Biossinalizao

As quatro caractersticas dos sistemas de transduo

Seis tipos de transdutores

de sinais

A transduo de sinal da
epinefrina
rota -adrenergica

Auto inativao da
protena Gs
GTP

Palavras-chave:
GTPase
Auto-inativao

GDP

Pi

Como o cAMP ativa a

PKCPKC Protena cinase do tipo

Protena de
ancoragem para a
cinase (AKAP)

C, ou protena cinase
dependente de cAMP
Sem cAMP Estado de repouso
Subunidade cataltica C da PKC
fica presa subunidade de
regulao R (inibida)
A seqncia inibidora da
subunidade de regulao R se liga
na fenda de ligao do substrato
na subunidade cataltica C
inibindo-a
Com cAMP Estado ativo
O c AMP de liga seqncia
inibidora da subunidade de
regulao R liberando a
Subunidade cataltica C (ativa)

Sinalizao em
cascata
A cascata da adrenalina nos hepatcitos

adrenalina
A adrenalina sinaliza
despolimerizao do glicognio nos
hepatcitos
A glicose produzida liberada no
sangue
A sinalizao feita numa
seqncia de ativaes chamada
cascata
A cascata envolve:
Uma adenilato ciclase
Duas cinases
Uma enzima efetora
Durante a cascata ocorre uma

Diviso celular
estimulada pela
insulina

IRS: substrato do receptor de in

MEK:ERK cinase ativada por mit
ERK: Cinase de regulao extra
SRF:Fator de transcrio
Elk1:Fator de transcrio

Como a Insulina estimula a sntese

de glicognio e a absoro de
glicose

Palavraschave:
IRS
PKB
GSK3
GS
Glicognio
Vesculas
GLUT4

O receptor -adrenrgico
desensitizado por fosforilao
Ligao da Epinefrina ao receptor adrenrgico dispara a dissociao de
Gs de Gs
Gsrecruta ARK para a
membrana onde ela fosforila os
resduos de serina da extremidade
carboxi-terminal do receptor

Na vescula endoctca,
arrestina se dissocia o receptor
defosforilado e retorna

arr (arrestina)se liga ao

domnio carboxi-terminal fosforilado
do receptor
ARK: quinase do receptor adrenrgico
Serina quinase
Citosslica, recrutada para
O Complexo membrana
receptorarrestina entra na clula
por endocitose

Hormnio (H) se liga

ao receptor especfico

Receptores
receptor
Espao extracelular
acoplados
fosfolipase C
Receptor de 7 hlices acoplado,
Fosfolipase
(PLC)
(PLC)
via protena G, C
fosfolipase
C

O receptor
ocupado
causa troca
GDT-GTP em
Gq
Gq-GTP se move
at PLC e ativa-a

PLC ativa cliva fosfatidil

inositol em inositol trifosfato
(IP3)
e diacilglicerol
retculo
IP3 se liga a
um receptor no
retculo
liberando Ca2+

DAG

citossol
PKC

canal
de
Ca2+

DAG e
Ca2+
ativam
uma PKC
Fosforilao
de
protenas pela PKC
produz respostas

(PLC):
membrana
Enzima sensvel hormnio
plasmtica
especfica para o fosfolipdio
fosfatidil inositol 4,5bisfosfato
Produz 2 segundo
mensageiros:
1. Inositol 1,4,5-trifosfato
(IP3)
Palavras-chave:
2. Diacilglicerol
Fosfolipase C
Fosfatidilinositol
trifosfato
Diacilglicerol
Inositol trifosfato
Retculo
endoplasmtico
Ca2+

Fosfatidil-inositol, fosfolipases
e inositol trifosfato

Inositol
1,4,5-trisfosfato (IP3)

Especificidade das
fosfolipases

Ca2+ como segundo

mensageiro
noradrenalina

Hepatcito (clula do fgado)

A [Ca2+] no
hepatcito no
estimulado de
200nM
O Ca2+ intracelular
aumenta em resposta
ao estmulo pela
noradrenalina
O aumento tem um
padro de vrios picos
O Ca2+ um
segundo-mensageiro

