Fiziopatologia afectiunilor digestive

1. Date generale
a)formarea tubului digestiv
b)structura si functia barierei epiteliale intestinale

2. Translocatia bacteriana

3. Etiologia, etapele si mecanismele inflamatiei intestinale

4. Botulismul

5. Gastrita si boala ulceroasa

6. Pancreatita
 Tractul digestiv se formeaza
Date generale prin plierea endodermului cu
formarea unui tub tapetat de
epiteliu pluristratificat. Pana
in Z14 celulele intestinale
(nediferentiate) prolifereaza
activ..

Vilozitatile apar din Z15 prin

proliferarea mezenchimului
subjacent epiteliului
intestinal si protruzionarea
acestuia in tub procesul e
urmat de transformarea
epiteliului in unistratificat, iar
sectoarele de epiteliu
proliferant migreaza la baza
Crosnier et al. Nature Reviews Genetics 7, 349359 (May 2006) | doi:10.1038/nri1840
vilozitatilor si apoi (Z7
postpartum) la nivelul
criptelor.
 Componentele barierei
intestinale dinspre lumen spre
proximitatea suprafeei
epiteliale:
Un strat apos intern
Un strat epitelial:
Fosfolipide
nveli de gel mucos
Celule epiteliale
Celule in cupa (mucus)
Celule in paneras (defensine)
Celule M
Celule enteroendocrine
esut conjunctiv subepitelial
Endoteliul capilar
 Celulele epiteliale rol in absorbtie
Celulele in cupa secretante de mucus (bariera
mecanica)
Celulele in paneras aparare imuna nespecifica
secreta lizozim si defensine (proteine bogate in
cisteina - se leaga de membrana microbiana si
formeaza pori membranari cu distructia m.o.)
Celulele M corespund placilor Peyer transporta
particule si microorganisme prin bariera epiteliala
(endocitoza/fagocitoza) catre cel dendritice (APC) si
LT intestinale si ggl mezenterici (Shigella,
Salmonella, Yersinia, vs. polio, vs. reo)
 Celule enteroendocrine

colecistokinina stimuleaza secretia de enzime pancreatice, biliare,

activeaza centrul satietatii
somatostatina - inhiba secretiile endocrine
VIP - stimuleaza contractia intestinala si relaxarea gastrica, stimuleaza
secretia pancreatica si biliara, inhiba secretia acida gastrica, stimuleaza
secretia de apa si electroliti la nivel intestinal
substanta P - transmiterea stimulilor durerosi, stimuleaza centrul vomei din
TC, rol in cresterea celulara, vasodilatatie
si endorfine peptide opioide endogene efect analgetic, vasodilatatoare
enteroglucagon actiune similara cu glucagonul pancreatic
motilina stimuleaza peristaltismul intestinal
Sectiune longitudinala prin vilozitatea intestinala si cripta
adiacenta vilozitatii

Celule cu paneras la baza criptei

Celule stem deasupra celulelor cu paneras si intre ele
Celule diferentiate (in cupa, enteroendocrine, M, enterocite deasupra
Sectiune longitudinala prin vilozitatea
intestinala

Vilozitatile intestinale ax vascular: arteriola, venula

capilarizate si vas limfatic central
Jonctiunile stranse nu permit pasajul Ag sau bacteriilor din intestine; prin intermediul
mediatorilor inflamatori (Il13) jonctiunile stranse dintre celulele epiteliale se relaxeaza
permitand pasajul liber prin epiteliul, in ambele sensuri de electroliti si microsolviti

Pasajul subepitelial al Ag necesita contractia prealabila a celulelor prin activarea

lanturilor usoare de M si A

Contractia enterocitara poate fi stimulata de APC prin eliberarea de mediatori ce

actioneaza pe R cuplati cu proteina G, cu activarea PLC, cresterea nivelului de IP3 si
secundar de Ca

