FARMACOCINETICA

CUM INFLUENTEAZA
ORGANISMUL MEDICAMENTUL

XENOBIOTICE
Un compus, strin de organism, la care
organismul este expus
Include medicamente, produse chimice
industriale i de mediu

Farmacodinamia concentratie efect

Farmacocinetica doza - concentratie

Cai de administrare ale medicamentelor

Cai de administrare

FARMACOCINETA

ABSORBTIA

DISTRIBUTIA

METABOLISMUL

EXCRETIA

ABSORBTIA

Exprima viteza si proportia cu care un

medicament paraseste locul de
administrare

Incepe din momentul administrarii

Se termina cind medicamentul ajunge in

singe/la locul de actiune

ABSORBTIA MEDICAMENTELOR
CRESTE DACA:
viteza de disociere a medicamentelor este mare

dimensiuni mici ale moleculeor

polaritate redusa a moleculelor

raport hidro/liposolubilitate in favoarea

liposolubilitatii

grad crescut de irigare a tesuturilor

ABSORBTIA NU ESTE NECESARA IN

CAZUL:

Anestezice locale

Antiacide

Enzime digestive

Antihelmintice

Substituenti macromoleculari de plasma

(Manitol)

Purgative

Absorbtia medicamentelor

Orala
Rectuala (medicamentul este ncorporat ntr-un
supozitor care este introdus n rect)
Parenterala (medicamentul sub form de solutie
injectabilla este administrat cu un ac): i.m, s.c, etc
Inhalare spre plamin sub forma de gaz, vapori,
aerosoli, fum
Absorbtie transcutana - pach
Absorbtie transmucoasa (prizare de pulbere, cu
depunerea medicamentului la nivel nazal sau
oral)

Absorbtia medicamentelor
Orala

Cale ieftina si comoda

Medicamentul trebuie sa fie solubil si stabil in lichidul
gastric (sa nu fie distrus de acidul gastric),
intra in intestin, penetreaza peretele stomacului si
intestinului si ajunge in singe
Absorbtie la nivel duodeno-jejunal (majoritatea)
Gastric si duodeno-jejunal barbiturice, salicilati, alcool
etilic

Absorbtia medicamentelor (cale orala) dezvantaje

Poate induce, ocazional, varsaturi sau leziuni

ale mucoasei gastrice

Nu se poate stabili cu acuratete cit
medicament va fi absorbit in singe:
diferente genetice dintre persoane
diferente in fabricarea medicamentului
Interactiuni cu alte medicamente
(colestiramina scade absorbtia pentru
digitalice, ADO, ACO; tetraciclina formeaza
complexe neresorbabile ci ioni metalici
Ca2+, Al3+, Mg2+), alimente (alim grase
cresc absortia pentru Ketoconazol)
Acidul gastric distruge unele medicamente

Absorbtia medicamentelor

Rectala
Rar

utilizata daca pacientul

are greturi sau este inconstient
are tulburari de inghitire

Evita

in proportie 50% efectul primului pasaj

hepatic

Absorbtia medicamentelor - dezavantaje

Rectala
Adesea, incompleta, variabila si
nepredictibila
Multe medicamente irita mucoasa rectala

Absorbtia medicamentelor
Parenteral
Intravenos direct in vena
Intramuscular direct in muschi
Subcutanat sub piele

Absorbtia medicamentelor
Parenteral
Adesea produce raspuns mai prompt decit
in cazul administrarii orale deoarece
absorbtia este rapida
Permite o dozare mult mai exacta
deoarece procesele de absorbtie sunt
suntate

Absorbtia medicamentelor - dezavantaje

Parenteral
Las

puin timp pentru a rspunde la o reacie

neateptat sau in caz de supradozaj accidental
Necesit

calificat

utilizarea de tehnici sterile, personal

Odat

ce un medicament este administrat prin

injectare, nu se poate anula sau stopa efectul
Medicamente

care nu pot fi complet solubilizate

nu pot fi injectate intravenos

Absorbtia medicamentelor
Cale inhalatorie
tesutul pulmonar are o
suprafata mare, cu flux mare
de snge - permite absorbia
rapid de droguri
Anestezicele generala
inhalatorii ajung relativ rapid la
creier
debut mai rapid al efectului
decit in cazul administrarii
intravenoase

Absorbtia medicamentelor
Absorbtia prin piele
Asigura eliberare controlat,
continua a unui medicament
de la locul de administrare dintr-un rezervor
printr-o membran semipermeabila.

