Sunteți pe pagina 1din 119

Definiia hormonilor

(etimologic a pune n micare)


1) Definiia clasic (Starling i Bayliss, 1904):
Compus chimic elaborat de o celul sau un grup de
celule specializate (celule endocrine), secretat n
sange i transportat prin sistemul circulator la o
celul int, care rspunde printr-o modificare a
funciei sale

ORICE TIP DE ESUT PRODUCE I


SECRET SUBSTANE CARE POT
INFLUENA FUNCIILE ALTEI CELULE!
Ex. inima, rinichii, esutul adipos
Locul de sinteza a hormonilor
1. In glandele endocrin
2. In unele glande cu
secretie dubla;
3. Difuz in diverse tesuturi
si celule sistemul
APUD;
4. In unele organe inima,
tractul digestiv, rinich,
ficat etc.
Clasificarea hormonilor
Dup sediul sintezei i aciunii
1) Hormoni endocrini- ajung de la celula productoare la celula
int prin snge

2) Hormoni paracrini- acioneaz pe celule nvecinate celulei


int fr a ajunge n circulaia sangvin

3) Hormoni autocrini- secretai de o celul n spaiul extracelular


i acioneaz ca moleule semnal pentru celula care i-a produs
(celula secretoare i celula int sunt identice)

OBS. Un hormon poate aciona endocrin fa de un esut i paracrin


fa de altul ex. somatostatina
Clasificarea hormonilor
Dup natura chimic
1) derivai din aminoacizi (Tyr-dopamina, catecolaminele,
hh. tiroidieni i Trp- melatonina)

2) peptide i proteine mici (sub 200 aa): GnRH, TRH,


vasopresina, ocitocina, PTH, leptina etc.

3) glicoproteine mari: insulina, TSH, LH, FSH, eritropoetina

4) derivai dintr-un nucleu steroidic (hh. steroizi):


glucocorticoizi, mineralocorticoizi, sexuali

5) derivai vitaminici: retinoizii, calcitriol (pseudosteroizi)

6) derivai din acidul arahidonic (eicosanoide):


prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine
Clasificarea hormonilor
Dup solubilitate
1) hormoni liposolubili (steroizi,
pseudosteroizi, tiroidieni, retinoizi)

2) hormoni hidrosolubili (catecolamine,


peptide, proteine)
Hh. liposolubili versus hh. hidrosolubili
hh. liposolubili hh. Hidrosolubili
- au receptori intracelulari - au receptori membranari
(nucleari sau citoplasmatici) (la sup. celulelor)
- Nu necesit mesageri secunzi - necesit mesageri secunzi
- mec.: moduleaz exprimarea - mecanism: moduleaz
genelor i sinteza proteinelor activitatea unor proteine
- exercit o reglare cantitativ a - exercit o reglare calitativ
concentraiei de proteine ( a activitii proteinelor)
- aciune mai lent DE CE? - aciune mai rapid
- stingerea semnalului hormonal - stingerea semnalului
este lent (ore) hormonal este rapid (sec,
min)
- circul transportai de proteine - circul liber n snge
Reglarea secreiei
endocrine
Bioritmuri: ex. secreie maxim de cortizol
nainte de trezire, privarea de somn
produce o uoar rezisten la insulin i
HTA
Reglarea nervoas- transductori
neuroendocrini - transfom infomaia
nervoas n mesaj hormonal
Reglarea de tip feed-back (-) sau mai rar (+)
Tripla retroaciune (feed-beack)

Controlul secreiei H
Ansa lung: hormonilor
din glanda int
secreia RH i tropi
hipofizari
Ansa scurt: hormonilor
tropi hipofizari
secreia RH
Ansa ultrascurt: RH
propria lor secreie
Mecanismul de aciune al hormonilor
hidrosolubili
Receptorii (R)- GP oligomere, multidomeniale , membranare,
cu specificitate mare fa de hormoni
- AGONIST-compus care se leag de R i declaeaz un
rspuns hormonal
- ANTAGONIST- compus care se leag de R dar nu declaeaz
un rspuns hormonal (blocheaz R)

Familii de receptori de membran


- Receptori cuplai cu proteinele G
- Receptori cuplai cu canale ionice
- Receptori tirozin kinazici (cu activitate enzimatic intrinsec)
- Receptori serin kinazici
- Receptori pentru citokine cuplai cu kinaze (activitate
enzimatic extrinsec)
Proteinele G
-pr membranare care leaga receptorul hh de sistemele
generatore de mesageri secunzi.