Dupa contractia enterocitelor, celulele dendritice emit prelungiri prin spatiul creat cu
captarea de Ag sau Ag mici pot trece direct subepitelial cu stimularea LTh care
elibereaza TNF si IFN, cu rol in stimularea contractiei prin activarea R cuplati cu
proteina G
Structura si functia barierei epiteliale intestinale
Pasajul subepitelial al solvitilor din lumenul intestinal
poate fi realizat:
-Mediat de celulele dendritice
-Mediat de celulele M prin fagocitoza/endocitoza (corespund
placilor Peyer)
-Direct, nemediat, prin spatiul dintre celulele epiteliale
 Structura si functia barierei epiteliale intestinale

Celule dendritice dispuse subepitelial sau insinuate intre celulele epiteliale

Translocatie bacteriana/virala pasajul de microorganisme din lumenul intestinal in spatiul
subepitelial, circulatia limfatica sau sanguina

Translocatia bacteriana - pasajul epitelial are loc dupa depasirea barierelor fizice si
imunologice lumenale peristaltism, mucus, IgA, defensine
- favorizata de HTP (staza sangvina si hipoxie in patul intestinal,
scade motilitatea intestinala, e stimulata proliferarea bacteriana
intralumenala)
- pasajul de bacterii si fragmente antigenice in circulatie accentueaza
fenomenele inflamatorii hepatice cu agravarea HTP
Translocatia bacteriana
- Disfunctia epiteliala poate induce pasajul subepitelial de agenti patogeni care pot
depasi mecanismele de aparare locala

- Hipoxia, tulburarile de tranzit, HTP pot creste rata multiplicarii intralumenale a bacteriilor,
inducand totodata disfunctia epiteliului intestinal sau accentuand o disfunctie existent

- Dupa depasirea barierei epiteliale agentii patogeni pot avea:

a) Pasaj limfatic cu multiplicare in ganglionii limfatici mezenterici
b) Pasaj sangvin cu filtru primar hepatic (exceptie sunturi porto-sistemice in HTP)

- Prezenta in circulatia sistemica a agentilor patogeni poate determina leziuni focale (in
functie de organul interesat) sau leziuni sistemice care pot merge pana la stare de soc septic
 Translocatia bacteriana

N neutrofile
IEL limfocite epiteliale
LP lamina propria

Pasajul transepitelial al bacteriilor (sageti negre)

- Captarea de fragmente antigenice de catre celulele dendritice contribuie la stimularea
continua a apararii locale intestinale

-Pasajul subepitelial prin intermediul celulelor M de bacterii/fragmente bacteriene

contribuie la stimularea raspunsului imun local (umoral prin cresterea productiei de IgA si
celular prin cresterea activitatii APC si stimularea selectarii si proliferarii de clone
limfocitare care sa raspunda optim la agresiunea biologica)

-fragmente lipoproteice bacteriene pot contribui la declansarea de mecanisme antiapoptotice

(prin legarea de receptori de tipul EGFR, TLR e stimulata activitatea PI3K si a cascadei Akt)

Akt rol in reglarea ciclului celular si a proliferarii celulare

- inhiba semnalele proapoptotice ale Bad, Fox0 si familiei de factori transcriptionali Myc
Controlul florei bacteriene saprofite
Translocatia bacteriana este conditionata de:

- concentratia bacteriana intralumenala favorizata de reducerea peristaltismului,

contaminare alimentara
- permeabilitatea intestinala hipoxie, acidoza, ATP redus, lipopolizaharide

scazute, reducerea NO, cresterea TNF

- imunitatea locala chemotactism diminuat, complement scazut, fagocitoza redusa

Bacteriemia portala determina/agraveaza disfunctiile hepatice, cu risc de insuficienta renala,

encefalopatie hepatica, decompensari vasculare prin agravarea HTP cu risc de hemoragii
prin ruperea varicelor esofagiene/gastrice
Translocatia bacteriana

