Sunteți pe pagina 1din 72

Infecia determinat de

Clostridium difficile

Omul se deosebete de alte


animale prin dorina de a lua
medicamente!
George Bernard Shaw

ICD a fost descris iniial ca o diaree


postantibiotic

Clostridium difficile: anaerob gram-pozitiv


sporulat

Colonizare enteral
pn la 70% dintre copiii sub 2 ani
5-15% dintre aduli

Structura prezentrii
1.Evoluii recente n epidemiologia infeciilor
determinate de Clostridium difficile (ICD)
2.Un caz deosebit (ianuarie 2011) si un
fenomen epidemiologic neasteptat
3.Patogenia infeciei cu C difficile factori de
risc
4.Diagnostic: orientare clinic, evaluarea
severitii
5.Tratament

1.Evoluii recente n epidemiologia


infeciilor determinate de
Clostridium difficile (ICD)

1978: demonstrarea implicrii C difficile ca


principal agent etiologic n diareea
postantibiotic
Tabloul clinic clasic
- Diaree postantibiotic
- Nosocomial
- Afectarea vrstnicilor
- Formele severe sunt rare

2002-2011: SUA, Canada, Europa de Vest:


creteri ale incidenei, letalitii, ponderii
recidivelor, eecurilor cu terapia standard

ncepnd din anul 2001 s-a evideniat creterea


ponderii ribotipului 027 al CD, hipervirulent, ce a
determinat:
- creterea incidenei i a severitii cazurilor;
- trecerea n comunitate (cazuri n cmine de vrstnici,
la gravide)
Observaie: Ribotipul 027 este rezistent la
fluorochinolonele clasice (FQ); creterea ponderii sale
a fost determinat de acest avantaj al su fa de alti
germeni enterali, acolo unde FQ s-au folosit excesiv

ICD determinate de ribotipul 027

Clements ACA et al. Lancet Infect Dis, 2010: 395-404

Distribuia cazurilor determinate de ribotipul 027 n


Europa (2005-2008)

...dar pentru a
identifica
asemenea cazuri,
ar trebui mai nti
s te orientezi
diagnostic, apoi s
reueti s cultivi
Clostridium
difficile i n final
s ai capacitatea
de a determina i
ribotipul!

Go east!

2010
20 de cazuri de diaree postantibiotic n INBI
nici-un deces
aspect clinic clasic

2.Un caz deosebit (ianuarie 2011) i o


evoluie epidemiologic neateptat

Ianuarie 2011 un caz deosebit


M, 81 de ani
De 6 zile cu febr,
scaune lichidiene,
deteriorare stare
general
Primise 7 zile de
cefuroxim si apoi 7
zile de ciprofloxacina
ca profilaxie
perioperatorie pentru
chirurgia prostatei

DATE DE LABORATOR
- leucocitoz (43000/mm) cu neutrofilie (37000/mm)
- anemie (Hb=9,4g/dl)
- sindrom biologic inflamator (PCR=154mg/l)
- insuficien renal (uree=141mg/dl,
creatinina=4mg/dl)
- hipoproteinemie (5,1 g/dl) cu hipoalbuminemie (2g/dl)
- tulburari de coagulare (indice de protrombina=47%)

EVOLUIE
ZI 3:
Toxina de Clostridium difficile pozitiv
ZI 5:
Hemocultur pozitiv cu Enteroccocus
faecium
Teicoplanin iv + metronidazol iv
+ vancomicin po

EVOLUIE

accentuarea meteorismului abdominal


deteriorarea functiei respiratorii si cardiace
oligoanurie; accentuarea retentiei azotate
ZI 9 transfer n secia de terapie intensiv
ZI 13 - deces

3. Patogenia ICD factori de risc

Apariia unei infecii determinate de Clostridium


difficile (ICD) presupune realizarea a dou condiii:
a. colonizarea intestinului cu CD
b. eliminarea competitorilor din flora intestinal i/sau
scderea capacitii de aprare antiinfecioas a
intestinului - circumstane care permit multiplicarea
CD i eliberarea de toxine

