UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA

FAMACOCINTICA

DOSIS MLTIPLE
Dr. Juan D. Arbayza Fructuoso

1/11/17

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

La inmensa mayora de frmacos se deben administrar

repetidamente.

Se reconoce que las concentraciones en sangre, suero o

plasma deben mantenerse entre valores mximos y mnimos a
travs de toda la terapia para que sta
sea ptima.

Frmacos como antibiticos, sulfonamidas, hormonas, dilatadores

coronarios,
antidiabticos,
cardiotnicos,
antiepilpticos,
citostticos, etc. Deben mantener sus concentraciones entre
fluctuaciones altas y bajas, es decir dentro de un margen
teraputico: donde la probabilidad de que se produzca una
respuesta teraputica es alta y la probabilidad de que se produzca
una toxicidad es relativamente baja.

1/11/17

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

Por lo tanto, la respuesta teraputica se debe producir entre una

(CME) y una (CMT).
Para ello se recurre a un rgimen de dosis mltiple, donde la
dosis y los intervalos ( ) de administracin son fijas.
Entonces, ocurrir la acumulacin, siempre que la administracin
exceda a la eliminacin.
Conociendo la acumulacin del frmaco en el organismo, es
posible calcular el rgimen de dosificacin.
Para ello es necesario conocer la dosis y el intervalo de
dosificacin para mantener una concentracin teraputica.
La velocidad y el grado de acumulacin de un medicamento son
funcin de las magnitudes relativas del y del t del
medicamento.

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Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

Si es ms corto que el tiempo necesario para la eliminacin

total del frmaco se obtiene una curva de acumulacin.
La curva de acumulacin no incrementa indefinidamente, los
niveles plateau o de equilibrio, dependen del t y del .
La explicacin para obtener un plateau, la concentracin
acumulativa del frmaco se multiplica por el factor e-K , el cual
es siempre < 1
La acumulacin del frmaco en el organismo no es propiedad de
ningn frmaco.
Un t ms grande y un corto conduce a una acumulacin.

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Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

ADMINISTRACIN I.V. (TIPO BOLUS)

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL:

Si administramos I.V. dosis idnticas (D) a fijos, y si es lo

suficientemente largo ( = 10 t), como para que se elimine la dosis
previamente administrada, el resultado se presenta en la Fig. 1

Cp
(mg/L)

Tiempo (h)
Fig. 1
Niveles plasmticos de un frmaco tras la administracin de una
dosis de un frmaco a grandes.
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Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

ADMINISTRACIN I.V. (TIPO BOLUS)

Si es ms corto que el tiempo necesario para que se elimine todo el
frmaco ( <3. t), se producir una acumulacin del frmaco en el
organismo, porque la cantidad de frmaco administrada supera a la
cantidad de frmaco eliminada.
La acumulacin del frmaco en el organismo tiene un lmite y llega
un momento en que se alcanza una meseta llamada estado de
equilibrio, (Fig. 2), los niveles plasmticos de frmaco, para cada
dosis, oscila
entre una
y una
, es decir cumple que en
cada intervalo posolgico se elimina la cantidad equivalente
a una
dosis.
Sin embargo, la curva de la acumulacin no se incrementa
indefinidamente.
Esto se pone de manifiesto en el ejemplo (tabla 1):
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Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

Cmax

Cmax

Cmax

CMin

CMin

CMin

Figura 2. Grfico de Cp vs tiempo mostrando la dosis cada

6 horas
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Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

TABLA 1.- Cantidades de frmaco en el organismo antes y despus de la
administracin de una dosis de 100 mg a = t1/2

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NMERO DE
DOSIS

CANTIDAD DE
FRMACO EN EL
ORGANISMO ANTES
DE CADA DOSIS (mg)

CANTIDAD DE
FRMACO EN EL
ORGANISMO TRAS LA
ADMINISTRACIN
DE UNA DOSIS (mg)

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

0
50
75
87,5
93,75
96,75
98,38
99,19
99,60
99,80

100
150
175
187,5
193,75
196,75
198,38
199,19
199,60
199,80

100

200

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

CME

Fig. 3
Niveles plasmticos de un frmaco tras la administracin de
una dosis de 100 mg a = t1/2
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Rango teraputico

CMT

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

Como se apreciar en la fig 3 y 4,

a medida que aumenta la
dosis, tambin lo hacen las cantidades mximas y mnimas de
frmaco en el organismo, es decir, se produce una acumulacin,
hasta alcanzar el estado de equilibrio.