Minimizeaz efectele secundare potentiale

asociate cu creteri rapide ale concentratiei
plasmatice - patch-uri.

MECANISME DE TRANSPORT AL
SOLUTIILOR PRIN MEMBRANE
Difuziune

pasiva

Difuziune

facilitata

Transport

activ

Endocitoza

Difuziune Pasiva
gradient

de concentratie

coeficient

de partitie lipide-apa

suprafata,

grosimea si permeabilitatea
membranei

pH,

gradient de incarcare ionica

dimensiunea

medicament
Nesaturabil

moleculei de

FILTRAREA
in capilare, porii au dimensiuni mari si
aproape toate moleculele libere de
medicament pot fi filtrate
depinde de presiunea hidrostatica si
osmotica
este limitata de fluxul sanguin
nu depinde liposolubilitate
nu este saturabila

TRANSPORTUL SPECIALIZAT
Substante care sunt prea mari sau sunt
putin liposolubile (ex aa, glucoza) sunt
transportate de transporteri specializati
a. Difuzie facilitata:
similara cu difuzia simpla
dar necesita trasporter
este saturabila

DIFUZIA FACILITATA
O molecula de transportor (proteina
transmembranara) leaga una sau mai multe
molecule sau ioni, isi schimba conformatia le
elibereaza de partea cealalta a membranei
transportarii faciliteaza intrarea si iesirea moleculelor
fiziologice importante (glucoza, aminoacizi,
neurotrasmitatori)

TRANSPORTUL SPECIALIZAT
- a. Transport activ : - medicamentele

traverseaza membrana impotriva gradientului

de concentratie
Necesita energie
Necesita trasportor (saturabil)
ex: multe medicamente, in special acizi
slabi (ex., penicillina, acid uric si baze
slabe (ex. histamina), sunt activ secretate
in tubii renali si, astfel excretat rapid

TRANSPORTUL SPECIALIZAT
a. Transport activ : -

medicamentele traverseaza
membrana impotriva gradientului de
concentratie
Pinocitoza pentru proteine si
alte molecule mari
Transcitoza transportul la
nivelul hepatocitelor

Transport Ionic

gradient de pH

Constanta

de disociere a

medicamentului (pKa)

pKa valoarea pH la care jumatate

din medicament se afla sub forma
ionizata
pKa = pH + log (HA)
(A-)

Ecuatia Henderson-Hasselbalch

Calculeaza raportul dintre forma non-ionizata

si forma ionizata a medicamentului la fiecare
ph
pH = log [A-] + pka (Acid)
[HA]
or = log [B] + pKa (Base)
[BH+]

Ka = constanta de disociere
A = concentratia molara a anionilor acizi
HA = concentratia molara a acidului nedisociat
B = concentratia molara a anionilor bazici
HB = concentratia molara a bazei nedisociate

neionizate Ionizate
Efect farmacologic
Solubilitate
Traversarea bar. lipidice
(GI, HE, placenta)
Metabolism hepatic
Excretie renal

activ
lipide
da

inactiv
apa
nu

da
nu

nu
da

Medicamentele si ionizarea :
Practic
Medicamente acide (ex.aspirin) vor fi
ionizate in urina alcalinizata si nu vor fi
reabsorbite din tubi renali (diureza
alkalina)
pH capcana (capcana ionica) este
semnificativa pentru unele
medicamente, in special anestezicele
locale in timpul travaliului

Factori ce afecteaza absorbtia GI

Timpul de golire gastrica

Motilitatea intestinala

Alimentele

Conditionarea
Efectul primului pasaj

Farmacinetica- Definitii
Cmax: concentratia maxima in
relatie cu unele efecte adverse

Concentratia plasmatica

10000

AUC: aria de sub curba =

expunerea la medicament

3000

1000

Cmin: concentratia
minima - in relatie cu
eficacitatea unor anti HIV
100
0

10

12

Timpul dupa administrarea dozei (ore)

http://www.thebody.com/content/art875.html

Concentratia medicamentelor &

Rezistenta

BIODISPONIBILITATEA
Cantitatea de medicament din
circulatia sistemica
Cantitatea de medicament
administrata