PATOGENIA INFECIEI CU CL. DIFFICILE (CDI)


Expunere la Cl difficile
Colonizare cu Cl difficile
Modificarea florei microbiene
intestinale
(mai frecvent prin
terapie AB, IPP, citostatice...)
Eliberare toxine bacteriene
Aprare organism inadecvat
sporulare
(imunitate)
Lezare mucoas
intestinal/inflamaie
sistemic

surs pentru alte


infecii

Patogenie
C. difficile - origine:
- exogen (spori inclusiv pe minile personalului medical)
- endogen (flora proprie intestinal)

Toxinele (A si B) distrug jonciunile intercelulare, aflux


de neutrofile lezare mucoas, sngerare formare de
pseudomembrane muco-pio-sangvinolente

Expunere la Clostridium difficile


pacieni cu ICD
purttori asimptomatici de Clostridium
difficile
(pacieni cu alte afeciuni, personal medical)
Cercul vicios al emergenei infeciei datorate CD:
cazuri de infecie CD existente
risc de focare epidemice intraspitaliceti (sau
n instituii pentru vrstnici)
surse multiple de infecie/ncrctur
mai mare de spori n mediu
risc sporit de noi cazuri

Factori de risc pentru


declansare CDI

1.Terapia antibiotic (AB) recent - aprox. 80%


dintre pacienii cu CDI primesc/au primit AB n
ultimele 12 spt
...de fapt: CDI diaree post-antibiotic!
2. vrsta peste 65 de ani
3. afeciuni de fond severe
4. medicaie antisecretorie gastric (IPP);
imunosupresoare
5. patologie neoplazic (mai ales digestiv, terapie
citostatic)
6. boli intestinale inflamatorii, intervenii
gastrointestinale

Riscul difer n raport cu antibioticul


utilizat concomitent!
Risc major: carbapenem; cefalosporine
generaii 2-4; fluorochinolon,
clindamicin (nu pentru ribotipul 027)
Risc mediu: peniciline, asocieri BL-IBL,
cefalosporine gen.1, macrolide, monobactam
Risc sczut: orice alt AB de administrare
sistemic

Utilizare AB i riscul de CDI


Factori suplimentari de risc
- administrare prelungit (risc crescut la peste 7 zile):
a nu continua doar pentru siguran! - rolul bunei
practici terapeutice1
- asocieri de AB: RR = 2.01; 95% CI, 1.672.402
- asocieri cu IPP: 4-50 ori (dependent de riscul intrinsec
legat de antibiotic)
- Monodoza AB (profilaxie perioperatorie) asociaz n 1,5%
ICD3

Dubberke ER et al Clinical Infectious Diseases 2007; 45:15439


2
Garey KW et al J Hosp Infect2008; 70: 298-304

RECIDIVA ICD
Cnd se consider recidiv?
R: 0-8 sptmni de
la episod iniial
Ce faciliteaz recidiva?
pacient: rspuns imun deficitar, vrsta, dismicrobism
intestinal
terapie: continuarea AB iniial, antisecretorii gastrice
recidiv(e) anterioare
spitalizri prelungite
Ce frecven are recidiva infeciei cu CD?
Johnson S J Infect 2009; 58: 403-10
20-25% prima recidiv/40-45%
aetdoua
recidiv
Bauer MP
al Lancet
2011; 377: 63-73
Garey KW J Hosp Infect 2008; 70: 298-304

Mullane KM et al. Clin Infect Dis, 2011; 53:

Administrarea de AB anterior ICD (30


zile)

n 42,5% din cazuri au fost utilizate ntre


2-5 antibiotice (medie: 1,52/pacient)

4. DIAGNOSTIC (orientare clinic,


evaluarea severitii)

Criterii de diagnostic (ESCMID, 2014)


Se consider drept ICD existena uneia dintre situaiile:
1. sindrom diareic sau megacolon toxic
+ detecia de toxin A i/sau B n scaun sau a genelor care
dicteaz sinteza acestor toxine (PCR)
2. colit pseudomembranoas evideniat endoscopic sau
histopatologic pe piesa obinut prin biopsie, colectomie
sau necropsie

Limitele orientrii diagnostice

Ca s diagnostici o boal trebuie s te gndeti la ea


nu toi clinicienii se gndesc la posibilitatea ICD

n prezent, pentru orice diaree


nosocomial prima ipotez etiologic ar
trebui s fie cea de infecie determinat de
Clostridium difficile (ICD), dac nu exist o
alt explicaie!
n sezonul rece, exist un risc redus de
supradiagnosticare la aduli mai ales dac
au factori de risc pentru ICD!

