Sunteți pe pagina 1din 73

TUMORILE VEZICII URINARE

Bogdan Geavlete
Spitalul Clinic de Urgen Sfntul Ioan, Bucureti

12/20/16

Tel. centrala: 334.50.75 int. 184/143


Tel/fax: 334.50.00
Clinica Urologie Sef clinica Prof. Dr.P.Geavlete
Nr. ......................................./ ...............2007

Epidemiologie
Cancerul vezical cel mai frecvent tip de malignitate
existent la nivelul tractului urinar
La nivel mondial (date epidemiologice 2008) 9/100.000
de brbai i de 2/100.000 de femei
Uniunea European inciden de trei ori mai mare dect
la nivel mondial
Romnia al 5-lea cancer ca i frecven mortalitate
de 3,8/100.000

Etiologie i factori de risc


Fumatul
Expunere la substane chimice -naftilamin, naftilamin, 4-amino-difenil, benzidin, 2-aminoftalen, 4nitro difenil, auramina
Infecii schistosomiaz, infecii cronice

Anatomie patologic
Tumori vezicale primitive epiteliale, mezenchimale, mixte
Tumori epiteliale maligne carcinoame tranziionale,
epidermoide (carcinom scuamos), adenocarcinoame sau
nedifereniate
Aspect macroscopic al tumorilor epiteliale maligne plate,
papilare sau invazive

Clasificarea tumorilor vezicale uroteliale


Hiperplazie
Hiperplazie plan
Hiperplazie papilar

Leziuni plane cu atipii


Atipii reacionale (inflamatorii)
Atipii cu semnificaie necunoscut
Displazii (neoplazii intra-uroteliale cu grad jos)
Carcinoame in situ (neoplazii intra-uroteliale cu grad nalt)

Clasificarea tumorilor vezicale uroteliale


Tumori papilare
Papiloame
Papilomul inversat
Tumori papilare cu potenial redus de malignitate
Carcinoame papilare cu grad sczut de anaplazie
Carcinoame cu grad nalt de anaplazie
Tumori infiltrante
Infiltraie a corionului
Infiltraie a muchiului (detrusor)
Aspect macroscopic de tumor
vezical (pies de cistectomie)

Gradul histologic al tumorilor vezicale


non-invazive
Grading WHO 1973
Carcinom urotelial
Grad 1: bine difereniat
Grad 2: moderat difereniat
Grad 3: slab difereniat

Clasificarea TNM (tumor, node,


metastasis) 2009 a cancerului vezical

Stabilirea categoriilor TNM:


T (tumora primar): examen fizic, imagistic,
endoscopic i bioptic
N (metastaze ganglionare): examen fizic i imagistic
M (metastaze la distan): examen fizic i imagistic

T tumora primar
Ta Carcinom papilar non-invaziv (limitat la uroteliu)
CIS Carcinom in situ (tumor plat)
T1 Tumora invadeaz esutul conjunctiv subepitelial
T2 Tumora invadeaz musculara
T2a musculara superficial (jumtatea intern)
T2b musculara profund (jumtatea extern)
T3 Tumora invadeaz esutul perivezical
T3a microscopic
T3b macroscopic (mas extravezical)
T4 Tumora invadeaza organele vecine
T4a tumora invadeaz prostata, uterul sau vaginul
T4b tumora invadeaz peretele pelvin sau abdominal

N metastaze n ganglionii limfatici


Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai
N0 nu exist metastaze limfoganglionare
N1 Metastaz ntr-un singur ganglion limfatic pelvini
(hipogastric, obturator, iliac extern sau presacrat)
N2 Metastaze multiple n ganglionii limfatici pelvini
(hipogastrici, obturatori, iliac extern, presacrai)
N3 Metastaze n ganglionii limfatici iliaci comuni

M metastaze la distan
Mx prezena lor nu poate fi demonstrat
Mo nu exist metastaze
M1 metastaze la distan

Stadiul clinic
Stadiul 0a: Ta
Stadiul 0is: Tis
Stadiul I: T1
N0
Stadiul II:T2a
T2b
Stadiul III: T3a
T3b
Stadiul IV: T4a
T4b
Orice T
Orice T

N0
N0

M0
M0
M0

N0
N0

M0
M0
N0

N0

M0
M0

N0

M0

N0
M0
N1,2,3
M0
Orice N
M1

Stadializarea tumorilor
vezicale dup elementul
T (UICC-2009)