BIODISPONIBILITATEA

reprezint relaia ntre cantitatea de medicament administrat, cantitatea de

medicament care ajunge la locul de aciune (n biofaz) / n snge i efectul
obinut.
Biodisponibilitatea msoar proporia de medicament disponibil pentru aciune i
se apreciaz prin:
procentul (%) din cantitatea de medicament administrat oral care ajunge n
snge.
Bd% = Cpo/Cpiv x 100
Cpo concentraia plasmatic dup administrarea oral
Cpiv concentraia plasmatic dup administrarea intravenoas
aria de sub curb concentraia plasmatic n funcie de timp:
Bd% = ASCo/ASCiv x 100

BIODISPONIBILITATEA
Valori mici ale biodisponibilitii pot arta o absorbie
incomplet i depinde de:

Proprietile fizico-chimice intrinseci ale moleculei

constanta de disociere a formelor medicamentoase
forma i mrimea cristalelor produsului activ
viteza de dizolvare
adsorbia produsului activ la diferii adjuvani
forma farmaceutic
tranzitul intestinal rapid
modificri patologice ale mucoasei digestive
inactivarea n tubul digestiv/prima trecere prin ficat
izomerii rmai nedetectabili la examenul fizico-chimic

Disponibilitatea

Masurarea biodisponibilitatii
I.v. dose
Log
Concentration

Bioavailability =

AUC I.v.

AUC oral/
AUC i.v.
Oral dose
AUC oral
time

Biodisponibilitatea (f)
f = dose(IV) x AUC (PO)/dose(PO) x AUC
(IV)

DISTRIBUTIA
Eliberea medicamentelor din
singe catre tesuturi

FARMACOCINETICA

Distributia medicamentul este distribuit

in organism (inclusiv la fat)

Distributia

Miscarea medicamentului din singe catre

si dinspre tesuturi

Distributia medicamentelor
membranele organismului care
afecteaza distributia medicamentelor
1. Membrana celulara
2. Peretele vaselor capilare din
circulatia sistemica
3. Bariera singe creier
4. Bariera placentara

Distributia medicamentelor
Prima membrana din organism ce afecteaza distributia
medicamentelor

Membrana celulara
Permeabila la molecule mici de lipide

Distributia medicamentelor
A 2-a membrana din organism care afecteaza
distributia medicamentelor

Peretele vaselor capilare din circulatia

sistemica
Nu depine de solubilitatea in lipide
Numai medicamentele ce nu se leaga de proteinele
plasmatice traverseaza porii capilarelor

Distributia medicamentelor
A 3-a membrana din organism care afecteaza
distributia medicamentelor

Bariere singe-creier
Rata de trecere a unui medicament
n creierul este determinat de doi
factori:
(1) dimensiunea moleculei de
medicament
(2) de solubilitatea in lipide
(grasimi)

Distributia medicamentelor
A 4-a membrana din organism care
afecteaza distributia medicamentelor
Bariera placentara
Oxigenul si substante nutritive circula din singele
mamei catre fat, n timp ce dioxidul de carbon i
alte deeuri produse circula din sngele fatului
catre mama.
Substanele liposolubile (inclusiv toate
medicamentele psihoactive), difuzeaz rapid i
fr limitare.

MODELE DE DISTRIBUTIE A
MEDICAMENTELOR
In principal, in sistemul vascular ex.
Dextran, legat in proportie mare de
proteinele plasmatice
Vd aparent = 3-5 L la adulti (aprox
volumul plasmatic)

MODELE DE DISTRIBUTIE A
MEDICAMENTELOR
Uniform distribuite in toata apa din
organism ex. etanol, sulfonamide
Vd aparent = 30-50 L corespunde apei
totale din organism

MODELE DE DISTRIBUTIE A
MEDICAMENTELOR
Concentrata in mod specific in unul din
tesuturi care poate fi sau nu locul sau de
actiune
Vd aparent valoare foarte mare
ex. Chloroquine 1000x in ficat
Tetracycline os si dintele in crestere