Cteva idei privind diagnosticul


clinic
diaree (sangvinolent) la pacient vrstnic, de
regul dup internare recent sau cu tratament
cu AB, IPP, citostatice i contact apropiat cu alt
caz - ICD?
pacient cu leucocitoz marcat,
hipoalbuminemie, retenie azotat,
hipopotasemie, chiar n absena diareei - ICD
sever?

Tablou clinic
Severitatea afeciunii variabil
- diaree lichidian rapid regresiv
- diaree sever: mucosangvinolent+durere
abdominal+febr

Riscuri evolutive:
- deshidratare, dezechilibru electrolitic
- Ileus paralitic(pn la megacolon), perforaie colon
- Infecii sistemice cu germeni enterali oc septic

Diagnostic etiologic
evidenierea bacteriei n scaun i a
capacitii ei de toxinogenez
n formele severe: colonoscopie
sugestiv

ATENIE!
C difficile n coprocultur diaree datorit Cl difficile!
(doar toxina produce mbolnvire!)

Diagnostic etiologic n practica medical


a. detecia genelor care codific toxinele A, B binar
(PCR comercial)
- rapid (60-90 min)
- sensibilitate i specificitate 90-98% (identific i colonizri)
b. detecia toxinelor CD direct din proba recoltat
- rapid (< 30 min)
- specific
- sensibilitate medie 70-87% (declarativ); 25-60% (real life)
Rol minim n practica clinic
- cultivarea C difficile i testarea sensibilitii la AB
- ribotiparea C difficile

Absena criteriului de laborator (absena testelor


de detecie a toxinei, teste cu sensibilitate
redus) nu trebuie s determine renunarea
la tratament etiologic i la msurile de
evitare cazuri secundare, dac suspiciunea
clinic exist!
n caz contrar
Subestimarea incidenei ICD!

A. Cum definim episodul sever de ICD? Nu exist criterii


unanim acceptate!
Severitate episod actual: megacolon, lipsa de rspuns la
terapie, leucocitoz, retenie azotat, hipoalbuminemie,
hipopotasemie
Teren particular: vrsta peste 60(65) de ani, altele (care?)
Afeciuni concomitente: continuarea terapiei antibiotice
sistemice, imunosupresoare
O ncercare: scorul ATLAS!

Severitatea episodului actual


Scorul ATLAS facil de avut datele i de
calculat
Parametru
0
1 punct
2
puncte

puncte

vrsta (Age)

< 60 ani

60 - 79 ani

> 80 ani

Temperatura

<
37.5oC
< 16
000

37.6
38.5oC
16 25 000

> 38.6oC

> 3,5
NU

2,6 3,5
---------

< 2,5
DA

numr Leucocite
(cel/mmc)
Albumin(g/dL)
AB Sistemice simultan
terapiei ICD (> 1 zi)

> 25
000

Scorul ATLAS
prognostic vital

relevant

pentru

Chopra T et al. P472, IDSA, 2010

Un factor explicativ al situaiei de la


noi

RIBOTIPUL
027 n
EUROPA
4,8%
Bauer MP et al Lancet,
2011; 377: 63-73

n timp ce la noi 56 din cele 75 tulpini ribotipate


n 2012 au fost 027 (74,7%)!!!
Cu sprijinul EJ Kjuiper i echipei, S Huhulescu si echipei

Limitele evalurii severitii cazurilor


1.Insuficienta cunoatere a criteriilor de
severitate (uneori bilan incomplet)
2.Subdiagnosticare cazuri cu evolutie
recidivant - o particularitate cultural
autohton (schimb spitalul deoarece dincolo nu
m-au fcut bine a reaprut diareea!)

