FARMACOLOGA DE LA HISTAMINA

Y DE LOS ANTIHISTAMINICOS
Jair Zambrano
6to A

Localizacin, biosntesis
y metabolismo

HISTAMINA
Histamina
Amina sintetizada en
1907
Est compuesta por
un anillo imidazlico y
una cadena lateral
etilamin.

Heparina

Mastocitos del tejido

conjuntivo

Factores
quimiotcticos de
eosinfilos y
neutrfilos

Clulas Basfilas de la
sangre.

Proteasas neutras y
glucosidasas

Almacenada

Mediadores del tipo de

los prostanoides y el
factor activante
plaquetario.

Condiciones normales

Mastocitos se
encuentra almacenada
en 500-1.000 grnulos
secretores por clula.

Los grnulos contienen

una matriz de
heparina y de diversas
protenas.

La histamina, junto
con varias hidrolasas,
se halla asociada
dbilmente en su
mayor parte a la
matriz por enlaces
inicos

Pequea parte puede

estar en forma libre.

Pequea fraccin de histamina

Cerebro

Se encuentra
irregularmente
distribuida por
diversos grupos
neuronales

Considera un neurotransmisor central

Hipotlamo
posterior

Corteza cerebral y
a otros territorios

Sintetizada
intracelularmente

Aminocido Lhistidina

L-histidina
descarboxilasa

La velocidad de
sntesis en ciertos
tejidos aumenta

Velocidad con que

es liberada y
utilizada

Estmago cuando
est en fase
secretora o en el
tejido cicatrizal

La histidina
descarboxil
asa

Inhibida por la -metilhistidina y la

brocresina.
Pero su accin inhibidora slo se consigue a
dosis txicas para el organismo.

La
histamina
se
metaboliza
por:

Metilacin
Acta la histamina-N-metiltransferasa
Monoaminooxidacin
cido metilimidazolactico.

Desaminaci
n:

Acta una diaminooxidasa o histaminasa

Conjugacin con ribosa para formar el
ribsido del cido imidazolactico.

Mecanismos de liberacin
Citotxic
a

En cuyo caso
la histamina
saldr cuando
ambas
membranas
se rompan

Exocittic
o

Agentes
estimula
ntes

Si la liberacin
es de carcter
secretor

Agentes
fsicos y
qumicos que
provocan la
liberacin de
histamina.

Habr una
fusin previa
de las dos
membranas.

Calor, las
radiaciones, el
fro, los
traumatismos

Receptores histamnicos y
mecanismos de accin

H1

4 tipos de receptores
histamnicos
H2
H3

H4

H1 y H2
Responsables de la mayor
parte de las acciones
histamnicas conocidas

Son manipulables desde el

punto de vista
farmacolgico.

Se encuentran en la
membrana de
clulas musculares
lisas
Vasos

H1

Bronquios

Tracto
gastrointestinal
Tejido de
conduccin del
corazn
Algunas clulas
secretoras
Terminaciones de
nervios sensitivos

Principalmente
en la membrana
de las clulas
parietales de la
mucosa gstrica
Clulas
musculares lisas
de vasos

H2

Clulas
miocrdicas y
del nodo sinusal

Leucocitos

Mastocitos y
clulas basfilas

Se comportan
como
autorreceptores

H3

H4
Mdula sea

En la periferia son bajas

Clulas de origen
hematopoytico
Detectar la existencia
de este tipo en diversos
tejidos

Pulmn
Estmago
Intestino
Pncreas.

Eosinfilos
Mastocitos

Medida en el aparato
digestivo.

Activacin de los
receptores histamnicos

El mecanismo de
transduccin que
media las respuestas
ligadas a los receptores
H3 y H4 tambin est
asociado a actividad de
protenas G

Origina cambios
moleculares
dependientes de
protena G

La estimulacin de
receptores H2 est
ntimamente
relacionada con la
activacin de la adenilil
ciclasa y la formacin
de AMPc.

La estimulacin de
receptores H1 produce
liberacin de Ca2+

Mediado por la
activacin del
metabolismo de los
fosfoinostidos

Pero en este caso de

tipo inhibidor Gi/o,
inhibicin de la
formacin de AMPc y la
acumulacin de Ca2+.