Leag nucleotide guaninice (GTP, GDP)


Localizare: partea citosolic a membranei

Tipuri:
Gs- stimuleaz adenilat ciclaza (AC)-care transform ATP nAMPc
Gi- inhib adenilatciclaza (pt. 2, SS, angiotensina II)
Gq- stimuleaz fosfolipaza C (PLC)
Gt (transducina)- activeaz GMPc-fosfodiesteraza

Sructura: complex heterotrimer


- Subunitatea : leag GTP/GDP
- Subunitatea : inhib activitatea subunitii
Formele proteinei G
Proteina G are dou forme:
Forma activ (-GTP):
- leag GTP i este disociat de
(prezint activitate GTP-hidrolazic-
autocatalitic)
Forma inactiv (-GDP):
- Heterotrimerul leag GDP
SISTEME EFECTOARE GENERATOARE DE
MESAGERI SECUNZI
Mesagerii secunzi- poart informaia de la
mesagerul prim (hormonul) in interiorul celulei i
modific activitatea unor proteine intracelulare
Tipuri:
1. Sistemul adenilat ciclazei
2. Sistemul guanilat ciclazei
3. Sistemul fosfolipazei C
4. Sistemul tirozin kinazei
Protein Kinaza A (AMPc dep)
-Tetramer R2C2 inactiv
SISTEMUL subunitatea R = reglatoare
EFECTOR AL iar C = catalitica
ADENILAT -Legarea AMPc la R produce
CICLAZEI disocierea tetramerului, cu
eliberarea celor 2 subuniti
catalitice active:
AMPc activeaz R2C2 + 4AMPc
PKA (sau se leag 2C + 2 R(AMPc)2
de un HRE de pe -Catalizeaz fosforilri ale Ser
ADN) Thr din proteine
STINGEREA MESAJULUI
HORMONAL N SISTEMU
ADENILAT CICLAZEI
au loc astfel:

1) PKA fosforileaz R i
i inactiveaz
2) Fosfodiesteraza scade conc.
intracelular de AMPc
3) Fosfoproteinfosfatazele
defosforileaz Ser i Thr din
proteine
Sistemul fosfolipazei C
(Sistemul mesagerial secund tip C)
Structura: R, Prot Gq, PLC, proteinkinaza C (DAG-
dependent sau Ca2+- calmodulin dependent),
fosfoprotein-fosfataza
Mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) i
diacilglicerolul (DAG)
Hormoni: CA via 1, ocitocina, GnRH, gastrina,
eicosanoide
Fosfolipaza C (PLC):
- enzim membranar
- Activat de Gq
- Catalizeaz reacia: PIP2 IP3 + DAG
( unde fosfatidilinozitol 4,5-difosfatul sau PIP2 este un
fosfolipid membranar)
SISTEMUL FOSFOLIPAZEI C
IP3 e hidrosolubil, difuzeaz n citosol
unde prin deschiderea unor canale
ionice determin eliberarea Ca2+ din
RE n citoplasm.