Evoluia natural a cancerului


vezical
Local Extensie n suprafa / profunzime (infiltraie)
La distan metastaze ganglionare / n alte organe
Evoluie n timp Recidiv tumoral / progresie

Clasificarea tumorilor non-invazive n grupe de risc


Tumora

Risc redus

Risc nalt

Multiplu recurent

Nu

Da

Aspect

papilar, pedicul fin

papilar, pedicul larg sau


tumor sesil

Dimensiuni

< 3 cm

> 3 cm

Numr

<3

>3

TURV

complet

incomplet (tumor rezidual)

Stadiu

Ta

T1, CIS

Grad

III

Parametrii de prognostic ai tumorilor vezicale


1. Numrul de leziuni n momentul diagnosticului
multiplicitatea tumoral factor de prognostic pentru
recidiva tumoral
2. Dimensiunile tumorii tumor voluminoas (> 3 cm)
risc crescut de recidiv
3. Rata recidivelor pe parcursul perioadei de urmrire
4. Gradul de anaplazie tumori slab difereniate risc
sporit de progresie tumoral
5. Stadiul tumoral tumori pT1 prognostic de progresie

Grupele de risc ale tumorilor


vezicale non-invazive
Tumori cu risc sczut unice, Ta, G1, sub 3 cm
Tumori cu risc nalt pT1G3, multifocale sau cu recidive
multiple, CIS
Tumori cu risc intermediar toate celelalte tumori, pTapT1,G1-2, multifocale, peste 3 cm

Diagnosticul tumorilor vezicale

Principii de diagnostic

Clinic
Biochimic
Imagistic
Endoscopic
Anatomopatologic

Etape de
diagnostic
Detecie
Stadializare
Bilan de
extensie tumoral

Detecia tumorilor vezicale

Diagnosticul clinic
Hematuria prezent n 85% din cazurile de cancer vezical
Caracteristicile hematuriei tumorale
total
abundent
nedureroas
repetat
insidioas
unic simptom

Diagnosticul clinic
Simptomatologie asociat
Disurie infiltrarea colului vezical (localizri cervico-trigonale)
Polachiurie 20% din cazuri (frecvent n formele infiltrative)
Piurie tumori infiltrative, ulcerate, sfacelate, necrozate
Durere pelvin 5-15% din pacieni (sugestiv pentru infiltraia
tumoral pelvin sau metastaze n oasele bazinului)
Cistit tumoral tumori vezicale avansate apariie tardiv

Examenul local
Examinarea bimanual a vezicii urinare palparea
hipogastrului combinat cu tueul rectal sau vaginal
Poziie de litotomie
vezica urinar goal

cu

Necesit anestezie
i miorelaxare

Palparea bimanual sub anestezie

Citologia urinar
Obinerea celulelor pentru examenul citologic
Din urina eliminat spontan
Recoltat n cursul cistoscopiei
Prin barbotaj vezical

Utilitatea citologiei urinare exfoliative


Diagnosticul tumorilor tractului urinar
Monitorizarea pacienilor dup tratamentul cancerului urotelial
Screening al populaiei cu risc crescut
Factor de prognostic al potenialului biologic al cancerului urotelial

Citologia urinar
Sensibilitatea citologiei urinare exfoliative din urina eliminat spontan
Direct proporional cu gradul de displazie celular
37-50% pentru tumorile cu grad jos de displazie
74-100% pentru tumorile sesile, cu grad nalt de displazie

Aspect microscopic de citologie urinar


celule tranziionale neoplazice atipice,
unele multinucleate (HEx200)

Markeri tumorali
Markerii tumorali de diagnostic detectai n mare
msur n probele de urin
Markerii de prognostic, predictivi analizai aproape
exclusiv la nivelul esutului tumoral
Antigenele asociate tumorii

Teste de analiz a probelor de urin

Ecografia abdominal
Aspecte caracteristice tumorilor vezicale
Formaiuni exofitice, ecodense
Leziuni intracavitare, fixate la perete
Contur neregulat
Nu i modific localizarea odat cu schimbarea poziiei
Perete vezical normal adiacent tumorii

