogos

Acoplando todos los intermediarios a traves de varias reacciones

46

Prediccin de la estereoqumica en la induccin quiral o asimtrica

Interna. orgnica

Varios modelos: Cram (1952), Cornforth (1959), Felkin (1969) y otros. Combinacin de
consideraciones estricas y electrnicas (conflicto entre ellas).
Cram regla: In certain non-catalytic reactions that diastereomer will predominate which could be
formed by the approach of the entering group from the (menos) least hindered side when the
rotational conformation of the C-C bond is such that the double bond is flanked by the two least
bulky groups attached to the adjacent asymmetric center.
La presencia de un centro asimtrico en una molcula induce la formacin de un centro
asimtrico adyacente a este, basado en el impedimento estrico.
Ejemplos del autor, Experimento 1: (Se presenta el enantiomero-R del 2-fenilpropionaldehdo pero la regla se
cumple con la mezcla racmica)
Grignard voluminoso genera una
mezcla de diastermeros del 1,2difenil-1-propanol predominando el
treo 80%.
Proyecciones de Fischer en productos:
Fenilos (anti) en posiciones relativas
menos impedidas estricamente
A = Estado de transicin: Carbonilo estrellado con CH 3 e H (menos impedimento estrico), fenilo (mas
voluminoso) anti al carbonilo. Dnde H ?

47

Experimento 2:

Reduccin de 1,2-difenil-1-propanona pero con LiAlH4: Se produce una mezcla de los mismos productos
diasteromricos pero, con preferencias del ismero eritro 80%
El nuclefilo es ahora menos voluminoso, un H -

Felkin. Una mejora a Cram. Considerando el estado de transicin (A).

Demostr que aumentando el volumen estrico en el C (H en los aldehdos) se incrementaba la
estereoselectividad (situacin no predicha por Cram)
(metilo-, etilo-, isopropilo-, isobutilo-) aumenta eritro)
Ejemplos del autor, Experimento 1

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Felkin reglas:
- Estado de transicin se parece a los reactantes
- El stress torcional (Efecto Pitzer) involucrado en los enlaces parciales (estado de transicin) es
una parte importante del stress total, an cuando el estado de enlace sea pequeo. La conformacin
en el estado de transicin es estrellada y no eclipsada con los substituyentes voluminosos R. Y en
posicin oblicua con respecto a los dos grupos adyacentes, uno de ellos el ms pequeo.
- La principal interaccin estrica involucra a R y al nuclefilo en el estado de transicin y no al
carbonilo

A = Estado de transicin Felkin. B = Estado de transicin de Cram

Efectos electrnicos se contraponen
- Efectos electrnicos estabilizan los estados de transicin con una separacin mxima entre el
nuclefilo y los grupos electroaceptores. Por ejemplo las halocetonas (RC=OCl) no siguen Cram.
En el ejemplo anterior si se reemplaza el grupo fenil (aceptor) por ciclohexil (dador) se reduce la
estereoselectividad (menos eritro).

49

Definicin

Auxiliar quiral: Compuesto qumico quiral que es temporalmente incorporado a una reaccin
qumica (orgnica) con el fin de introducir asimetra con la formacin selectiva de uno de dos
enantimeros. Auxiliar quiral es pticamente activo e introduce quiralidad en compuestos que
de otra forma seran racmicos. Este primer tomo estereognico temporal fuerza la formacin
asimtrica de un segundo centro estereogenico (diastermeros) dirigiendo la reaccin.
Cmo la dirige? Asistencias. Impedimentos estricos o efectos electrnicos que determinan la
quiralidad del producto
- Despus de la creacin del segundo estereocentro (diastermeros) los compuestos se pueden
separar ms fcilmente.
- Finalmente el grupo o auxiliar quiral puede ser removido para luego ser reciclado.
Ejemplos de auxiliares quirales: pseudo efedrinas

Ambos enantimeros: pseudo efedrinas (R,R) y (S,S) son utilizadas como auxiliares quirales
(1S,2S)-2-metilamino-1-fenil propan-1-ol,
(+)-pseudo efedrina o,
D-pseudo efedrina
L-Pseudo efedrina
(-)-(1R,2R)-pseudo efedrina o
(-)-pseudo efedrina

(1S,2R)- (-) efedrina y

(1R,2S)- (+) efedrinas

Por convencin los enantimeros con estereoqumica opuesta alrededor de los centros quirales son
designados como efedrinas mientras que con estereoqumica similar son las pseudo efedrinas

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Pseudos efedrinas y efedrinas reaccionan con cidos carboxlicos, anhdridos acticos y

halogenuros de alquilos o arilos para dar amidas.
En cidos carboxlicos H- es fcilmente removido por una base no nucleoflica para dar el enolato que
reacciona con la efedrina.

La estereoqumica del compuesto de adicin (tal como en haluros de alquilos) es dirigido por el
grupo Metilo. Anti al metilo y syn con el hidroxilo.
Luego el auxiliar quiral es removido rompiendo en enlace amido con un nuclefilo adecuado

Auxiliar quiral es la (-) efedrina

Faltan mas ejemplos de Auxiliares de Evans

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52

53

Pedro QI2
Ejercicios con selectividad
Catalizador razn substrato/cat
PPh3 algo
Y dar resultados, calcular ton, tof
Y distintas selectividades de productos
En este caso dio conversiones
Otro, no claro datos iniciales pero, igual preguntar

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