MODELE DE DISTRIBUTIE A
MEDICAMENTELOR

Neuniform distribuit in corp

- concentratii crescute in ficat, rinichi si
intestin
- distributia variaza cu liposolubilitatea,
capacitatea de a traversa membranele

Factori care afecteaza distributia

medicamentelor
Afecteaza viteza de distributie
Permeabilitatea membranara
Perfuzia sanguina
Afecteaza gradul de distribuire
gradul de legare de proteinele plasmatice
diferenta de pH regional
solubilitatea in lipide
mecanismele de transport disponibile
legarea intracelulara

VOLUMUL APARENT DE
DISTRIBUTIE (Vd)

Distribuia medicamentului se apreciaz prin Vd care

reprezint volumul total de lichid n care acel
medicament este dizolvat.
Vd (l/kg) = D/Co

D = doza administrat (iv)

Co = concentraia plasmatic iniial (mg/l)

Vd = 3 l - (~ plasma circulant) distribuia s-a fcut intravascular (ex.

Dextranii)
Vd = 12 l distribuie extracelular (ex. Bromuri)
Vd = 41 l distribuie n ntreaga cantitate de ap din organism
(etanol)

VOLUMUL APARENT DE
DISTRIBUTIE (Vd)

Volumul real de distribuie depinde de:

legarea de proteinele plasmatice
raport lipo / hidrosolubilitate
gradul de irigare la locul administrrii
cumularea n esuturi
concentrarea n esuturi i lichide biologice
ritmul de administrare (timp de njumtire)
biodisponibilitate
eliminare
metabolizare inducie / inhibare

Permeabilitatea Membranara
Permeabilitatea capilara
Permeabilitatea capilara renala - pori mari
Capilarele creierului

Rata de perfuzie sanguina

Cel mai mare flux sanguin creier, rinichi,
ficat, muschi
Cea mai mare rata de perfuzie creier,
rinichi, ficat, cord

Legarea de proteine
Legare in proportie mare de proteine
plasmatice Vd scazut; ramin in
compartimentul sanguin central
Usoara deplasare de pe proteinele de
care se leaga medicamentele modificari
semnificative in raspunsul clinic
Numai medicamente liber circulante in
plasma

Medicamentele acide (ex. barbituricele)

leaga la albumina
Medicamentele bazice (ex. opioide,
anestezice locale) leaga la alfa 1
glicoproteine acide
Procesul este reversibil
Situsurile de legare sunt non-selective
pentru medicamente similare si astfel
se pot deplasa unele pe altele

medicament

Situs de legare pentru

medicamente acizi

Vit. C, salicilate,
sulfonamide, barbiturati,
peniciline, tetracicline,
probenecid

Albumin

Situs de legare pentru

medicamente baze
Quinina, Streptomicina,
cloramfenicol, digitoxin,
coumarine

1, 2, 1, 2 Globuline,

Procent de medicament nelegat

medicament
Cafeina
Digoxina
Gentamicina
Theofilina
Fenitoina
Diazepam
Warfarina
Fenilbutazona
dicumarol

% nelegare
90
77
50
85
13
4
0.8
5
3

doza
Injectata
10 mg.
Concentratia din
esantion
??Volumul
1 mg. l-1
Volumulcontinatorului
continatorului

Volumul = doza injectata/ concentratia din

esantion = 10 litri

Doza
injectata
10 mg.

??Volumul
Volumulcontinatorului
continatorului

Concentratia
Din esantion
0.1 mg. l-1

Volumul = doza injectata/ concentratidin esantion = 10

Luarea in calcul a greutatii corporale

Vd este proportional cu greutatea
corporala si astfel, doza de incarcare
se raporteaza la greutatea corporala
Variaza la tineri si la virstnici

K12
Doza

compartiment
Periferic

compartment
central
K21

K elim

Compartimentul central
Spatiul intravascular, tesuturi inalt
perfuzate
Captarea rapida a medicamentului
75% din debitul cardiac; 10% din masa
corporala
Vd poate fi calculat

METABOLISM
Medic. activ
Medic. active

Medic.Inactiv
Metabolit activ sau
toxic
Promedic.inactiv
medic.active
Medic. neexcretabile
metaboliti
excretable