Suportul imagistic

distensia intestinului gros


ingrosarea peretelui colonic
ascita neexplicata de alte cauze

Din pcate, se ajunge astfel de multe ori s se considere


c evoluia nefavorabil a fost cauzat de
decompensarea afeciunii cronice preexistente i se
trece cu vederea existena i contribuia ICD care
adesea determin decesul pacientului.
Consecina?
Subestimarea severitii ICD!

5. TRATAMENT

Atitudinea terapeutic recomandat:


ntreruperea administrrii altui (altor)
AB, mai ales a celor cu risc mare de a
induce ICD
reechilibrare hidric i electrolitic
tratament etiologic
susinerea funciilor vitale colectomie
(megacolon toxic, alte forme severe)
tratament simptomatic

Remisia mai rapid a diareei n cazul ntreruperii


administrrii altor AB simultan cu terapia etiologic a ICD
N= 999

N=19
2
N=80
7

Timp pana la remisia diareei (ore)


Mullane KM et al. Clin Infect Dis, 2011; 53:

Mullane KM et al. Clin Infect Dis, 2011; 53:

Dac nu se poate ntrerupe terapia AB care a


declanat ICD, se nlocuieste cu un AB cu risc mai
redus de favorizare ICD!

Tratamentul etiologic al ICD

Iniierea tratamentului AB
Moment iniiere:
Imediat ce suspiciunea diagnostic exist (NU se ateapt
rezultatul testelor etiologice)
Indicaii terapie:
a) ICD cert sau
b) ICD posibil: date clinice i epidemiologice nalt sugestive
pentru ICD chiar n absena diagnosticului etiologic
(EXIST fals-negativitate!)
) Terapia AB iniial
a) n raport cu severitatea ICD i episod iniial/prima
recidiv/recidiv repetat
b) Monoterapie administrat oral (peste 95% din cazuri)

METRONIDAZOL
se poate administra oral sau iv (se prefer
administrarea oral), 500 mg la cte 8 ore
episod iniial sau prim recidiv
forme uoare-medii (inferior vancomicinei n
forme severe)
mai mult de 14 zile consecutiv crete riscul de
toxicitate neurologic

VANCOMICINA
se administreaz oral 125 mg la cte 6 ore (500 mg
la 6 ore n forme complicate/lips de rspuns)
episod iniial sau recidive
forme severe i forme complicate de ICD (n
asociere cu administrare rectal AB parenterale n
formele complicate)
forme uoare-medii (dac metronidazolul nu se
poate utiliza sau nu este eficient)
n recidive multiple: durata prelungita cu doze
descresctoare sau puls-terapie

Tratamentul etiologic recomandat depinde de:


Severitate
Prim episod/recidiv
REGULA (99,% din cazuri): monoterapie oral :
a. Metronidazol forme mai puin severe i episod 1-2
b. Vancomicin forme severe sau de la episodul 3
indiferent de severitate
Dura standard 10 zile (14 zile)

EXCEPIA (0,% din cazuri): terapie asociat po + iv


(clism) :
a. Metronidazol iv + vancomicin po/rectal dac
exist megacolon, ileus
b. Tigeciclin: tratament de salvare (cnd asociaz i
alte infecii Acinetobacter, Klebsiella MDR, MRSA)
n plus colaborare cu chirurg, gastroenterolog.

Cum se ntmpl?
INBI 2012 (n=93 cazuri)
doar stopare AB iniial 11 cazuri (11,83%)
tratament AB 82 de cazuri (88,17%)

Indicaii chirurgicale n ICD


Perforaie colonic
Agravarea strii pacientului , sepsis
necontrolat n pofida tratamentului
medicamentos (inclusiv megacolon toxic i
ileus sever)
leucocitoz marcat, hiperlactacidemie,
necesitatea administrrii de vasopresoare
boal cronic inflamatorie intestinal, status
postoperator Bauer MP et al Clin Microbiol Infect, 2009;
15: 1067-79