Calmodulina
Modelo em fitas da
estrutura da
Ca2+_calmodulina

Ca2+_calmodulina
associada ao
domnio
helicoidal
(vermelho) de
uma protena
cinase

A calmodulina uma protena

mediadora de muitas reaes
enzimticas estimuladas pelo Ca2+
Possui 4 stios de ligao de alta
afinidade (1m) para ligao de Ca2+
Funciona como sensor de Ca2+

Palavas-chave:
Sensor de Ca2+
Protena moduladora

Ativao do receptor
de insulina (tirosina
cinase)

A insulina se liga:
Parte externa da clula
Subunidades e parte das
subunidades
Na forma inativa do domnio Tyrcinase a ala de ativao se liga ao sto
ativo porque seu resduos de Tyr no
esto fosforilados
Quando o receptor ativado trs
resduos de Tyr so fosforilados fazendo
com que a ala de ativao se mova e
libere o stio ativo
Palavras-chave:
Insulina
Receptor
Tyr-cinase
Mudana de
conformao

Fator de
crescimento
endotelialvascular
Fator de
crescimento
derivado de
plaquetas
Fator de
crescimento da
epiderme
Fator de
crescimento
neural
Fator de
crescimento de
fibroblastos

Insulin
a

Receptores tirosina-cinases
(exemplos)

Canal de Na+ sensvel a

voltagem

Palavras-chave:
Domnios
Sensor de voltagem
Canal inico
Portes de controle
Filtro de seletividade

Os trs estados do receptor de

acetilcolina

Repouso
(fechado)

Ativado
Desensitizado
(aberto, (aberto exposio longa,
exposio breve) milissegundos)

Palavrachave:
Canal inico
controlado
por ligante

acetilcolina
Ligao de acetilcolina (ACh) causa mudana da conformao fechada para
a aberta
A ligao da primeira molcula de ACh aumenta a afinidade do segundo
stio (cooperatividade)
O canal permite a passagem de Na+ e de Ca2+ , despolarizando a
membrana plasmtica
O evento disparado depende do tecido
No neurnio produzido um potencial de ao

Como os canais inicos

participam da
transmisso neural
Canais inicos (dois tipos):
1) Controlados por voltagem
2) Controlados por ligante

Potencial de ao: a abertura de canais

de Na+ despolarizam localmente a
membrana abrindo outros canais vizinhos

A onda de despolarizao abre canais de

Ca2+ quando alcana o terminal pr sinptico

O aumento do Ca2+ intracelular

desencadeia a exocitose das vesculas
contendo neurotransmissor (acetilcolina)
para a fenda sinptica

A acetilcolina se liga ao receptor no

neurnio ps sinptico abrindo-o.

A entrada de de Ca2+ e Na+ provoca um

novo potencial de ao no neurnio ps

Integrinas

Duas subunidades:
- stios de ligao a Ca2+
- rica em cistena
Ligantes extracelulares:
Seqncia RGD (Arg-Gly-Asp)
Proteoglicanos (heparan sulafat
Ligantes intracelulares:
Talina
Vinculina
Filamentos de actina (citoesque
Como funciona:
Fazem a conexo da
matriz extracelular com o
citeosqueleto
Media o processo de
adeso celular (por ex.)
Palavras-chave:
Matriz extracelular
Citoesqueleto
Adeso

Hormnios
com receptor
nuclear

Palavraschave:
Hormnio
apolar
Receptor
nuclear
Transcri

Quimiotaxia em bactrias

1) Molcula atraente (A) se liga a um receptor com atividade His-cina

2) Receptor fosforila componente 2
3) Componente 2 fosforilado reverte o motor do flagelo

Estrutura da Retina
109 Bastonetes por retina
(Muito sensvel mas no distigue
cores)
106 Cones por retina (Menos
sensvel mas distingue cores)
Clulas alongadas
Segmento externo: duzas de
discos membranosos carregados
com rodopsina
Segmento interno: ncleo e
muitas mitocndrias
Bastonetes e cones fazem
sinapse com neurnios de
interconexo,
que por sua vez
As clulas
sinalizamganglionares
com as clulaintegram o
ganglionares
na superfcie
output
grupos de
interna dacones
retinae bastonetes e
envia o sinal resultante
para o crtx visual
atravs do nervo ptico.