Farmacocinetica

Metabolism detoxifierea sau

transformarea unui medicament in
metaboliti care nu au efect
farmacologic

Metabolizarea medicamentelor
Efectele adverse sunt efecte diferite de
efectul primar sau terapeutic la dozele la
care este administrat medicamentul
Efectul primului pasaj enzime
metabolizatoare fie in celule ale tractului
GI fie in ficat care reduc drastic cantitatea
de medicament care ajunge in singe

BIOTRANSFORMAREA
Faza I
Faza II

FAZA I
Modificarea structurii chimice a
medicamentului
OXIDARE
REDUCERE
HIDROLIZA

Reactii de oxidare
N- dealkilarea Imipramina, eritromycina
O-dealkilarea Indometacin,Codeina
Hidroxilare aromatica Fenitoin,
Fenobarbital
N- Oxidare clorfeniramin, Dapsona
S- oxidare - Cimetidine, Omeprazole
Deaminare Amfetamina, Diazepam

HIDROLIZA
Hydroliza esterilor Procaina, aspirina,
Succinylcholina
Hydroliza amidelor Lidocaina,
Indomethacin
Hydroliza epoxizilor - Carbamazepina

REDUCERE

Nitro reducere Cloramfenicol

Dehalogenare Halotane

Carbonyl Reducere Methadona,

Naloxona

FAZA II
Conjugarea unui medicament cu molecule
polare:
Inactivarea unui medicament
Cresterea solubilitatii medicamentului
Cresterea ratei de excretie

REACTII DE CONJUGARE
Glucuronidare Acetaminofen,
Morfina, Oxazepam
Sulfatare Acetaminofen, Steroizi
Acetilare Sulfonamide, HIN,
Clonazepam

Metabolism

Inductie medicamentele pot induce

activarea enzimelor metabolizatoare
hepatice
ex.

Fenobarbital ( induce propriul metabolism,

al fenitoinei, warfarinei), Primidon,
Spironolacton, Rifampicin, Fenitoin,
Carbamazepin, h. metabolizani.

Inhibare - inhibarea metabolismului altor

medicamente
Ex.

allopurinol, cimetidina, ketoconazol,

fenilbutazona, disulfiram, sulfonamidele,
metronidazol, cloramfenicol, hin, propoxifen

Medicamentul A
inhiba productia
enzimelor pentru
metabolizarea
medicamentului B

Inductie

Inhibare

Liver
Aceasta reduce
cantitatea de
medicament B si
poate conduce la
pierderea efectului
medicamentului B

Medicamentul A induce
producerea de mai multe
enzime pentru a
metaboliza
medicamentul B
Aceata creste cantitatea de
medicament B in organism
si poate conduce la
supradozare si efecte toxice

Clearance-ul medicamentelor
(parametru farmacocinetic primar) reprezint volumul de
plasm epurat de medicament n unitatea de timp (l/h)
Cunoscnd clearance-ul i msurnd concentraia
plasmatic de echilibru se poate calcula doza necesar
meninerii n continuare a concentraiei constante, respectiv
a efectului terapeutic dorit.
D = Clp x Cp
D = doza
Clp = clearamce-ul plasmatic
Cp = concentraia plasmatic
Cl total = Cl hepatic + Cl renal

Rata de extraction = Ci - Co/ Ci

Ci poate fi calculata prin determinarea

procentului de drog absorbit care ajunge la

ficat
Co poate fi calculata din biodisponibilitate

Efectul clearance-ului cind fluxul sanguin

hepatic este scazut (ex. Boli hepatice,
scaderea debitului cardiac si hipovolemie)

CLEARANCE
CLP =___rate de eliminare (mg/min)______
Concentratia plasma a medic. (mg/ml)

Timpul de njumtire (T1/2)

este timpul necesar scderii la jumtate a
concentraiei de medicament n plasm. Depinde de
volumul de distribuie i de procesele de epurare.
Cunoaterea timpului de njumtire permite:
aprecierea timpului n care, n condiiile
administrrii repetate, se realizeaz o
concentraie constant, n platou, prin
cumularea medicamentului (intervalul ntre
doze)
aprecierea timpului n care concentraia
plasmatic scade ctre zero, atunci cnd se
oprete medicamehtul

FACTORI CE AFECTEAZA
METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR

Variatii genetice

Factori de mediu

boli

virsta

Sex

Cultural

Metabolism

Genetic persoane care au cantitati

diferite de enzime metabolizatoare

Metabolism

Fiziologic n cazul n care mai mult de

un medicament este prezent n organism,
medicamente pot interaciona cu un altul,
fie ntr-un mod benefic terapeutic sau ntrun mod care poate afecta negativ pacient.