[Ca2+] cito: 10-7 pina la 10-6M


[Ca2+] extracelular: 10-3M
Calmodulina
protein 148 aa, ubicuitar
-Fixeaz 4 Ca2+/molecul
-Complexul Ca2+CAM activeaz
PKC-Ca2+/CAM dependent,
pompa de Ca2+
din membran.
Sistemul guanilat ciclazei
Structura: R, Prot G, GC, protein kinaza GMPc-dep,
FDE (fosfodiesteraza), fosfoprotein-fosfataza
Mesager secund: GMPc
Hormoni sau mesageri primi: factorul atrial natriuretic
(FAN), NO

Guanilat ciclaza:
- 2 izoforme: membranar (pt FAN), citoplasmatic (pt
NO)
- Catalizeaz reacia: GTP GMPc
Sistemul tirozin kinazei
Structura: R cu activitate enzimatic intrinsec
4 clase de receptori:

Hormoni sau mesageri primi: insulina, factori de


cretere (cu specificitate tisular redus insulin like GF
sau IGF sau cu specificitate tisular crescut- NGF,
eritropoetina, limfokine )
Mecanismul de aciune al
hormonilor
liposolubili
(RECEPTORII NUCLEARI)
RECEPTORII NUCLEARI
(pt hormonii liposolubili)
tip I tip II
- Pt H. steroizi - pt hh tiroidieni, vitamina D,
retinoizi

exist n citoplasm i dup exist permanent n nucleu (ex.


legarea ligandului transloc n R pt hh tiroidieni)
nucleu (ex. R pt glucocorticoizi)

- Se leag de ADN ca - Se leag de ADN ca


homodimeri (jumtile de heterodimeri
recunoatere ale ADN sunt
palindromice)

Domeniile carboxiterminale mediaz controlul transcripiei.


Mecanismul de aciune al hh. steroizi

Receptori intracelulari cu 2 situsuri


Pt H- legare necovalent
Pt o poriune de ADN (HRE)-
legare prin leg.ionice (via Arg,
Lys)

Recptorul steroidic este fixat n


citoplasm cu alte proteine, ex.
HSP care mascheaz sarcinile +
din situsul de legare al ADN .
nainte de translocare, HSP disociaz
i expune situsul de legare la
ADN.
Mecanismul de aciune al hh. tiroidieni

- la nivel nuclear (activeaz


transcripie gene: ATP-aza
Na+/K+ i GH)

- la nivel mitocondrial
(activeaz respiraia
mitocondrial)

- la nivel membranar
(activeaz ptrunderea aa
hidrofobi)
Axul hipotalamo-hipofizar
cu hipofiza anterioar: neuro-sanguin (sistem
port)
cu hipofiza posterioar: nervoas (tract
hipotalamo-hipofizar)
Axul hipotalamo-hipofizar
Portul hipotalamo-hipofizar Tractul hipotalamo-hipofizar
Neurons in the hypothalamus secretes hormones that are carried
by short blood vessels directly to the ant. Pituitary gland, where
they either stimulate or inhibit the secretions of the ant pituitary
hormones Cell body
Axons to
primary
capillaries

Portal Primary
venules capillaries
Pituitary stalk

Posterior pituitary
Secondary
capillaries
Anterior pituitary
HIPOFIZA
Adenohipofiza
Celule bazofile: hormonii tropi tireotrop (TSH),
adrenocorticotrop (ACTH), gonadotropi (FSH,
LH), precum i melanotropina, beta-endorfina;
Celulele acidofile: hormonii efectori somatotropina
(STH), prolactina (PL)
Neurohipofiza
secret neurohormonii hipotalamici antidiuretic
(ADH) i oxitocina
THE TROPIC
HORMONES

Chromophils of the
Anterior Pituitary
Acidophils:
Somatotrophs: Growth Hormone
Lactotrophs Prolactin
Basophils:
Gonadotrophs: Follicle Stimulating
hormone, LH
Thyrotrophs: TSH
Corticotrophs: ACTH