- pasajul intracirculator al lipopolizaharidelor bacteriene poate fi urmat de :

a)fenomene inflamatorii focalizate sau sistemice (hepatice, musculare, nervoase, etc)

b)aparitia de infiltrate macrofagice la nivelul tesuturilor afectate

c)aparitiainsulinorezistentei secundar proceselor inflamatorii induse la nivel tisular si

scaderii sensibilitatii R la insulina

d) cresterea apetitului (secundar insulinorezistentei la nivel hipotalamic)

Disfunctii metabolice generate de translocatia bacteriana
 Translocatia bacteriana
Alcool/toxice enterale

LT
Macrofage/monocite Activarea neutrofilelor cu eliberare de O2-
proliferarea
TNF, PGE2, IL10 Recrutarea intestinala de neutrofile
IL2, IFN
MHCII
IL4, IL10
prezentarea de Ag

Imunosupresie Cresterea permeabilitatii intestinale

prin eliberare de mediatori inflamatori

Translocatie bacteriana/multiplicare

Sepsis

MSOF
IL 10 scade productia de citokine inflamatorii (IL2,3 TNF, IFN)
scade expresia Ag MHCII

IL4 creste recrutarea LB producatoare de IgE

scade producerea de LTh1, macrofage, celule dendritice
stimuleaza diferentierea LTh0 in LTh2 cu producere de IL4

TNF, O2- - accelereaza procesele apoptotice intestinale

PGE2 stimuleaza peristaltismul intestinal si productia de mucus

 Stari de soc

Reducerea VST/VSCE cu reducerea perfuziei

intestinale si cresterea permeabilitatii intestinale

Cresterea bacteriemiei
si concentratiei toxinelor portale
Translocatie bacteriana

Leziuni/insuficienta hepatica

Infectie sistemica
Bacteriemie/toxine sistemice

Sepsis

MSOF
Inervatia vegetativa si rolul ei in imunitatea intestinala

Tonusul
colinergic si
homeostazia
imunitara
intestinala

Tonusul colinergic
crescut se asociaza cu
toleranta imunitara
digestiva , iar cel
scazut cu intoleranta
imunitara si proces
inflamator
Raspunsul antiinflamator colinergic
 Etiologia afectiunilor inflamatorii digestive

- virala rotavirusuri, enterovirusuri, adenovirusuri

- bacteriana stafilococ, enterobacterii, vibrionul holeric, clostridii, b. Koch
- fungica candida
- parazitara giardia, entamoeba, strongiloides, trichinella, ascaris lumbricoides
- criptogenica RCUH, boala Crohn
 Etapele inflamatiei digestive:
1. Ingestia aciditate gastrica
bila, secretii pancreatice
2. Traversarea barierelor naturale
motilitate intestinala
mucus gastric
flora saprofita
aparare umorala (IgA, IgM, IgG)
aparare celulara (macrofage)
3. Aderenta factori de agresivitate microbiana

4. Multiplicare in lumenul intestinalmecanism noninflamator (toxinic) (holera)

in celula intestinalamecanism inflamator (citotoxic) dizenteria

+ mecanism mixt

in membrana bazalamecanism invaziv (febra tifoida)

5. +/- Toxigeneza/ Invazivitate
 Holera prototip
Alti agenti etiologici:
E Coli enterotoxigen ETEC
Stafilococul auriu enterotoxigen
Clostridii
Bacilus cereus
paraziti (criptosporidium, giardia)

Afecteaz intestinul subire

Patogenie
Este ingerata doar toxina sau
Bacteriile adera la mucoasa fara a provoca leziuni, fara traversarea
epiteliului intestinal

Virionii se multiplica in lumen si produc enterotoxine

Enterotoxina stimuleaza adenilatciclaza sinteza de AMPc
deschiderea paralitica a canalului de Cl secretie masiva spre lumen de
Cl, Na si secundar de apa

DIAREE APOAS + DESHIDRATARE!!