Efecto Farmacolgico

Aparato Cardiovascular
Predomina la accin dilatadora de los vasos
ms pequeos:
Arteriolas
Metaarteriolas
Esfnteres precapilares
H1 y parcialmente H2.
Disminuyen la resistencia perifrica
Disminuyen la presin arterial
Dilatacin
Vnulas poscapilares, pero este efecto es ms bien pasivo
Secundario al aumento de flujo provocado por la dilatacin
de la porcin arteriolar y a la constriccin de las venas
mayores.
La hipotensin produce taquicardia refleja, pero la histamina
aumenta directamente la frecuencia cardaca y la fuerza de
contraccin (efecto H2), y reduce la conduccin AV (efecto
H1).

Provoca la
extravasacin
de lquido y
protenas
plasmticas

En aplicacin
intradrmica
produce la triple
respuesta:

Formacin de edema.

Mancha central
inicialmente roja y
despus azul, por la accin
directa vascular

Este efecto es
consecuencia de dos
acciones
El efecto sobre la presin capilar
La accin directa de la histamina
sobre las clulas endoteliales de
las vnulas poscapilares

Este efecto es
preferentemente H1.

Enrojecimiento progresivo
perifrico por
vasodilatacin arteriolar
debido a un reflejo axnico

Blanqueamiento de la zona
central con hinchazn por
el edema.

Vasos
cerebrales
Msculo
esqueltico
Vasodilataci
n

Coronarias
Mesentericos
Renales

En diversos
territorios
Vasoconstric
cin

Mixtos

Hgado
Bazo
Pulmonares

Msculo liso no vascular

rbol bronquial

Receptores H1

Broncoconstriccin

Su participacin en la
enfermedad
broncoespstica es
muy variada

Nulo o mnimo efecto

broncodilatador que
consiguen los
antihistamnicos H1.

Si la luz bronquial es
ya pequea por
accin de otros
factores
broncoconstrictores

Las personas
asmticas son muy
sensibles a la accin
de la histamina.

Aumenta la
contraccin de la
fibra lisa intestinal.
Su accin es
prcticamente nula
en el tero y la
vejiga humanos.

El aumento o la
disminucin de la
actividad H1 puede
tener mayor
repercusin

Glndulas
Destaca la gran sensibilidad de las clulas de la mucosa gstrica.

Aumento de la secrecin de pepsina y cido

clorhdrico.

Esta accin es H2

Parece que los receptores H2 estn situados en clulas del sistema

inmunitario

Localizadas en la lmina propia, justo debajo de las clulas parietales.

A dosis altas puede estimular la secrecin de otras glndulas, como la

mdula suprarrenal.

Terminaciones nerviosas sensitivas

Mediante
receptores
H1
La histamina estimula
intensamente
terminaciones
sensoriales
provocando
sensaciones de picor
y de dolor.

Participan en la
respuesta dolorosa a
estmulos lesivos
tisulares.

Capacidad de la
histamina para iniciar
reflejos axnicos.

Respuesta general
Histamina inyectada en la circulacin general, sntomas cuya intensidad depende
de la dosis.
Enrojecimiento

de la piel

Taquicardia

Cefalea pulstil

Hipotensin.

Cuando la histamina es liberada localmente, en el curso de una reaccin

inmunitaria, los sntomas dependern de la localizacin
Broncoconstric

Edema

Prurito

Urticaria

cin

En las reacciones inmunitarias generalizadas, los efectos de la histamina y dems

mediadores contribuyen a la sintomatologa del shock anafilctico

Significado fisiopatolgico de la histamina

Papel en la
respuesta
inmunitaria y
tambin en la
inflamacin

No se conoce
bien la funcin
en el
funcionamiento
normal de los
tejidos.

Participacin en
los mecanismos
fisiolgicos que
regulan la
secrecin de
cido clorhdrico
en el jugo
gstrico

Papel en la
regulacin
circulatoria
local, tanto en
tejidos
perifricos como
en la circulacin
cerebral y en los
procesos de
cicatrizacin y
reparacin
tisular.

Amplia
presencia de la
histamina y de
sus receptores
en el SNC
Sugiere su
participacin en la
regulacin de
diversas funciones
cerebrales
Memoria
Actividad cognitiva
Ciclo sueo-vigilia
Control central de
las secreciones
endocrinas y de la
circulacin
sangunea.