Somatotrophs are the major cell type 50%; Lactotrophs, 20%; Gonadotrophs, 5%;
Thyrotrophs 5%, Corticotrophs, 20%
Principalii hormoni hipofizari i
organele int
Hormonii hipofizari tropi
1. Hormonul adrenocorticotrop (ACTH)
aciune la zona fasciculat a cortexului
suprarenalelor cu elaborarea
glucocorticoizilor; aciune permisiv n
zonele globular i reticular prin ionii K+
i angiotensina II pentru sinteza
aldosteronului.
glucocorticoizi i melatonina ACTH;
ACTH secreia insulinei, somatotropinei,
lipolizei, memoria, nvarea,
antidepresiv
GH i creterea structurilor
scheletului
Stimularea utilizrii proteinelor de ctre condrocite i
celulele osteogenice;
Amplificarea ratei de reproducere a osteoblastelor cu
predominarea sintezei asupra resorbiei (osteoclastele) i
creterea n grosime a osului (la maturi oasele cu
osificare membranoas mandibula-acromegalie);
Creterea oaselor n lungime prin formarea de cartilajiu
nou la nivelul epifizar, n prezena separrii acestuia de
diafize (n copilrie gigantizm)
Rolurile metabolice GH
a) Metabolismul proteic b) Metabolismul glucidic
sinteza proteic 1. glicemia prin:
anabolism Gluconeogeneza hepatic
transportul intracelular al
Catabolismul proteic glucozei
rata transportului utilizarea glucozei la nivel
intracelular de AA pentru celular
sinteza proteic 2. insulinemia
n snge: [Pr], [AA], 3. nivelului GH n timp
[Ureea] induce insulinorezisten
(reduce efectele insulinei)
efect diabetogen DZtip II
d)Echilibrul
c) Metabolismul lipidic hidromineral
reabsorbia de NaCl i
lipoliza energogenez ap
bazat n special pe volemia
lipide cu pstrarea Pr. reabsorbia de Ca2+ i
i glucozei: Lipide fosfor oase
AGLCC
cetogeneza hepatic
e)Alte efecte
n snge [L], [AGL],
activitatea metabolic a
[corpicetonici]
ficatului
eritropoieza
lactogeneza
Reglarea secreiei de GH
7)Prin intermediul altor 8) Axul hipotalamohipofizar:
hormoni dublu control prin sinteza de
GRHi GIHi mecanism de
feed back:
3. Tirotropina (TSH)
Stimuleaz secreia T4 (tiroxina) i
T3 (triodotironina) a tiroidei.
Secreia TSH - NA, estrogeni,
durere, frig;
Secreia TSH - somatostatina,
hormonul de cretere
(GH),glucocorticoidele, melatonina,
dofamina.
Gonadotropinele
4.Hormonul luteinizant (LH) stimuleaz la
brbai secreia de testosteron (celulele
Leydig), la femei stimuleaz producerea
n ovare a estrogenei i progesteronului,
induce ovulaia i luteinizarea celulelor
granuloase i celulelor tecii interne;

5.Hormonul foliculostimulant (FSH)


induce creterea folicului primar, cu
estrogenii au aciune permisiv pentru
efectul LH.
6. Prolactina (PRL)
7.Hormonul antidiuretic ADH (vasopresina)
Aciunea ADH pe segmentul terminal al
TCD i TC
Reglarea secreiei ADH
8.Oxitocina (OXT)
Reglarea sintezei de OXT
9. Hormonul melanotrop
(MSH)
Stimuleaz activitatea melanocitelor
cu pigmentarea tegumentului;
Stimuleaz steroidogeneza
corticosuprarenal, n consecina
similitudinei structurale cu ACTH,
dar mai slab de 10-20 ori.
Stimuleaz secreia ADH i
oxitocinei.
67
18-hidroxilaza
GLOMERULOSA

CAPSULA

FASCICULATA

AL
DO
S TE
RO
N
CO

MEDULLA CO
RETICULARIS
RETICULARIS
RT

RT
I
EX

ZO
L

MEDULLA AN 17-
MEDULARA DR hidroxilaza
OG
EN
I Distribuie
CA
TE specific
Secretia diferitelor tipuri de C O
hormoni steroizi este LA
M a
restrictionata la o anumita zona IN
a CSR. DE CE?
E enzimelor !!!
Sinteza si secreia hh. corticosuprarenalieni
1
Captare C esterificat
din LDL i HDL LEGENDA RINICHI
din plasma StAR: steroidogenic acute
regulatory protein
P450scc: cyt P450 side
chain cleavage enzyme ALDOSTERON
2
Picaturi
lipidice
intracelul
c
sc

are cu C
StA

SECREIE
50

CORTISOL
P4

4
P450c11
11-HYDROXYLASE 11-DEZOXICORTISOL

PRECURSORI
ETAPA COMUNA ANDROGENI
17-OH PROGESTERONA

PREGNENOLONA (C21)
RE GONADE
Oxidari si hidroxilari specifice
3
H3C
CH3
CALEA COMUNA CH3