Aspect ecografic de
tumor vezical
transductor abdominal

Imagini ecografice de
tumori vezicale papilare

Urografia intravenoas
Obiectivarea tumorilor vezicale
Evaluarea rsunetului asupra aparatului urinar superior
(inclusiv a funciei renale)
Depistarea carcinoamelor uroteliale de cale urinar
superioar concomitente
Urmrirea evoluiei cazurilor de cancer vezical pentru
eventuale leziuni metacrone

Urografia intravenoas
Semn radiologic cardinal n tumorile vezicale imagine
lacunar pe cistograma urografic
Tumorile infiltrative modificri ale supleii peretelui
vezical rigid, inextensibil, retractat
Ureterohidronefroza / rinichiul nefuncional (mut
urografic) invazia + obstruciei ureterelor intramurale
tumorile solide, infiltrative
Imagini radiopace la RRVS tumori calcificate

Tumor vezical situat n trigon


vizibil pe cistograma urografic

Tumor vezical infiltrativ


situat n hemivezica dreapt

Cistoscopia standard
Investigaie endoscopic obligatorie i indispensabil
Scopul explorrii endoscopice:
diagnostic evidenierea carcinoamelor uroteliale
terapeutic continuare cu transuretro-rezecia tumorilor
vezicale (TURV)

Obiectiveaz:
prezena i numrul tumorilor vezicale
aspectul macroscopic, modul de inserie parietal
raporturile tumorii cu orificiile ureterale i colul vezical
starea uroteliului peritumoral i a restului cmpului urotelial
vezical (eventuale leziuni concomitente de carcinom in situ)

Cistoscopia standard
Cistoscoape rigide sau flexibile
Rahianestezie / anestezie local (cistoscopia de control)
Eventual recoltarea de biopsii randomizate din mucoasa
macroscopic sntoas (cold-cup biopsy) detecia de
leziuni neoplazice microscopice
Diagnosticul de certitudine al cancerului vezical
examenul histopatologic al esutului vezical recoltat prin
rezecie transuretral stadiul neoplaziei

Limitele cistoscopiei de diagnostic


Anestezie local vezica urinar insuficient destins
Infecii urinare mediu vezical tulbure vizibilitate redus
Dificulti de acces adenoame / adenocarcinoame de prostat
voluminoase; tumori infiltrative ale colului vezical / uretrei
prostatice; stricturi uretrale
Diagnostic diferenial cu leziuni inflamatorii cistite; edem al
mucoasei (leziuni mecanice purttori cronici de sonde
uretrovezicale; calculi vezicali)
NU poate aprecia cu acuratee gradul de infiltraie al tumorii
Zone greu vizualizabile peretele superior vezical deasupra colului

CIS

pTa

Tumor infiltrativ

CIS

pTa

Tumor infiltrativ

Harta spaial
a vezicii
urinare
A Trigonul vazical
B Orificiu ureteral drept
C Orificiu ureteral stng
D Perete lateral drept
E Perete lateral stng
F Fa anterioar a domului
G Fa posterioar a domului
H Domul vezical
I Colul vezical
J Uretra prostatic
K Prostata

Diagnosticul fotodinamic cistoscopia n lumin


albastr cu fluorescen indus de hexaminolevulinat
Rata de detecie a tumorilor vezicale mbuntit n urma
cistoscopiei n lumin albastr comparativ cu cea standard
TURV n modul fluorescen ablaia complet a tuturor
leziunilor vezicale maligne
Ameliorarea tratamentului instilaional postoperator
Reducerea ratelor de recuren tumoral pe termen scurt i
mediu comparativ cu abordul clasic
Diagnosticul fotodinamic recomandat de Ghidul Asociaiei
Europene de Urologie n detecia CIS

Hexaminolevulinatul agent de contrast intravezical aspect


fluorescent al leziunilor maligne n lumin albastr

Carcinoame in situ
vizibile exlusiv cu
ajutorul fluorescenei

Tumori pTa / pT1 i margini tumorale pozitive


identificate numai n lumin albastr

Diagnosticul de certitudine Exclusiv pe baza


examenului anatomopatologic al specimenelor de
rezecie transuretral
Obiectivele TURV
Asigurarea materialului pentru analiza histopatologic
Determinarea prezenei, profunzimii i tipului invaziei tumorale
Rezecia tuturor tumorilor vizibile
Prelevarea de biopsii din patul tumoral certificarea ablaiei
complete a esutului malign i stabilirea stadiului tumoral
Obinerea unei stadializri tumorale corecte