La acumulacin del frmaco se alcanza porque la concentracin

del frmaco para cada intervalo de dosificacin es multiplicado
por el factor
, el cual siempre < 1.
e- K

El estado plateau (meseta) en la acumulacin se da porque la

cantidad de frmaco eliminada en cada intervalo posolgico se
iguala a la cantidad de frmaco administrada, (dosis).

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10

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

Fig. 4: Figura a < t, figura b > t

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11

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

-kt
-kt
Q

D.e
Q D.e

2
max

2
min

Para un modelo
monocompartimental
-k

Q D.e

-k

-k

D D.e D(1 e )
-k

-k

-k

-2k

D(1 e ).e D(e e

3
max

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-k.

-2.k.

D(e e

1
min

2
min

-k

D.e

2
max

-k

.e

3
2
Q

Q
)
max
min D

-k

) D D(1 e
12

-2.k.

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

Para un modelo
monocompartimental
3
3
3
Qmin
D(1 e-k e-2.k ).e-k
Qmin
Qmax
.e-k
3
Qmin
D(e-k e-2.k e-3.k )

n
max

-k

-2.k

D(1 e e

-3.k

-(n-1)k

.... e

n
n
Qmin
Qmax
.e-k

n
min

Q
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-k

-2.k

D(e e

-3.k

-nk

.... e

13

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

Para un modelo
monocompartimental
Introduciendo y sacando factor comn r y despejando se tiene:

1 - e -nk
r
1 - e - k
n
Qmax

Luego la Qmx en el organismo tras n

dosis se tiene:

1 - e -nk
D
1 - e - k

nD

e-nk
ee
max

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a
cero

1
D
1 e k

n
Q min

1 - e -nk - k
D
e
- k
1-e

Por lo tanto las Qmax y Qmin en el

organismo en e.e, esta dado por:
ee
min

1
k
D

e
1 e k
14

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

Las ecuaciones que describen las concentraciones mximas y mnimas, en sangre, suero o
plasma en el estado de equilibrio son:

ee
max

D
1
.
Vd (1 - e - k )

ee
min

D
1
- k

e
Vd ( 1 - e - k )

Si se comparan las Q max y Q min en el estado de equilibrio con las Q de frmaco

correspondientes despus de la administracin de la primera dosis
e .e
e .e
Qmax
Qmin
1

R
k .
Qmax .1 Qmin .1 1 e

ndice de
acumulaci
n

R = ndice de acumulacin.
Depende de la constante de velocidad de eliminacin del frmaco y del intervalo
posolgico y es independiente de la dosis administrada

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C ee concentracin media en el estado de equilibrio

Depende de la dosis administrada y del intervalo de

dosificacin.

C ee

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D
Dosis

Vd..k.
.Cl

16

Fraccin del estado estacionario (fe.e)

n
n
Qmax
Qmin
Cn
- n.k.

e
fe .e
ss
ss
Qmax Qmin Css

ee = 1- e-nk .
n = - 3. 323 . t . log ( 1 ee )

El tiempo necesario para alcanzar una determinada fraccin

del estado de equilibrio ( ee ) es independiente del nmero de
dosis administradas y del intervalo de dosificacin, depende
nicamente de t del frmaco.
La acumulacin del frmaco administrado en un rgimen de
dosis mltiple nunca finaliza, aunque se alcanza el 99% del
de equilibrio para un tiempo aproximado de 7 t.