Frmacos agonistas histamnicos

Agonistas H2
Agonistas H1
Varios
agonistas
histamnicos
con actividad
preferente por
uno u otro tipo
de receptor.

2-metilhistamina
Betahistina
2-(2-piridil)etilamina
2-(2-tiazolil)etilamina.

4-(5)metilhistamina
Impromidina
Dimaprita
Betazol (tambin
cierta actividad
H1)

La (R) metilhistamina
y el imetita
son agonistas
de los
receptores H3
y H4.

Se emplean en la
prueba de la secrecin
gstrica.

Aplicaciones clnicas
Sirve para valorar la
capacidad de la mucosa
para segregar jugo
gstrico cido
El fosfato de histamina
es inyectado por va
subcutnea a la dosis de
0,01-0,03 mg/kg.
La betahistina se utiliza
en la enfermedad de
Mnire.

Si no hay respuesta, se
establece el diagnstico
de aclorhidria.

ANTAGONISTAS DE LOS
RECEPTORES H1

Inhibir
competitivament
e dichos
receptores

Inhiben tambin
receptores
colinrgicos
perifricos y
centrales,
receptores
serotonrgicos y
otros.

Son
sustancias
que
antagonizan
los efectos
H1 de la
histamina
Sin embargo su
accin no es del
todo selectiva

Accin Farmacolgica

Primera generacin
producen:
En mayor o menor grado,
sedacin y somnolencia

Segunda generacin
Comparten acciones antihistamnicas
Carecen de accin depresora central
Debido fundamentalmente a su
escasa capacidad para atravesar la
barrera hematoenceflica (BHE)
La ausencia de efectos
anticolinrgicos

Relacionadas con el antagonismo H1

perifrico

Antagonismo de:
Aumento de la permeabilidad
capilar

Slo parcialmente
antagonizan la
hipotensin y el
edema secundarios a
la vasodilatacin

Prurito
Broncoconstriccin
Contraccin intestinal
La liberacin de adrenalina en la
clula cromafn y la mdula
suprarrenal
Reflejo axnico de la triple
respuesta.

Existe tambin un componente

H2

Sistema nervioso central

Predomina la
accin sedante
e hipntica

El efecto
sedante que
caracteriza a
los
antihistamnico
s de primera
generacin

Ocasiones
se utilizan
como
hipnticos

Capacidad
de
atravesar la
BHE.

Existe relacin

Entre el
efecto
depresor
del SNC y el
component
e de
bloqueo
colinrgico
que la
mayora de
estos
frmacos

Accin anticolinrgica
Originan

Sequedad de boca y mucosas

Dificultades de miccin
Otros efectos dependiendo de la dosis.

Algunos de los antihistamnicos de

segunda generacin no presentan
este efecto.

Accin anestsica local

Algunos
antihistamnicos H1
bloquean los
canales de Na+ en
las membranas
excitables del
modo en que lo
hacen los
anestsicos locales

Inhibicin de la liberacin de histamina

Antihistamnicos H1,
poseen la propiedad
de inhibir la
actividad
histaminopxica de
ciertos agentes
liberadores de
histamina, al menos
parcialmente.

Ketotifeno
Cetirizina
Azatadina

Por esta razn,

Su mecanismo no es
estos productos
idntico al del
cromoglicato sdico tambin pueden ser
tiles en el
Depende de su
tratamiento del
capacidad para proteger
la membrana de la
asma bronquial y las
clula frente al estmulo
rinitis alrgicas con
desencadenante de la
una eficacia
liberacin.
superior a la del
resto de los
antihistamnicos.

Accin antiinflamatoria

Antihistamnicos de
segunda generacin
Pueden ejercer
tambin efectos
relacionados con la
inhibicin de la
actividad inflamatoria.

Inhibicin de la
quimiotaxis
dependiente de PAF
(factor activador de
plaquetas)
Reduccin de
concentraciones de
leucotrienos y la
inhibicin de la
liberacin de factor de
necrosis tumoral alfa

Otras acciones
Algunos
derivados, sobre
todo los
fenotiaznicos,

La
difenhidramina y
la trimeptazina

Ejercen un
dbil
antagonism
o de los adrenocepto
res

Presentan
una
actividad
antitusgena
moderada.