CH3 H CH3

H H

HO
Colesterol
cholesterol

P450scc
H3C O
H3C O
CH3
CH3

CH3
CH3

HO
O
Pregnenolona
pregnenolone
+/- progesterone
Progesterona
3- -hydroxysteroid dehydrogenase 71
Fiziologia patologic a corticosuprarenalei
1.Insuficiena corticoadrenal
Insuficiena corticosuprarenalei primare boala Addison
cel mai frecvent este cauzat de distrucia autoimun a cortexului
suprarenalei i cauzeaz criz suprarenal acut.
Se caracterizeaz prin urmtoarele:
glucocorticoizii, androgenii i mineralocorticoizii suprarenale
POMC i ACTH (nivelul sczut de cortizol scade feedbackul negativ
asupra adenohipofizei)
Hipoglicemie ( deoarece cortizolul este hiperglicemic)
Pierdere n greutate, slbiciune, grea i vom
Hiperpigmentare
pilozitatea pubic i axilar la femei (cauzat de absena androgenilor
suprarenalei)
contracia volumului ECF, hiperkalemie, i acidoz metabolic (cauzat
de absena aldosteronului)
Insuficien
corticosuprarenale
secundar cauzat de
scderea ACTH
se datoreaz insuficienei
primare de ACTH
nu provoac
hiperpigmentarea
(deoarece este o
insuficien primar de
ACTH)
nu apare hiperkalemia,
sau acidoza metabolic
deoarece aldosteronul e
n norm
celelalte simptome sunt
similare cu cele din boala
Addison)
Excesul de corticosuprarenal - sindromul
Cushing
este cel mai frecvent cauzat de administrarea n doze
farmacologice a glucocorticoizilor
este mai rar provocat de hiperplasia bilateral a
suprarenalelor
este numit sindromul lui Cushing n cazul n care e
cauzat de supraproducerea ACTH
se caracterizeaz prin urmtoarele:
nivelul cortizolului i androgenilor
ACTH ( numai daca e cauzat de suprarpoducerea
ACTH)
Hiperglicemie (cauzat de excesul de cortizol)
catabolismul proteic i oboseala muscular
Obezitate central (fa rotund, grsime
supraclavicular, gheb de bivol
Virilizarea femeilor (cauzat de excesul
androgenilor)
Hipertensiune (cauzat de excesul de aldosteron)
Osteoporoz(excesul de cortizol cauzeaz
resorbia osoas)
Slab nclzire la rni
Ketakonazolul, unhibitor al sintezei hormonilor
steroizi poate fi ftuilizat pentru tratamentul bolii
Cushing
Hiperaldosteroinism sindromul lui Conn
este cauzat de o tumoare secretoare de
aldosteronse caracterizeaz prin urmotoarele:
se caracterizeaz prin urmtoarele:
Hipertensiune (din cauza c aldosteronul
resorbia de Na+
Hipokalemie (deoarece aldosteronu secreia
de K+)
Alcaloz metabolic (deoarece aldosteronul
mrete secreia de H+)
secreia reninei (din cauza nivelului mrit de
aldosteron)
IV Cortexul Adrenal
Cortexul Adrenal
Sinteza hormonilor adrenocorticalei
Zona fasciculat produce mai mult glucocorticoizi (cortizol)
Zona reticular produce hormoni sexuali (estrogeni i androgeni)
Zona glomerular produce mineralocorticoizi (aldosteron)
Reglarea secreiei
Secreia Glucocorticoizilor.
oscileaz cu o periodicitate de 24 ore sau ritmul cicardian
pentru acei care dorm noaptea, nivelul de cortizol este cel mai inalt inainte de trezire
(aproximativ 6 dimineaa) i cel mai mic seara (la miezul nopii)
Controlul Hipotalamic factorul eliberator e corticotropi (Corticotropin Releasing
Factor CRF)
neuronii ce conin CRF sunt situai n nucleii paraventriculari ai hipotalamusului