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Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

Tericamente la acumulacin del frmaco se alcanza

cuando transcurre 7 t pero desde el punto de vista
prctico se asume que se alcanza con 5 t .
Tabla 2. Fraccin de estado de equilibrio alcanzada,
expresada en t

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Tiempo de administracin
expresada en t1/2

Fraccin de estado
de equilibrio
alcanzada (%)

1
2
3
4
5
6
7

50
75
87,5
93,75
96,87
98,47
99,25
18

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

El tiempo necesario para alcanzar el equilibrio depende del t del frmaco.

Lidocana de semivida corta, alrededor de 90 minutos, mientras que el
fenobarbital, de t de aproximadamente de 120 horas, alcanzar en 25 das.

Dosis de choque: D*

En situaciones clnicas interesa conseguir, con la primera dosis, la cantidad

de frmaco teraputicamente efectiva en lugar de esperar el tiempo
necesario para alcanzar el estado de equilibrio.
Esta dosis es conocida como dosis de choque ( D* ), luego se mantendr con
la dosis de mantenimiento ( Dm), a intervalos posolgico establecidos.

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19

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

Fig. 6 Evolucin de los niveles plasmticos tras la administracin

de una dosis de mantenimiento Dm (-----) y tras la administracin
de una dosis de choque D* ( )
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20

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

1/11/17

La D* es de gran utilidad para frmacos con t muy

largo. Ejemplo La Digoxina t = 1-2 das.
Lo que significa que el estado de equilibrio tardara
alcanzarse entre 5 y 10 das y, los efectos
teraputicos tardan 5-10 das en producirse, para
ello se administra D* de 1,0-1,5 mg. En dos o ms
dosis cada 6-8 horas, y la Dm de 0,125-0,5 mg al da.

21

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

Dm = D* ( 1
e-k )

Dm
D*
-K.
1- e

La relacin

D*
1

R
- K.
Dm
1- e

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Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

PERFUSIN INTRAVENOSA (Incorporacin orden cero)

Frmacos como metromidazol se administran en infusiones I.V. corta de 20-30 min cada 8 h.
Aminoglucsidos 30-60 min cada 6 8 h
Ventaja de ste tipo de administracin es paliar los efectos txicos despus de la administracin
I.V. tipo bolus
Si

K0

1 - e -k.t
Vd. k

K0 velocidad de perfusin
(K0=D/T )y t un tiempo
comprendido entre 0 y T
(T= tiempo de duracin de
la perfusin)
1/11/17

La Concentracin a un tiempo t
terminada la perfusin es:
(t T)

23

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

PERFUSIN INTRAVENOSA (Incorporacin orden cero)

Fig 7. Concentraciones plasmticas de metronidazol en el estado de equilibrio tras la

administracin de una dosis de 300 mg en perfusin intravenosa de 0,5h y 2,0 h cada 8 h.

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CONSTANTE DE VELOCIDAD DE INFUSIN I.V.

La perfusin intravenosa a velocidad constante (orden cero) puede ser
considerado como de dosis mltiple con intervalos de dosificacin infinitamente
pequeos.
Alcanzar el estado de equilibrio (aproximadamente 95% de ello), demora 5 t1/2.
Adems, para el propsito teraputico es esencial administrar una dosis de
carga IV para inmediatamente alcanzar el estado de equilibrio.
Una vez obtenido el estado de equilibrio, la constante de velocidad de infusin IV
es el mtodo ms preciso de dosificacin para alcanzar y mantener una
concentracin teraputica requerida.
nicamente con la perfusin IV las concentraciones al estado de equilibrio son
idnticas durante el curso de la terapia, es decir en otras palabras no se producen
fluctuaciones. Sin embargo, una onda sinuosa de fluctuaciones se
puede
observar para algunos frmacos en un ciclo de 24 horas debido a los
cambios
de los parmetros farmacocinticos debido a los ritmos circadianos.