Rolul interveniei chirurgicale


Elimin sursa de toxine de C difficile, cele care produc
leziunile mucoasei colonice i toxicitatea sistemic
Reducerea letalitii n formele severe de ICD:
- de la 58% la 34% (Lamontagne et al, 2007, n=165)
- de la 39% la 13% (Sailhamer et al, 2009, n=199)
Beneficiul este mai mare la: vrstnici, la cei cu imunitate
normal, cu numr leucocite peste 20000/mm3, lactat seric
2,2-4,9 mmol/L

Tipuri de intervenie chirurgical


utilizate n ICD
1. Colectomie (sub)total i ileostomie
terminal
deoarece n ICD sever exist de regul o
pancolit

Factori care cresc letalitatea


postoperatorie n ICD
intervenie chirurgical tardiv
absena criteriilor certe pentru indicaia operatorie
- decizie adesea arbitrar
evoluia imprevizibil a bolii
comorbiditile severe

Olivas AD et al Surg Infect, 2010; 11:


299-305

Pacient, 68 de ani
Internat vineri dup-amiaza (7.06.2013)
pentru sindrom diareic sever instalat de 24 de
ore
Antecedente patologice: BPCO cu repetate
acutizri
Internri: 24.04-25.05.2013
25.05-04.06.2013
Tratamente antibiotice recente:
ticarcilin-clavulanat
21 de zile
imipenem + claritromicin 10 zile

La ex fizic: febril, abdomen destins, TA 90/60


mm Hg
Date complementare:
NL: 20300/mmc (repetat 26000/mmc)
albuminemie: 2,1 g/dl scade la 1,1 g/dl
creatinin seric: 1.3 mg/dl
potasemie: 3.8 mEq/l
lactat seric: 2.8 mEq/l

Scorul ATLAS facil de avut datele i de


calculat
Parametru

0
puncte

1 punct

2
puncte

vrsta (Age)

< 60 ani

60 - 79 ani

> 80 ani

Temperatura

37.6
38.5oC
16 25 000

> 38.6oC

numr Leucocite
(cel/mmc)

<
37.5oC
< 16
000

Albumin(g/dL)

> 3,5

2,6 3,5

< 2,5

NU

---------

DA

AB Sistemice simultan
terapiei ICD (> 1 zi)

> 25
000

Scor ATLAS pentru pacient: 8

Scorul ATLAS
prognostic vital

relevant

pentru

Chopra T et al. P472, IDSA, 2010

Tratament antibiotic iniial


vancomicin 250 mg po la 6 ore
+
metronidazol inj 1g la 12 ore

Prim consult chirurgical telefonic: Necesit CTabdominal i stabilizarea funciilor vitale


CT-abdominal efectuat n primele 4 ore de la
internare: aspect inflamator colonic difuz i lichid
peritoneal parietocolic
procalcitonin: 44,81 ng/ml

Al doilea consult chirurgical telefonic: Nu este urgen


chirurgical i necesit stabilizarea funciilor vitale
nlocuire metronidazol cu tigeciclina
Ventilaie mecanic, suport inotrop
Decedeaz la 48 de ore de la internare

MESAJ
n megacolonul toxic trebuie intervenit ct
mai devreme!

Efectul nociv al inhibitorilor motilitii intestinale


torpidizare tablou clinic
precipitare megacolon toxic
N= 55 pacieni cu ICD care au primit constipante (20 de surse
diferite: articole, rapoarte de farmacovigilen)
32
%

megacolon
alte forme

Letalitate = 16% (9/55 decese)


Letalitate = 0% la pacienii care au primit concomitent
medicaie antiperistaltic i metronidazol/vancomicin
Koo HL et al Clin Infect Dis. 2009; 48:

Probleme legate de controlul infeciilor:


- lipsa gruprii pacienilor separat de ali bolnavi
i a personalului dedicat
- igiena minilor (splare apa si sapun, mnui)
- Limitarea vehicularii sporilor de CD
- Excesul de administrare de antibiotice

Durata portajului CD

Cu ct este mai mare


ignorana, cu att este
mai mare i
dogmatismul.
W Osler (1902)