V.CH. ENTEROTOXINA se ataseaza de receptorul gangliozidic GM1
la suprafata celulara (subunitatea B) si este endocitata
subunitatea A - determina cresterea nivelului de adenilatciclaza
AMPc secretia de Cl, Na, HCO3 si secundar apa in lumenul
intestinal

Na este mentinut in lumen datorita interactiunii ionice cu Cl si atrage

secundar apa - diaree apoas cu pierdere de bicarbonat, scaderea
VSCE cu fenomene de hipoperfuzie sistemica secundara

- Acidoza metabolica si hiperpotasemia secundara risc major de

aritmii
 Dizenteria prototip
Alti agenti etiolgici:
E Coli enteroinvaziv EI
Salmonele nontifice
Yersinia enterocolitica
Campylobacter spp
Protozoare (amoeba)

Lezeaza celula intestinala

Afecteaza colonul, sigmoidul, rectul (+/- ileonul terminal)

Patogenie
Microorganismul adera patrunde in celula intestinala unde se
multiplica leziuni ale mucoasei intestinale exsudat inflamator:

Scaune muco-pio-sanghinolente, febra ,sepsis

 Febra tifoida prototip
Alti agenti etiologici: virusuri

Salmonella typhi si paratyphi mecanism invaziv particular

intestin subire; prin distructie elibereaza endotoxine
Adera la epiteliul intestinal traverseaza epiteliul intestinal
se multiplic in macrofagele din ganglionii mezenterici
limfatice circulatie sistemica bacteriemii si
manifestari sistemice

Virusurile: intestin subtire scurtarea vilozittilor, microvililor,

distrugerea marginii in perie cresterea permeabilitatii
mucoasei cresterea fluxului hidroelectrolitic diaree apoasa
 Concentraia bacterian este de cca 10 12/ml1,2
Microflora normal conine 300 500 de specii bacteriene
Tractul gastro-intestinal superior conine cteva specii
bacteriene din cauza:
compoziiei mediului local
activitii motorii propulsive fazice ce nu permite o colonizare
stabil
Colonul conine o concentraie foarte mare bacterian
replicativ intraluminal
Cca 60% din coninutul materiilor fecale este reprezentat
de bacterii1,11,12
1 Simon GL, Gorbach SL. The human microflora. Dig. Dis. Sci. 1986;31: 147; 2 Ellis M. Preventing microbial
translocation in hematologicalmalignancy. Br. J. Hematol. 2004; 125: 282; 11 Madara JL. Pathobiology of the
intestinal epithelial barrier. Am. J.Pathol. 1990; 137: 1273-81.; 12 Wiest R, Rath HC. Bacterial translocation in
 Fermentarea reziduurilor alimentare nedigerabile
Fermentarea mucusului endogen
Producerea de acizi grai cu lan scurt prin
metabolismul anaerob al peptidelor i proteinelor
Particip la:
sintezavitaminei K
absorbia de Ca2+, Mg+ i Fe
Moduleaz proliferarea i diferenierea cel. epiteliale
Asigur intr-o anumit msur competena sist.
imun
Previne ataarea bacteriilor enteroinvazive
 Administrarea de antibiotice/chimioterapice
antineoplazice poate duce la dezechilibrarea florei
prezente, cu selectionarea/favorizarea dezvoltarii
anumitor specii deja existente sau favorizarea
colonizarii cu specii exogene
Care Ab? ~toate, mai fr. Blactamine aminopeni, C3;
Lincosamide

Factori favorizanti : varsta>, colita

pseudomembranoasa in antecedente, chirurgie dig

Cel mai frecvent selectat = Clostridium difficile;

rar: fungi, stafilococ auriu, Cl perfringens
 Cl difficile : dobandit exogen (spori ubicuitari,
inclusiv manupurtati de catre personalul
intraspitalicesc) sau endogen (flora proprie
intestinala)