Caractersticas especficas
de los diversos antihistamnicos H1

Caractersticas
farmacocinticas

Reacciones adversas
En el
sistem
a
nervios
o
puede
aparec
er:

Somnolencia
Sedacin
Cansancio
Debilidad
Ataxia
Hiporreflexia
Conducta delirante (en particular en ancianos)
Coma
Acfeno
Vrtigo
Diplopa
Visin borrosa
Dilatacin de pupilas.
Insomnio
Cefalea
Nerviosismo
Temblores y parestesias (No son infrecuentes en los nios los sntomas
excitadores)
Convulsiones.

En el
aparato
digestivo:

La accin
anticolinrg
ica provoca

Nuseas

Sequedad de
boca, nariz y
garganta

Molestias
epigstricas
(en especial
las
alquilaminas
),

Disuria

Vmitos

Polaquiuria

Prdida de
apetito

Retencin
urinaria

Estreimient
o o diarrea.

Aparato
cardiovasc
ular:

En
ocasiones
muy
infrecuente
s han
aparecido

En
aplicacin
tpica a
menudo
producen

Leucocitopeni
a,
agranulocitosi
s y anemia
hemoltica.

Reacciones
de
hipersensibili
dad y de
fotosensibilid
ad drmica.

Taquicardia

Hipertensin
o hipotensin
(sobre todo
las
fenotiazinas
que
produzcan
bloqueo adrenrgico).

Aplicaciones Teraputicas:Procesos de carcter alrgico

No actuar sobre la
reaccin antgenoanticuerpo.
Supresin de los
sntomas derivados
de la accin de la
histamina liberada

Frmacos de segunda
generacin, debido a su
menor efecto sedante

En la rinitis y la
conjuntivitis
alrgicas, de
carcter estacional,
los antihistamnicos
H1 siguen siendo el
grupo farmacolgico
de administracin
oral con una mejor
relacin entre
beneficio y riesgo.
Alivian la rinorrea, el
estornudo y el picor de
ojos, nariz y garganta; no
mejoran, en cambio, la
congestin nasal.

En la urticaria aguda
actan
particularmente
sobre el picor y
menos sobre el
edema.

En las
dermatitis
atpicas, as
como en ciertos
tipos de
dermatitis de
contacto
Su utilidad radica
en el alivio del
prurito intenso.
Accin sedante,
por lo que deben
emplearse
antihistamnicos
clsicos con
marcado
componente de
sedacin.

En el
En las
angioedema su reacciones
eficacia es
anafilcticas, si
variable.
son graves y
amenazan la
Si es grave por
afectar a la laringe, vida del
es necesario
paciente, es
recurrir
necesario
inicialmente a
recurrir de
adrenalina
subcutnea,
entrada a la
seguida de
adrenalina y el
hidrocortisona, en
cortisol
infusin
intravenosa, y un
Solos, o asociados
antihistamnico por a corticoides,
va intramuscular a sirven para
dosis en el lmite
prevenir las
superior de su
reacciones a
intervalo.
inyecciones de
medios de
contraste,
reacciones
alrgicas a
frmacos diversos
o a transfusiones
sanguneas.

En la
enfermedad del
suero mejoran
Tambin alivian
las lesiones
los sntomas
urticariales y
agudos de las
edematosas,
picaduras de
pero no
insectos.
influyen sobre
la artralgia o la
fiebre.

La utilidad de
los
antihistamnico
s H1 en el
asma bronquial
es, en general,
limitada

Procesos de carcter no alrgico

Se utilizan en el
tratamiento de las:
Cinetosis, el vrtigo y
los vmitos de otro
origen y como
hipnticos.

Se encuentran
incluidos en
mltiples
preparaciones
anticatarrales y
frmulas de
antitusgenos.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2

Acciones farmacolgicas: Relacionadas con el antagonismo H2

Controlar la secrecin gstrica.