Hiperpolarizao induzida por luz nos

bastonetes

fechado

A luz dispara uma mudana

conformacional no receptor
rodopsina
Rodopsina:
40.000Da
Protena integral de membrana
Sete hlices transmembrana
(serpentina)
N-terminal para dentro do disco
C-terminal para o citossol
Cromforo: 11-cis-retinal ligado a
um resduo de Lys opsina (poro
proteica)
11-cis-retinal all trans-retinal
A mudana de estrutura no
cromforo causa uma mudana
conformacional na rodopsina, o
primeiro passo na transduo
visual.
Rodopsina excitada interage com a
transducina

Estrutura da rodopsina
conjugada com a protena
G transducina

Transduo de sinal da
rodopsina
segmento externo de um bastonete

cGMP
fosfodiesterase
especfica de clulas
da retina
Ligao
cooperativa do cGMP
ao canal de Na+ e
Ca++: 3 cGMPs por
canal
Um nico foton
causa a mudana no
potencial de
membrana.
O sinal visual
terminado
rpidamente 1/16s
Atividade GTPase
da transducina
Guanilato ciclase
inibida por Ca++.
[Ca++] cai no
segmento externo
durante a
iluminao pela
ao do trocador
Na+/Ca++.

Deficincia de vitamina A

Obteno do 11-cis-retinal partir do caroteno.(a,b) Clivagen do -caroteno produz

vitamina A1. Oxidao no carbono 15

Humanos no
podem
sintetizar
retinal partir
de
precurssores
simples
Seu
precurssor a
vitamina A
(retinol)
derivada do caroteno
Deficincia de
vitamina A
Palavras-chave:
causa
o quadro
Vitamina
A
de
cegueira
-caroteno
noturna
Retinal
Cegueira noturna

Cones so especializados na
viso de

cores

Mecanismo de transduo
essencialmente idnticos viso
monocromtica
Trs tipos de cones detectam fotns
de diferentes regies do espectro
luminoso.
Cada cone expressa somente um
tipo de opsina
Opsinas so muito pareciads entre si
em tamanho sequencia e estrutura.
As diferencas entre as opsinas
mudam o ambiente qumico no
bolso onde fica o 11-cis-retinal e
fazem com que cada uma tenha um
espectro de absoro de luz (cor)
ligeiramente diferente
Ns distinguimos cores e nuances
integrando o output dos trs tipos
de cones.(fig. ao lado)

Cegueira para cores e

daltonismo
Doenas hereditrias relativamente comuns
Os vrios tipos de cegueira para cores resultam de diferentes
mutaes nas opsinas
Vermelho- dicromatas no tem o pigmento vermeho e s enxergam
azul e verde
Verde- dicromatas s enxergam vermelho e azul.
Em alguns casos mutaes mudam o espectro de absoro do
pigmento, causando uma viso de cores anormal
O exame de genes de receptores da viso permitiu a confirmao do
diagnstico de cegueira para cor de um paciente famoso mais de um
sculo aps sua morte.

Olfao e gustao utilizam

mecanismos similares ao do
sistema visual
Os neurnios olfatrios tem clios que se estendem dentro da
camada de muco que recobre as clulas
Os clios oferecem uma grande superfce para a inerao com
sinais olfatrios
Os receptores para estmulos olfatrios so protenas de
membrana ciliares com sete hlices transmembrana (serpentina)
Os sinais olfatrios podem ser quaisquer dos compostos volteis
para os quais exitem protenas receptoras
Nossa habilidade para discriminar odores tem por base as
centenas de diferentes olfatrios na lingua e nas passagens nasais
e tambm na habilidade do crebro de integrar esses estmlos

Eventos moleculares da
olfao
clios dos receptores olfatrios
100 a 200
ms
Alguns
neurnios
olfatrios
utilizam a via
da PLC (IP3 e
Ca2+ como
segundos
mensageiros)