1/11/17

25

Despus de terminar la infusin, la curva de concentracin de frmaco vs tiempo

disminuye de la misma manera que despus de las inyecciones va intravenosa
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26

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

PERFUSIN INTRAVENOSA (Incorporacin orden cero)

Los ensayos realizados con perfusiones intravenosas puede ser convenientes para
determinar el Vd de un medicamento. Conociendo K0, k y la concentracin plasmtica en el
estado de equilibrio estacionario del medicamento, puede calcularse Vd con facilidad.
La representacin grfica de la concentracin plasmtica respecto a 1 - e-kt, dar una lnea
recta con una pendiente igual a k0/Vd k, a partir de la cual puede calcularse Vd, siempre que
se conozca la K0 y de k.

La Cp en la meseta puede calcularse a partir de haciendo t=, cuando el trmino

exponencial tiende a cero.
0

Ce.e

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K0
Vd.k

(K0=D/T) y t un tiempo entre 0 y T

(T= tiempo de duracin de la perfusin)

K0
1 - e - k.t
Vd. k

27

Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

Concentracin

El grfico de C vs ( e-k.t ) es una recta cuya pendiente es k0/Vd .k

k0
Vd.k

1 e k .t

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Farmacocintica de dosis mltiple i.v.

PERFUSIN INTRAVENOSA (Incorporacin orden cero)

Trmino de la
perfusin
despus de 5.t
Trmino de
perfusin antes
de 5.t

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INFUSION A CORTO PLAZO

LnC max LnC min

t 2 t1

Cl tot = Vd . kel
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D
Vd
ABC0 .k el
30

INFUSIN A LARGO PLAZO

A.- Durante la infusin: se toman dos muestras de sangre, una en la fase de ascenso
de la curva, es decir despus de 0.5 a 1.5 t, y otra despus que se ha alcanzado el
e.e., despus de 5 t

Cltot
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K0
C

ee

C(1).Cltot

ln 1
K0
kel
t(1)

K0
K0
C

Vd.k Cltot
e.e

31

B.- Despus de la terminacin: Dos muestras

de sangre son tomadas, una al
e.e
momento de la terminacin de la infusin Cterm y otra al final.

kel

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ln C

e.e
term

ln Cmin
t(2) - t1

K0
Vd ee
C . kel

32

Farmacocintica de dosis mltiple e.v.

ADMINISTRACIN EXTRAVASCULAR: Absorcin primer orden

La administracin oral de un frmaco supone, que ha de

tenerse en cuenta el proceso de absorcin, cuando este se
lleva a cabo en un tiempo corto, en relacin con el intervalo
posolgico, y la fraccin de la dosis absorbida sea 1, se
utiliza:
C eemax

D
1

Vd 1 - e -k.

C eemin

D
1
- k.

e
Vd 1 - e -k.

En caso contrario, la concentracin plasmtica de frmaco ( C )

para un tiempo t (entre 0 y ), asumiendo un modelo
monocompartimental y una dosis y constante, para la primera
dosis est dada por:
1/11/17

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Farmacocintica de dosis mltiple e.v.

FDk a

Vd (k a k )

FDk a
C

Vd ( k a k )

C
C

e.e
min

e.e
min 1

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e k .t e ka.t

1 e nk

k
1 e

F.D.k a

Vd k a - k

Kt

para una n-sima

dosis

1 e nka

k a
1 e

- k.
1
e

- k.

Sustituyendo t por

- k a
1
e

F.D.k a
1
k

e
Vd k a - k 1 e k

kat

- k a .

C e.e
1
min

R
1
- k.
C min 1 - e
34

Farmacocintica de dosis mltiple e.v.

Administracin Extravascular con absorcin 1 er orden

e.e
max

tmax

F.D
1
- k.t e.e
max

Vd 1 - e - k.
2,303
k

log a
(k a - k)
k

e.e
max - max

1 - e -k a .
2,303

log
- K.
ka - K
1- e

e.e
Si ka > k , tmax > t max
o lo que es lo mismo:
Se tarda ms tiempo en alcanzar cc. max despus de la primera dosis que
despus de la administracin de una dosis en el estado de equilibrio.

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35

Farmacocintica de dosis mltiple e.v.