Stadializarea tumorilor vezicale

Tehnica TURV
Strategia rezeciei adaptat dimensiunilor tumorii
Tumorile mici (< 1 cm) rezecate n bloc incluznd
tumora i peretele vezical subiacent ca fragment unic
Tumorile mari (> 1 cm) rezecate fracionat (partea
exofitic, ulterior baza tumoral incluznd detrusorul i
marginile zonei rezecate) bun control al extensiei
tumorale + rezecie complet
Extragerea fragmentelor prin splare
Coagulare atent cu roller-ul a patului tumoral

Rezecie n bloc a unei tumori de mici dimensiuni


Includerea stratului muscular subiacent n specimenul de rezecie

Rezecia etapizat a tumorilor vezicale cu


diametrul mai mare de 1 cm
Ablaie strat cu strat, de la suprafa ctre baza tumoral

Biopsiile randomizate
Efectuate cu pensa de biopsie (cold-cup biopsy) citologie
urinar pozitiv fr tumori evideniabile cistoscopic
Prelevarea de fragmente din toate zonele vezicii urinare
Detecie ameliorat a leziunilor de CIS sau displazie
Biopsierea colului vezical + uretrei prostatice anterior
cistectomiei radicale cu reconstrucie (neovezic de substituie)
Indicat n cazuri de tumori slab difereniate (G3) asociind
aspecte de mucoas vezical agitat (suspiciune de CIS)
Poate modifica schema terapeutic prin descoperirea unor
leziuni asociate tumorii macroscopic vizibile

Diagnosticul diferenial al tumorilor vezicale


Tuberculoza urinar proliferativ
Litiaza vezical
Adenomul/adenocarcinomul de prostat
Cistitele hipertrofice
Ureterocelul
Cheagurile endovezicale

Bilan de extensie tumoral

Tomografia computerizat cu
substan de contrast
Acuratee diagnostic pn la 85% n aprecierea
infiltraiei parieto-vezicale a tumorilor (stadiul tumoral T)
precizie de 90% n decelarea adenopatiilor pelvine
Diferenierea corect a tumorilor infiltrative localizate nc
intra-organ (inclusiv stadiul pT2b) de cele cu extensie
extravezical (pT3 pT4)
Faza excretorie a urografiei TC tehnica imagistic cea
mai precis n detectarea carcinoamelor uroteliale de tract
urinar superior a nlocuit UIV-ul convenional ca
investigaie de prim linie la pacienii cu risc nalt

Tomografia computerizat cu
substan de contrast
Conform ghidului EAU, reprezint o alternativ la UIV
Mai multe informaii comparativ cu UIV clasic tumori
vezicale infiltrative sau uroteliale nalte (inclusiv statusul
ganglionilor limfatici i a organelor vecine)
Dezavantaj expunere la o doz mai mare de radiaii
Util n detectarea invaziei n grsimea perivezical (pT3b)
+ organele adiacente 55-92% acuratee n evidenierea
extinderii extravezicale crete cu stadiul bolii
Identificarea metastazelor la distan (ganglionare,
hepatice, pulmonare, osoase)

Tumori vezicale noninvazive multiple

Tumor infiltrativ
fixat la oasele bazinului

Adenopatie lomboaortic
Tumor vezical infiltrativ

Adenopatie iliac dreapt


Tumor infiltrativ

Rezonana magnetic nuclear


Comparativ cu tomografia computerizat:
esutul tumoral mai bine difereniat de peretele vezical
normal stadializare local superioar acuratee medie de
85% (cu 19% mai bun dect TC-ul)
RMN n dinamic cu substan de contrast delimitarea
formaiunii tumorale de structurile adiacente sntoase i de
zona de reacie inflamatorie post-rezecie
Rezultate aparent similare n identificarea metastazelor
ganglionare sensibilitate i specificitate relativ reduse ggl.
pelvini > 8 mm i ggl. abdominali > 10 mm patologici

