Farmacologia sistemului

endocrin
Hormonii glandei
corticosuprarenale

Istoric
Addison (1849) mortalitate pacienti cu
distructie suprarenale (Brown-Sequard
experimental)
Corticosuprarenala esential pentru
supravietuire
Sinteza cortizon glucocorticoizi Kendall,
Hench 1950 - Nobel
Aldosteron mineralocorticoizi
Cushing (1912) hipercorticism - cauza
hipofizara bazofilie ACTH
Rolul hipotalamus in secretia ACTH - CRH

Hormonul adrenocorticotrop
corticotropina - ACTH
POMC prohormon
convertaza1
(mutatie:
hipocortizolism,
obezitate precoce,
hipogonadism
hipogonadotrop,
diabet)

Receptori melanocortina MC1-5R

MSH MC1R
ACTH MC2R (>>MC1R)
-MSH MC3/4R apetit
MC5R comportament agresiv - feromoni

Actiunea ACTH la nivelul

corticosuprarenalei
CYP11B2aldosteron
sintaza
CYP11B11 - 11
hidroxilaza
CYP17 - 17
hidroxilaza
DHEA
dihidroepiandro
steron - DHEAS

ACTH mecanism de
actiune
Nu exista acumulare steroizi/ secretie
specific
Biosinteza de novo
MC2R Gs cAMP PKA
Acut (sec-min) - disponibilitate colesterol
StAR steroidogenic acute regulatory protein

Cronic (ore-zile) - transcriptia enzimelor

steroidogenice
Efecte extra-suprarenale cetoza, lipoliza,
hipoglicemie/ insulinorezistenta

SCC
etapa
limitanta
de viteza

Reglarea secretiei de ACTH

3 niveluri
Ritm circadian CS (peak 8.00 AM x4 fata de 4.00 AM)
Feedback
Stress

CRH CRF1 Gs AC cAMP (sinteza+ elib)

AVP V1b Gq PLC IP3 Ca++ (elib)
Feedback negativ MR apoi GR
Stress: leziuni, hemoragie, infectii, chirurgie,
hipoglicemie, frig, durere, frica rol sistem imun?
Masurarea ACTH imunochemiluminescent
diferentiere hipo-/hiper-adrenlism
Utilizare terapeutica testarea integritatii axei H-H-CSR
ACTH (cosyntropin) iv cortisol
CRH (corticorelin) - ACTH

Corticosteroizii
Glucocorticoizi cortisol (hidrocortizon)
Mineralocorticoizi Aldosteron
Grupare corticoizi farmacologic
Potenta antiinflamatorie (metabolism carbohidrat)
Potenta antinatriuretica
COMPOUND

ANTIINFLAMMATORY
POTENCY

Na+-RETAINING
POTENCY

DURATION OF
ACTIONa

EQUIVALENT DOSE
(mg)b

Cortisol
Cortisone
Fludrocortisone

1
0.8
10

1
0.8
125

S
S
I

20
25
c

Prednisone
4
Prednisolone
4
65
Methylprednisolon
e

0.8
0.8
0.5

I
I
I

5
5
4

Triamcinolone
Betamethasone
Dexamethasone

0
0
0

I
L
L

4
0.75
0.75

5
25
25

Receptorul
pentru
glucocorticoizi
GR degete
zinc + LBD
(Superfamilia
receptori
nucleari
Steroizi, H.
tiroidieni, vit
D, retinoizi
Activare/
inhibitie
transcriptie
genica

Specificitate receptori
glucocorticoizi/ mineralocorticoizi
MR mecanism similar GR expresie in epitelii
transport electroliti
Afinitate MR: aldosterone = cortisol ([c] ~ 1000x)
11HSD2 rinichi, colon, gl. Salivare
11HSD1 ficat, tesut adipos

Efecte glucocorticoizi
Metabolism carbohidrati si proteic
Protejarea tesuturilor dependente de glucoza
(creier, cord)
Gluconeogeneza, formare glicogen
utilizare periferica glucoza (GLUT), proteoliza,
lipoliza
Hiperglicemie

Metabolism lipidic
Redistributie tesut adipos
Hipercorticism gat, fata, supraclavicular

Lipoliza (facilitare GH, beta-agonist)

Efecte glucocorticoizi
C-V
Hipertensiune ~ MR
GR expresie receptori NE. Ang II?

Muschi scheletic
Necesari
Exces miopatie steroidica

SNC
buna dispozitie, manie, insomnie, agitatie, anxietate,
depresie, psihoza neurosteroizi?