Cnd sunt stimulai, CRF este eliberat n sistemul hipofizal-portal n snge
CRF se unete cu receptorii pe corticotrope n adenohipofiz i direcioneaz sinteza i
secreia ACTH
Mesagerul secund pentru CRF este AMP ciclic.
Adenohipofiza ACTH
ACTH stimuleaz steroidogeneza n zona fasciculat i
reticular prin creterea conversiei colesterolului n
pregnenolon
ACTH de asemenea regleaz receptorii proprii astfel
sensibilitatea pentru dozele urmtoare de ACTH este crescut
Nivele mrite cronic de ACTH caueaz hipertrofia glandelor
suprarenale
Mesagerul secund pentru ACTH este AMP ciclic.
Controlul de Feed-back negativ - cortizol
Cortizolul inhib secreia de CRF din hipotalamus, i inhiub
secreia ACTH din adenohipofiz
Daca nivelul de cortizol (glucocorticoid) este mereu crescut
atunci sinteza CRF i de aici i a ACTH est inhibat
.Secreia Aldosteronului
ansa Renin-Angiotensin-Aldosteron
Scderea n volum a sngelui cauzeaz o descretere a
presiunii de perfuzie renale, care la rndul su crete secreia
de renin. Renina catalizeaz conversia angiotensinogenului
n angiotensina I. Angiotensina I este transformat n
angiotensina II de ctre enzima angiotensin convertaz.
Angiotensina II acioneaz asupra celulelor zonei
glomerulate pentru a crete conversia corticosteronului n
aldosteron
Aldosteronul crete resorbia renal de Na+, astfel crescnd
volumul lichidului extracelular (ECF) i volumul sanguin
inapoi in limitele normei i inhibnd secreia ulterioar de
renin
Hipokalemia
mrete secreia de aldosteron
3Aciunile Glucocorticoizilor (cortizol)
n general, glucocorticoizii sunt eseniali in rspuns la stres
a)Stimularea gluconeogenezei
Glucocorticoizii mresc gluconeogeneza prin mecanismele ce
urmeaz:
Mresc catabolismul proteic n muchi i micorez sinteza
proteinelor, astfel oferind mai multi aminoacizi pentru ficat
pentru gluconeogeneza
Scad utilizarea glucozei i sensibilitatea la insulin a esutului
adipos
Cresc lipoliza, ce ofer mai mult glicerol ficatului pentru
gluconeogeneza
b)Efecte anti-inflamatoare
Glucocorticoizii induc sinteza lipocortinei un inhibitor al fosfolipazei
A2. Fosfolipaza A2 este o enzima care elibereaz arahidonatul din
fosfolipidele membranare, oferind precursorul sintezei prostoglandinelor
i leukotrienelor). Deoarece prostoglandinele i leukotrienele sunt
implicate in rspunsul inflamator, glucocorticoizii au proprieti anti
inflamatoare prin inhibarea formrii precursorilor (arahidonatul).
Glucocorticoizii inhib producerea interleukinei-2 (IL-2) i inhib
proliferarea T limfocitelor.
Glucocorticoizii inhib eliberarea histaminei i serotoninei
c)Supresarea rspunsului imun
Glucocorticoizii (cum s-a menonat mai sus) inhib producerea
interleukinei-2 i limfocitelor T , lucru critic pentru imunitatea celular.
n doze faracologice glucocorticoizii sunt utilizai pentru prevenirea
rejetului organelor transplantate.
Meninerea rspunsului vascular la catecolamine
Aciunile mineralocorticoizilor
1. resorbia renal de Na+
2. secreia renal de K+
3. secreia renal de H+
Cretinism
Nanism hipofizar
epidermodisplazia veruciforma
si este o boala genetica