Imagini RMN de tumori vezicale voluminoase

Metastazele la distan
Anterior tratamentului curativ evaluarea obligatorie a
metastazelor la distan
TC + RMN metodele de elecie n diagnosticarea
metastazelor pulmonare i hepatice
Metastazele osoase i cerebrale rare la momentul
prezentrii pacienilor cu cancer vezical invaziv
Scintigrafie osoas + TC/RMN cerebral NU de rutin
doar n caz de simptome sugestive
RMN-ul mai sensibil i mai specific comparativ cu
scintigrafia osoas n detectarea metastazelor osoase

Tumor voluminoas n
hemivezica dreapt
aspect TC pelvin

Metastaz pulmonar
dreapt voluminoas

Metastaze pulmonare
multiple bilaterale

Scintigrafia osoas

Metastaze osoase multiple


asociate unei tumori vezicale infiltrative

Tratamentul tumorilor vezicale

Tratamentul tumorilor non-invazive ale vezicii


urinare (stadiile Ta, T1)
Gold-standard terapeutic rezecia transuretral (TURV)
Instilaie intravezical cu citostatic (mitomicin,
epirubicin, etc.) n primele 6 ore postoperator
Tratament adjuvant instilaional n funcie de grupul de
risc (instilaii cu chimioterapic sau BCG)
Protocol de urmrire n concordan cu riscul de recuren
i progresie examen fizic, citologie urinar, cistoscopii
periodice, evaluarea tractului urinar superior

Rezecia transuretral monopolar (TURV)


Obiective:
Asigurarea materialului pentru examenul histopatologic
Determinarea prezenei, profunzimii i tipului invaziei tumorale
Rezecia tuturor tumorilor vizibile
Prelevarea de biopsii din patul tumoral certificarea abla iei
complete a esutului malign i stabilirea stadiului tumoral
Aprecierea calitii TURV:
Lipsa leziunilor tumorale restante
Obinerea unei stadializri tumorale corecte
Absena complicaiilor (sngerare, pefora ie perete vezical)

Tratamentul intravezical adjuvant


Indicaiile terapiei intravezicale
Tumori primare multiple
Recidive tumorale multiple
Grading tumoral mare G3
Tumori n stadiul pT1
Citologie urinar pozitiv post-TURV
Displazie sau CIS n biopsiile randomizate

Tratamentul intravezical adjuvant


Scopurile terapiei intravezicale
Prevenia sau ntrzierea apariiei recidivei
Eradicarea eventualei prezene de cancer rezidual
microscopic sau Cis
Prevenirea progresiei tumorale
Reducerea indicaiilor de cistectomie radical
Meninerea sau prelungirea calitii vieii

Recomandri privind terapia adjuvant n


tumorile pTa, pT1 i CIS
TaT1 cu risc sczut de recuren i progresie numai
instilaia imediat unic cu chimioterapic
TaT1 cu risc intermediar sau crescut de recuren i risc
intermediar de progresie instilaie unic chimioterapic
+ minim un an instilaii intravezicale BCG / chimioterapic
TaT1 cu risc crescut de progresie / leziuni CIS minim un
an de imunoterapie instilaional (BCG)

Carcinomul in situ (Cis)


Poate interesa ntregul tract urinar
Simptomatologie iritativ vezical (polachiurie, disurie, usturimi)
Celule maligne detectabile prin citologie urinar
Frecvent CIS concomitent cu tumor papilar n cursul TURV
Focal (unic) / difuz (multifocal),
Solitar (primitiv) / asociat (secundar) cu displazie sau tumori vezicale
Precursor al tumorilor solide / papilare ale carcinomului tranziional
Netratat 54% evolueaz spre tumor vezical infiltrativ
Tratamentul intravezical cu citostatice eficient n 48% din cazuri
Instilaii cu BCG rezultate favorabile n 72-93% din cazuri

Imunoterapia intravezical cu BCG


bacilul Calmette-Gurin cel mai activ agent imunoterapeutic pentru

uz intravezical
tratament de prim linie la pacienii cu tumori vezicale non-invazive
agresive T1G3 i Cis

Indicaiile BCG
1. profilaxia recidivelor i progresiei dup ndeprtarea tumorii
2. tratamentul CIS
3. terapia ablativ a bolii reziduale sau multifocale