Metabolism

Factori de mediu - Starea de spirit

actual, stres, i experiena din trecut cu
consumul de medicamente poate afecta
metabolismul (toxicitate)

Farmacocinetica

Excretie produsii de metabolism sunt

indepartati din organism

Excretie
Rinichi
Plamin
Bila
piele

Excretie
Rinichi:
1) Se excreta majoritatea produsilor de
metabolism
2) Regleaza nivelele substantelor din
fluidele organismului

Medicamentele psihoactive adesea sunt reabsorbite

din urina, astfel ficatul transforma enzimatic in
medicamente cu rata minima
de reabsorbtie din urina.

Excretie

Bila
Dup ce mai multe medicamente
psihoactive sunt procesate de ficat acestea
sunt de obicei mai putin solubil in grasimi,
mai puin susceptibile de a fi resorbit, i,
prin urmare,
susceptibile de a fi excretat
n urin

Excretie

Plamin
numai pentru agenti extrem de volatili sau
gazosi

Excretia

Piele
Cantiti mici de cateva medicamente pot
trece prin piele i se excret n sudoare

Procese care determina

excretia urinara de droguri
1. Filtrare Glomerulara
2. Secretie Tubulara
3. Reabsorptie Tubulara

Excreia medicamentelor:
Rolul a rinichilor

Excreia medicamentelor:
Rolul a rinichilor
Filtrare

Glomerulara (GFR)

clearance = fractia nelegata filtrata

glomerular
clearance total renal = medicamentul
este eliminat principal prin filtrare
glomerulara (ex. gentamicina)
clearance este proportional cu GFR

Excreia medicamentelor: Rolul a

rinichilor

Reabsorptia pasiva tubulara

clearance is mai mic decit GFR
fractiei nelegate (datorita reabsorptiei)
ex. aspirin si amfetamina (efect al pH

urinei)

Secretia Activa tubulara

clearance

este mai mare decit GFR

fractiei nelegate (datorita secretiei)
ex. penicilina (inhibita de probenecid),
digoxin (inhibita de quinidina)

Factori renali ce afecteaza excretia

urinara a medicamentelor
Rata de filtrare Glomerulara
pH fluidului tubular
Gradul de retrodifuzie a fractiei neionizate
Gradul de secreie tubular activ a
medicamentului
Gradul de reabsorbia tubular

Substanele farmacologic active pot realiza

concentraii active n diferite esuturi sau
lichide biologice

substane liposolubile - la locul de metabolizare

(hepativ)
substanele hidrosolubile - la locul de eliminare
(rinichi)
n SNC se concentreaz rapid substane puternic
liposolubile: hexobarbital, tiopental
n esutul gras se concentreaz substane lipofile:
tipental
vitamina B12 se concentreaz n ficat

Substanele farmacologic active pot realiza

concentraii active n diferite esuturi sau
lichide biologice

n bil - aminopenicilinele, rifampicin, macrolidele,

chinolonele, glicozizi digitalici, morfina
n secreiile bronice - ampicilina, cefalotin,
gentamicin
n lapte - Penicilina G, alcool etilic, nicotina, opiaceele,
tetraciclinele.
n unghii - ketoconazol, griseofulvin,
n lacrimi - minociclina
n prostat i lichidul seminal - kinolonele,
spectinomicina

Cumularea

fenomen care const n concentrarea lent n

esuturi a unor substane, dup administrare
ritmic regulat, concomitent cu realizarea unei
anumite concentraii plasmatice.
Acest fenomen se produce ori de cte ori
administrarea depete, pe unitatea de timp
ritmul eliminrii.
Astfel, la administrarea unor doze terapeutice, la
fraciile libere din plasm se adaug fracii
eliberate din esuturi, ceea ce poate duce la
intoxicaii acute la doze cunoscute ca fiind
terapeutice (digitalice).

ADME - Summary