Mecanismo de transduo para

o sabor doce

O senso de
sabor reflete a
atividade dos
neurnios
gustatrios na
superfcie
daserpentina

Receptores
lngua
acoplados
a uma protena G
chamada gustoducina
(similar transducina)
Outras clulas so
especializads em detectar os
sabores cido, amargo e
salgado

Caractersticas em comum dos sistemas de

transduo
que utilizam protenas G heterotrimricas
Receptor com 7
segmentos
transmembrana
interage com a
protena G,
sofre fosforilao
reversvel em
vrios resduos de
Ser ou Thr
A ligao ao
ligante (ou a luz)
causa uma
mudana
conformacional no
receptor que
o domino
expe
Protena G ativa ou inibe enzimas efetoras (adenilato ciclase, fosfodiesterase ou
de ligao
fosfolipase; cAMP, cGMP, IP3 , Ca++)
G
protena
Em sistemas de deteco de hormnios o resultado final a ativao de uma
protena quinase que regula algum processo celular fosforilando uma protena crtica
pra esse processo
Nos neurnios sensoriais o resultado uma mudana no poencial de membrana e a
pssagem deste sinal para um outro neurnio, numa via que conduz ao crebro

Alguns sinais que utilizam a via das

protenas G acopladas receptores
serpentina
Presente tambm
na levedura
Saccharomyces
Nos 35.000 genes
do genoma humano
1.000 codificam
receptores
serpentina
Centenas so
olfatrios
Muitos
permaneem
rfos

Clera e coqueluche
As toxinas colrica e
pertussis so enzimas que
interferem na transduo
de sinal normal de seus
hospedeiros.
A toxina da clera uma
enzima secretada pela
bactria Vibrio cholerae
encontrada na gua
contaminada que catalisa a
transferncia do
grupamento ADP-ribose de
um
NAD+ para
a
Ativao
contnua
da adenilato ciclase do epitlio intestinal [cAMP]
subunidade
da
protena
cronicamente
elevado
secreo de Cl-, HCO3- e gua para a luz
Gs
, bloqueando
sua
intestinal
desidratao
e perda de eletrlitos.
atividade
GTPase.
Bordetella
pertussis Toxina pertissis ADP ribosilao de Gi
estabiliza GDP-Gi bloqueia a inibio da guanilato ciclase aumenta
[cGMp] boncoconstrio

Resumo
Viso, gustao e olfao, em vertebrados, empregam
receptores serpentina acoplados protenas G heterotrimricas
para mudar o potencial de membrana
Nos bastonetes:
luz ativa rodopsina troca de GDP por GTP na protena G
transducina Tranducina- ativa uma cGMP fosfodiesterase,
diminu a [cGMP] fecha canal de Na+ dependente de cGMP
na membrana externa do neurnio hiperpolarizao
Neurnios olfatrios:
Estmulo olfatrio receptor serpentina aumento [cAMP] e
aumento [Ca++] (via PLC) mudana no Vm
Neurnios gustatrios:
Sabor receptor serpentina [cAMP] canais inicos Vm
H um alto grau de conservao entre as protenas de
sinalizao e os mecanismos de transduo de sinal entre as
espcies

Ciclo celular

Atividade cinsica ao longo do

ciclo celular

Oncogenes podem codificar

reeptores defeituosos
O produto do oncogene erbB
uma verso incompleta do
receptor do fator de
crescimento epidermal (EGF)
Essa protena no tem o
domnio de ligao ao EGF,
permanece ativa o tempo todo
estimulando a diviso celular

cinases
Fator de
transcri
o
Inbidor
de
CDK2

Controle da
passagem de G1
aS
O dano ao DNA provoca uma
srie de eventos que inativa
CDK2
E2F- Fator de transcrio que
promove a sntese de enzimas
essenciais para a sntese de
DNA
A protena Rb
(retinoblastoma) se liga a E2F,
inativando-a
A fosforilao de pRb resulta
na liberao de E2F
possibilitando a diviso celular

Como uma clula

normal se torna um
tumor
Uma sucesso de
mutaes provoca a
evoluo do cncer

Protenas
de
controle
do ciclo
celular