Elemente figurate
limfocite, eozinofile, monocite, bazofile
neutrofile

Efecte glucocorticoizi
Antiinflamatoare si imunosupresoare
Inhibitie functii leucocitare
Macrofage/ monocite
Inhibitie COX2 si PLA2
Inhibitie sinteza citokine: IL-1, IL-6, TNF

Celule endoteliale
Inhibitie ICAM-1, ELAM-1 adeziune

Bazofile
Inhiba eliberarea histamina, LTC4 IgE dependenta

Fibroblasti
Inhiba transcriptie si proliferare

Limfocite
Inhiba: IL-1, 2, 3, 6; TNF-alfa; GM-CSF, IFN

ADME
Eficienti la administrare orala
Esteri hidrosolubili i.v.
Absorbtie sistemica de la topic
(conjunctiva, piele, sinovial, respirator)
>90% legat de proteine plasmatice
CBG, transcortina afinitate mare
Albumina afinitate mica
Doar fractia libera este activa
Hipercorticism fiziologic sarcina estrogen
CBG, cortisol

Toxicitate, efecte adverse

Intreruperea terapiei
Insuficienta corticosuprarenala acuta
Protocoale de intrerupere a terapiei
Alte efecte
Febra, artralgie, mialgie
Pseudotumor cerebri presiune
intracraniana, edem papilar rar

Terapia pe termen lung cu doze

suprafiziologice

Toxicitate, efecte adverse

Balanta hidroelectrolitica
Alcaloza hipokaliemica, HTA (chiar si la glucocorticoizi fara
activitate mineralocorticoida)

Metabolism
Hiperglicemie

Imunitate
Susceptibilitate infectii, reactivare TB

? Ulcer peptic
Miopatie
Slabiciune musculara proximala

Modificari comportamentale
Cataracta
Osteoporoza inhibitie absorbtie intestinala Ca++, inhibitie
h. sexuali, inhibitie osteoblasti
Osteonecroza cap femural
Intarziere de crestere la copii

Utilitate terapeutica
1 doza mare = OK - 1 saptamana? - > 1
sapt.????
Regimuri
Dimineata, doza unica CS durata
intermediara (prednison, prednisolon)
Zile alternative
Terapie pulsata doze mari 3 zile

Insuficienta suprarenala substitutie

Hiperplazia suprarenala congenitala
deficiente enzime sinteza

Utilitate terapeutica
Boli reumatismale
SLE, vasculite, AR, OA

Boli renale
Sindrom nefrotic secundar gn cu leziuni minime
Membranoasa, membranoproliferativa, FSGS - ?

Boli alergice
Nu anafilaxie efect intarziat
Urticarie, dermatite contact, edem angioneurotic

Astm, BPOC
Boli infectioase
SIDA + P. carinii
Meningita H. influenzae copii > 2 luni
Soc septic ?

Afectiuni oftalmologice
Dermatoze inflamatorii
Topic

Colita ulcerativa si Boala Crohn

LLA, limfoame
Edem cerebral - ?

Inhibitori ai biosintezei si
actiunii

Hipercortizolism

Boala Cushing (adenom corticotrp ACTH)

Sdr. Cushing - Tumori corticosuprar., hiperplazii bilaterale
Tumori ectopice producatoare de CRH sau ACTH

Ketoconazol
Antifungic inhibitor CYP 17, CYP11A1
EA: disfunctie hepatica

Metyrapone selectiv CYP11B1 (11-deoxi cortisol)

Acumulare precursori
Mentine activitate mineralocorticoid

Etomidat
Anestezic, sedativ
CYP11B1
Control rapid i.v.

Aminoglutetimida
CYP11A1 toti steroizii
Retras

Mitotane citolitic conversie la metabolit reactiv cloro-acil

carcinom CSR inoperabil

Mineralocorticoizii
Aldosteron
Retentie Na+ si apa
Creste electonegativitatea lumenului tubular
Excretie K+, H+
Fibroza cardiaca efect direct

Receptor mineralocorticoid MR
Celule tub distal si colector

Mecanism mutatie canal sodiu epitelial (ENaC)

sdr. Liddle pseudohiperaldosteronism:
Hipertensiune cu renina
Alcaloza metabolica + hipo K+
Aldosteron normal

Mecanism de actiune Aldo

Aldo MR translocare
nucleara AIP
(aldosterone-induced
proteins)
Motiv PY carboxiterminal
subunitati ENaC
PY ubiquitin ligaza Nedd42 internalizare/ degradare
ENaC (proteasom)
SGK1- serum and
glucocorticoid stimulated
kinase

Efecte celulare ALDO

1. Activare canale Na+
2. Inhibitie internalizare
ENaC
3. Sinteza de novo ENaC
4. Activare Na+/K+ ATPaza
5. Redistributie Na+/K+
ATPaza citosol
membrana
6. Sinteza de novo
Na+/K+ ATPaza
7. Modificare
permeabilitate jonctiuni
de ocluzie (tight)
8. Productie ATP
mitocondriala

Antagonisti MR

Spironolactona
Canrenona (canrenoat de K+)
Eplerenona
MA
Diuretice singurele care nu necesita
acces tubular
Antagonisti competitivi MR complex
spironolactona-MR nu induce AIP

Antagonisti MR
Functie excretorie renala
~ inhibitori ENaC renal
Depinde de nivelul de ALDO endogen
Diuretice economizatoare de K+

Hemodinamica renala
Nu afecteaza feedback tubuloglomerular

Spironolactona - ~ afinitate receptori

progesteron, androgeni ginecomastie,
impotenta, dereglari menstruale
Eplerenona specificitate > spionolactona
EA: - hiperkaliemie

Utiitate terapeutica
Coadministrat cu diuretice de ansa
sau tiazide
Edem, hipertensiune
Hipertensiune rezistenta
hiperaldosteronism primar (adenom
suprarenal, hiperplazie bilaterala)
Edem refractar aldosteronism
secundar insuficienta cardiaca, ciroza
hepatica, sindom nefrotic, ascita severa