Crearea nisei (Ab) colonizare Cl diff.- secretie toxine

A+B (responsabile de efectele citopatice pe mucoasa
colonului: ruperea jonctiunilor intercelulare + aflux
de neutrofile)

Rezultat: lezare mucoasei, sangerare, formare de

pseudomembrane muco-pio-sangvinolente
 Clostridium botulinum G + anaerob strict, sporulat
sol + sediment marin

7 sue, patogene pt om 4: A B E F

gravitate: E=?A>B

Contaminare exogena indirecta (alimentara = ingerare

toxina: A SUA-conserve vegetale; B Romania - conserve carne;
E peste)
-direct (toxicomani)
Contaminare endogena: copii (dezvoltare intestinala de Cl.
Botulinum cu producere in situ de toxina) miere contaminata
 Patogenie: toxina botulinica = neurotoxina termolabila
produsa in cursul cresterii bacteriene sub forma de prototoxina
cu toxicitate mic, se activeaza in vivo,devenind cea mai
toxica substanta biologica existenta

substrat de atasare: sinapsa colinergica (placa

neuromusculara + SNV parasimpatic) => bloc presinaptic;
fixare specifica, ireversibila, interferand cu ionii Ca, blocheaza
eliberarea acetilcolinei => paralizii flasce ( durata: pan la
formare de noi butoni sinaptici: > 30-60 zile)

Toxina nu (?) trece bariera hemato-encefalic=> Nu da semne

SNC
Cauze de aparitie

1. Infectia cu Helicobacter pylori (peste 60% din pacientii cu UG/UD)

- produce adezine cu rol in aderarea la epiteliul gastric (BabA se leaga

de Ag Lewis)
injecteaza peptidoglicani in celula epiteliala activeaza NOD 1
(nucleotid binding oligomerization domain) creste eliberarea locala
de IFN, TNF si IL6 si stimuleaza autofagia
(TNF altereaza aderarile interepiteliale si favorizeaza
carcinogeneza)
injecteaza CagA (cytotoxin-associated gene A) in celula epiteliala
(tip IV de secretie) cu alterari citoscheletale, ale adeziunii si
comunicarii celulare (carcinogeneza)

- produce ureaza cu eliberare de CO2 si NH3 (cu fixare de H si reducerea

aciditatii gastrice mec de adaptare bacterian)
- produce proteaze, fofsolipaze cu lezarea cel. epiteliale gastrice

- mediu hiperacid HP colonizeaza regiunea antrala celule

oxintice <)
leziuni locale raspuns inflamator local creste
activitatea secretorie a celulelor G
hipersecretie acida UD

- mediu hipoacid HP colonizeaza masiv si corpul gastric

leziuni locale cu reducerea suplimentara a secretiei acide
gastrice raspuns inflamator local atrofie gastrica UG (risc
de transformare neoplazica)
2. Tatamentul medicamentos

AINS 30% din pacientii prezinta sdr dispeptic inh. COX inh
producerii de PG
COX 1 PG implicate in protectia gastrica, sinteza si
eliberarea de mucus (PGE)
COX 2 PG implicate in raspunsul algic, inflamator Ex.
meloxicam (-) carcinogeneza, (+) trombozele, AVC, IMA

Spironolactona inhiba procesul de fibroza si cicatrizare (mediat

de aldosteron)

3. Factori de mediu (fumatul, alcoolul, consum de droguri)

4. Factori genetici 20% din pacientii cu UD au agregare familiala

5. Stres fizic (traumatisme, interventii chirurgicale, sepsis,

hipotensiune arteriala)

6. Stari hipersecretorii: gastrinoame, fibroza chistica, hiperplazie

de mucoasa antrala, reflux duodeno-gastric

7. Alte afectiuni asociate cu patologia ulceroasa: ciroza hepatica,

BPOC, infectii cu CMV, VEB, HIV, boli autoimune, boala de
iradiere
Mecanisme de protectie celulara antiulceroasa:

- jonctiuni intercelulare stranse;

- sinteza si eliberarea de mucus;
- producerea si eliberarea de bicarbonat;
- canale ionice din mb bazolaterala;
- capilarele sangvine submucoase;
- turn-over epitelial crescut al celulelor mucoasei
gastrice.
Simptomatologie:

- Durere epigastrica postprandiala (imediat dupa masa UG sau

la 2-3h UD), calmata de antiacide sau alimentatie in cazul UD
- Durere nocturna importanta UD

UG durerea ulceroasa in timpul alimentatiei sau imediat dupa

alimentatie apare prin urmatoarele mecanisme:
secretie acida crescuta prin reflexul cefalic
- secretie acida crescuta secundar distensiei mecanice gastrice
- secretie acida crescuta secundar compusilor alimentari
- lipsa mecanismelor de protectie antiacida locala la nivelul
ulceratiei
- microtraumatisme locale determinare de peristaltica gastrica
UD durerea ulceroasa postprandiala tardiva sau
nocturna apare prin urmatoarele mecanisme:

- persistenta secretiei acide gastrice superioara

nivelului bazal 3-4 ore postprandial corelata cu
diminuarea secretiei duodenale de bicarbonat
- evacuarea alimentelor din stomac si pierderea
elementului de tampon alimentar
- tonusul parasimpatic crescut in timpul noptii
- disparitia durerii prin diluarea sucului gastric
secundara ingestiei de alimente solide/lichide
Proces inflamator al
pancreasului caracterizat prin
activarea enzimelor
pancreatice in situ
(intrapancreatic) cu distructii
tisulare importante secundare
Cauze
- litiaza/microlitiaza biliara pacreatita de pasaj secundara
iritatiei mecanice repetate pe termen lung

- consumul de alcool
- spasm al sfincterului Oddi;
- aparitia de precipitate proteice intraductale (enzime,
proteine secretorii pancreatice);
- reducerea secretiei de litostatina si transformarea ei in
litostatina S1 cu precipitare secundara;
- creste sinteza de enzime pancreatice fragilitatea granulelor
de zimogen intracelulare si fragilitatea granulelor lizozomale;
- activeaza citocromul P450 2E1 creste nivelul de radicali
liberi de oxigen.
- abuzul de alimente mese bogate in grasimi, alcool

- Hipertrigliceridemia (>1000 mg/dL) nivel crescut persistent

de chilomicroni cu precipitarea acestora la nivel capilar si
fenomene hipoxice/ischemice locale, acidoza, acumulare de
radicali liberi de oxigen, activarea intracelulara a zimogenilor

- Hipercalcemia precipitarea Ca in lumenele ductale, bloc

secretor la nivelul celulelor acinare, activare intracelulara a
zimogenilor

- DZ tip II - cu hipertrigliceridemie secundara

- medicamente a.valproic, citostatice, inh de
reverstranscriptaze (HIV), estrogeni (hiperlipemie)

- traumatisme iatrogene (ERCP, endoscopie) si noniatrogene

(accidente)

- boli infectioase virale (hepatita B, varicela, VEB), bacteriene

(legioneloza, salmoneloza), parazitoze (ascaridioza,
toxoplasmoza)
Simptomatologie

- greturi, varsaturi accentuate la alimentatie

- durere abdominala epigastrica in bara cu iradiere posterioara
- hipotensiune in caz de deshidratare sau hemoragie
- reducerea peristaltismului intestinal
- febra la aparitia ariilor de necroza/suprainfectarii acestora
- icter compresie a CBP
- DZ in formele necrotico-hemoragice severe
Complicatii

- deshidratare
- necroza
- abces pancreatic
- pseudochist/chist pancreatic
- hemoragie intraabdominala
- tromboza de vena splenica/mezenterica superioara