Administracin Extravascular con absorcin 1er orden

Ello se debe a que cuando se administra la primera dosis,
inicialmente todo el frmaco se encuentra en el lugar de
absorcin y nada en el organismo.
La velocidad de absorcin es mxima y la velocidad de
eliminacin es cero.
e.e
t max
En el caso de un rgimen de dosis mltiples,
< t max
Cuando se administra la siguiente dosis hay un remanente
de frmaco en el organismo.
Por lo tanto, el tiempo necesario para que se igualen las
velocidades de absorcin y eliminacin es menor.

1/11/17

36

Farmacocintica de dosis mltiple e.v.

Administracin

Extravascular con absorcin 1er orden

Fig.8 Niveles sanguneos vs. tiempo de la administracin extravascular de un frmaco.

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37

ADMINISTRACIN DE DOSIS MLTIPLES

EXTRAVASCULAR
En este caso, la situacin es similar a la administracin IV. Si el
intervalo de dosificacin ( ) es ms corto que el tiempo requerido
para la eliminacin, obtendremos una curva de acumulacin. (ver
sgte. figura).
Cuanto ms largo sea la vida media de eliminacin y ms corto el
intervalo de dosificacin, ms alta ser la acumulacin y ms alta el
nivel de la meseta, (fig sgte.). Si el intervalo de dosificacin es ms
ee
ee
corto, ms pequea sern las fluctuaciones entre las Cmax y Cmin .
ee
ee
C
Hay varios mtodos para calcular las Cmax y min . La primera es muy
precisa; sin embargo, se debe conocer todos los parmetros
farmacocinticos, principalmente, C0 despus de una dosis nica,
ka, kel, y se tiene que calcular para alcanzar la meseta.

1/11/17

38

D = Dosis

= Intervalo de dosificacin
ee
Cmax
= Concentracin e.e. mxima

ee
Cmin
= Concentracin e.e. mnima

1/11/17

39

D = Dosis

= Intervalo de dosificacin
ee
Cmax
= Concentracin e.e. mxima

ee
Cmin
= Concentracin e.e. mnima

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40

Administracin

Extravascular con absorcin 1er orden

MTODO DE DOST: C0, ka, k,

Co .ka e k .tmax
e k a .tmax

ka - k 1 e k . 1 e k a .
ee

ee
max

ee

ee
Cmin

ee
max

1 k a . 1 e k .

.
k a k k . 1 e k a .

Co .k a
1
1

k a k 1 e k . 1 e k a .

MTODO DE DOLUISIO AND DITTERT: C0, despus de una dosis nica

(obtenida de la grfica). Conociendo la ka, se puede calcular el tp, sineeembargo, puede
C
haber diferencia entre el valor calculado y el valor encontrado de max; porque la C mx es
calculado de la extrapolacin en la grfica usando C0 al tp

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ee
max

Co.e k .tmax

1 e k .

ee
min

Co.e k .

1 e k .

t max

2.303
ka
. log
ka k
k
41

MTODO DE RITSCHEL

Co

C px
e k .t x

D.F
C ee
Vd .k .
Supuestos:

C px
C

ee
max

.e

C px

k .t max

k .t x
e

1 e k .

ee
min

.e k .

k .t x
e

1 e k .

Cpx = ltimo nivel de concentracin sangunea determinado tras la

administracin de dosis nica
tx = tiempo desde la administracin hasta la ltima determinacin de Cpx

El rendimiento del frmaco en la sangre es tratada como un modelo de compartimiento abierto

El nivel sanguneo ms alto de los puntos disponibles es considerado como el pico real,
indicando el tiempo pico, o se utiliza el valor de la literatura para el tmax.

El ltimo de los puntos de nivel sanguneo disponible se considera en la lnea de descenso

monoexponencial.

El paciente se considera como normal, es decir no tiene deficiencia renal o heptica, ya que el
valor de k es tomado de la literatura o calculado k = 0.693 /t.

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42

MUCHAS GRACIAS

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