Schemele terapeutice ale tratamentului cu BCG


Instilaile cu BCG ncepute la minimum 3 sptmni dupTURV
Ciclu iniial de 6 instilaii sptmnale (120 mg BCG dizolvat n 50 ml ser
fiziologic)
Cistoscopie de control la 3 luni
Absena recidivelor tratament de ntreinere timp de 1-3 ani
Recidiv tumoral TURV + tratament adjuvant dup schema iniial

Efecte adverse
Cistite
Polachiurie nocturn sau/i diurn
Stare febril
Artralgii

Protocol de urmrire
Tumori TaT1 de risc sczut de recuren i progresie

Examen cistoscopic la 3 luni postoperator


Rezultat negativ - cistoscopie la 12 luni
Controale cistoscopice anuale 5 ani

Tumori TaT1 cu risc intermediar de recuren i progresie evaluare


cistoscopic n funcie de factorii de prognostic
Pacieni cu tumori TaT1 de risc crescut de progresie sau CIS

Examen cistoscopic i citologie urinar la 3 luni postoperator


Rezultat negativ - cistoscopie i examen citologic la fiecare 3 luni - 2 ani
- cistoscopie i examen citologic la fiecare 6 luni pn la 5 ani
- cistoscopie i examen citologic anual n continuare
Evaluarea tractului urinar superior n fiecare an (UIV/TC)

Protocol de urmrire
Pacienii cu recidive regulate supravegheai toat viaa /
pn la cistectomie
Ecografia poate detecta tumori de civa milimetri; inferioar cistoscopiei
Citologia urinar omite depistarea celulelor cu G mic; evideniaz
celulele slab difereniate (util n diagnosticul de CIS)
Urografia n cazurile cu Cis cu citologie pozitiv pe
perioada de urmrire
Biopsiile randomizate recoltate din uroteliul modificat citologie
pozitiv dar mucoas normal biopsii randomizate pentru
depistarea CIS (inclusiv din uretra prostatic)

Tratamentul cancerului vezical invadant


n muscular i/sau cu extensie
regional (T2-4, N0-2)
Principii de tratament
Tratament chirurgical
cistectomie parial
cistectomie radical
TURV extensiv
Radioterapie

Cistectomia radical
Standardul de aur" n tratamentul cancerului vezical invaziv
La brbat ndeprtarea n bloc a vezicii, prostatei, veziculelor
seminale i ganglionilor limfatici pelvini
La femeie ndeprtarea vezicii, uretrei, uterului, cervixului,
trompelor, ovarelor, peretelui anterior al vaginului superior i
ganglionilor limfatici pelvini (exenteraia pelvin anterioar /
pelvectomia anterioar)
Ratele de supravietuire la 5 i 10 ani scad cu creterea stadiului T
Supravieuirea la 5 ani pentru bolnavii cu cancer vezical pT2a-pT3a
pn la 80% scade la 30- 50% in cazurile pT3b-pT4

Cistectomia parial
Indicat la urmtorii pacieni dup chimioterapie neoadjuvant:
a) Rspuns clinic complet / parial semnificativ la chimioterapia
neoadjuvant
b) Leziuni solitare n regiuni anatomice favorabile
c) Fr istoric de cancer vezical infiltrativ anterior sau recidivat
d) Absena CIS
e) Capacitate vezical bun

Chimioterapia neoadjuvant
Combinaii cu cisplatin viabile indiferent de tratamentul ulterior
Crete supravieuirea general cu 5-7% la 5 ani
Nu este recomandat la pacienii cu status de performan 2
sau cu funcie renal alterat

Radioterapia neoadjuvant n cancerul


vezical invaziv muscular
Nu mbuntete supravieuirea
n tumorile invazive muscular operabile scade stadiul
tumoral ntr-un interval de 4-6 sptmni

Radioterapia
15 % dintre pacienii cu tumori vezicale adenopatii regionale sau metastaze n
momentul diagnosticului
Indicaiile bazate pe factori de prognostic, solicitarea pacientului, preferina
medicului
Condiii capacitate vezical bun, funcie vezical normal, absena infeciei
urinare, a fenomenelor inflamatorii sau interveniilor chirurgicale cu aderene n
pelvis

Chimioterapie sistemic (n cancerul vezical metastazat)

MVAC Methotrexat, Vinblastin, Adriablastin, Cisplatin


CMV Cisplatin, Methotrexat, Vinblastin
CISCA Cisplatin, Ciclofosfamid, Adriablastin
Carboplatin + Gemzar