Todos ellos muestran igual eficacia

La ranitidina, la nizatidina y la oxmetidina son 4-10 veces ms potentes que la cimetidina para
inhibir la secrecin gstrica en la especie humana, y la famotidina es 7,5 veces ms potente
que la ranitidina

Inhiben la secrecin de jugo gstrico, tanto la estimulada por histamina

como por gastrina y pentagastrina, y por estimulacin colinrgica de
carcter endgeno

Los antihistamnicos H2 reducen la actividad secretora gstrica, tanto en

condiciones basales como la estimulada durante las fases neurognica,
mecnica y qumica de la digestin.
Inhiben tambin los dems efectos debidos a estimulacin de receptores H2:
la parte de vasodilatacin e hipotensin que corresponde al componente H2,
as como la estimulacin inotrpica y cronotrpica del corazn.

Otras acciones farmacolgicas

La cimetidina ocupa los receptores
andrognicos, desplazando de ellos a
la dihidrotestosterona.
En tratamientos prolongados puede
producir impotencia y ginecomastia
(varones) o galactorrea (mujeres).
Otros antihistamnicos H2 carecen de
estas acciones

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES

H3 Y H4

Antagonizar
selectivamente el
receptor H3

El primero de
ellos fue el
derivado
imidazlico
tioperamida.

Recientemente
se han obtenido
Subtipo H4, su
otros compuestos
alta homologa
imidazlicos,
estructural con el
como la
receptor H3
clobenpropita, el
dificulta el
ciproxifano y el
desarrollo de
proxifano.
ligandos
La bsqueda de una
totalmente
mayor selectividad ha
especficos.
llevado a desarrollar
estructuras no
imidazlicas, como el
A304121 y el
GT2331.

INHIBIDORES DE LA
LIBERACIN
DE HISTAMINA

El cromoglicato disdico es
una bis-croma, posee
propiedades
broncodilatadoras.
El nedocromilo es un
compuesto
con propiedades qumicas y
biolgicas similares a las del

Acciones farmacolgicas
Profilcticamente impiden
el broncoespasmo
provocado por agentes
alergnicos; es necesario
que acten antes de que lo
haga el alergeno.

Impiden la desgranulacin
y la liberacin de
mediadores formados en
los mastocitos, provocadas
por los antgenos y otros
estmulos liberadores; as
se impide la liberacin de
histamina, leucotrienos y
5-HT.

Esta accin protectora, no

es comn a todos los
tejidos ni a todas las
especies.

En seres humanos muestra

buena actividad en el
tejido pulmonar, pero no
en la piel.

Caractersticas farmacocinticas
El cromoglicato apenas se absorbe por va oral

Muy poco soluble

Aplica por inhalacin para que acte en la zona bronquial.

Su penetracin a lo largo del rbol traqueobronquial mejora si previamente se administra un

broncodilatador.

La semivida del producto en el pulmn es de 35-50 min.

La fraccin que pasa a la circulacin sistmica a partir de lo depositado en el epitelio bronquial y de lo

deglutido (el 50-80% de lo inhalado puede quedarse en la boca y la faringe) se elimina por la orina y la bilis
sin metabolizar.

El nedocromilo, de accin ms rpida, tambin se aplica por inhalacin

Reacciones adversas
Dosis alta
puede resultar
irritante y
producir
broncoconstricci
n.

Pueden
provocar
sequedad de
garganta y tos
irritativa

Se han descrito
algunas
reacciones de
hipersensibilida
d.

Aplicaciones teraputicas
En el asma bronquial de
tipo alrgico y en el
provocado por ejercicio
fsico tienen valor
profilctico cuando se
administran en inhalacin

En las alergias
alimentarias muestra
cierto valor profilctico
cuando se administra por
va oral 30-60 min antes
de la ingestin de la
comida

En las rinitis alrgicas se

utiliza una solucin al 2%,
cuatro veces al da.

Otros productos
El
Ketotife
no

Es un potente antihistamnico H1 que muestra cierta capacidad

para inhibir la liberacin de histamina y otros mediadores en
mastocitos
Su principal ventaja es la aplicabilidad por va oral
Su principal inconveniente la frecuente sedacin que produce.
Se utiliza en el asma bronquial de carcter alrgico
En las rinitis
Conjuntivitis
Alergias alimentarias sobre todo cuando las manifestaciones son
drmicas o bronquiales.
La dosis recomendada es 1-2 mg dos veces al da.
Otros antihistamnicos a los que tambin se ha atribuido cierta
capacidad de inhibir la liberacin de histamina son azatadina,