Hipercolesterolemia familial

Studentul: Abo karn walid

Grupa: M1326
Conducatorul grupei:
Conf. univ. Natalia barbova
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL
DEFINITIE.HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIALA ESTE O BOALA TRANSMISA
AUTOZOMAL DOMINANT, DETERMINATA DE
MUTATII ALE RECEPTORULUI MEMBRANAR
PENTRU LDL, RESPONSABIL DE LEGAREA SI
INTERNALIZAREA LDL, PRINCIPALA PROTEINA DE
TRANSPORT A COLESTEROLULUI PLASMATIC.

 INCIDENA
Forma homozigot de boal este rar, cu incidena de
1 la un milion, dar forma heterozigot reprezint una
dintre cele mai frecvente boli monogenice, cu o
frecven de cel puin 1 la 500. Se consider ca pn
la 5% din indivizii cu hipercolesterolemie din
populaia general sunt heterozigoi pentru o mutaie
LDLR.
 CAUZA
Cauza hipercolesterolemiei poate fi
pus pe seama unei mutaii (defect) a
receptorilor LDL (lipoproteine cu
densitate sczut), care sunt
responsabili pentru transportul
colesterolului din snge la celule.
 Colesterolul
PATOGENIE

este un component lipidic esential al membranelor si
precursor al hormonilor steroidieni si al sarurilor biliare. Principala
forma de transport al colesterolului plasmatic este LDL(low density
lipoprotein).Receptorul pentru LDL (LDLR) recunoaste apoproteina B-
l00, principala componenta proteica a LDL, precum si apo E, o proteina
prezenta in VLDL, IDL si chilomicroni. LDLR este localizat la nivelul unor
zone ale suprafetei celulare care au aspectul unor mici depresiuni
imbracate pe fata interna cu proteinaclatrina.Legarea Apo B-l00
determina internalizarea complexului LDL-reccptor (endocitoza) si,
dupa cuplarea cu lizozomii, are loc eliberarea colesterolului liber in
citoplasma si reciclarea receptorului, carevareajunge la nivelul
membranei.
Mutatiile LDLR determina cresterea LDL-colesterolului plasmatic, ceea
ce genereaza ateroscleroza.
MODUL DE ORGANIZARE AL GENEI CE
CODIFICA LDLR
 SIMPTOMATOLOGIE
Hipercolesterolemia familial (HF) este ncadrat mpreun cu
alte boli n categoria hiperlipoproteinemiilor tip 2, fiind
caracterizat prin creterea LDL plasmatic i dezvoltarea
prematur a plcilor de aterom la nivelul arterelor (care
determin boal coronarian precoce), a xantoamelor
(depozite de colesterol la nivelul tegumentelor i tendoanelor)
i arcurilor corneene (depozite de colesterol la periferia
corneei). Simptomatologia clinic este prezent att la
heterozigoi ct i la homozigoi, dar manifestrile clinice sunt
mult mai severe i apar mai precoce la homozigoi (efect de
dozaj genic), care prezint boal coronarian semnificativ
nc din copilrie i decedeaz nainte de 30 de ani.
SIMPTOMELE CARE POT
xantoame (depozite galbui de grasime)pe maini, coate,
SAAPARAINCLUD:
genunchi, glezne
HTA
Ateroscleroza
depozitede colesterol pe pleoape si in jurul ochilor, uneori si
in jurul irisului
dureri surde in piept
rani care nu se vindeca, pe degetele de la picioare
probleme de vorbire, slabiciune sau amortirea unui bratsau
picior, pierderea echilibrului
 DIAGNOSTICUL

HF se bazeaza pe evidentierea unui nivel crescut

de LDL-colesterol plasmatic, pe prezenta
xantoamelor sau bolii coronariene precoce si pe
un istoric familial pozitiv. Diagnosticul molecular
este dificil datorita numarului mare de mutatii
diferite ce produc boala si nu aduce informatii
suplimentare pentru prognostic sau tratament.
 Prezena hipercolesterolemiei familiale form
homozigot este probabil dac sunt ntrunite
urmtoarele criterii:

predispoziia familial la boli produse de tulburri vasculare precum

atacurile de cord i accidentele vasculare cerebrale la vrste tinere
Ambii prini au HeFH
Colesterolul total: 17 - 26 mmol/l (netratat > 650 - 1000 mg/dl)
LDL-C: > 13 mmol/l (netratat > 500 mg/dl)
Depunerile de colesterol (xantoamele) din piele sau tendoane nainte
de vrsta de 10 ani.
 GENETICA
. Aa cum am precizat, HF se transmite ereditar autosomal dominant; bolnavii
sunt de obicei heterozigoi dar datorit frecvenei crescute a bolii se pot ntlni
i homozigoi, care fac mai precoce o form grav de boal, dovedind existena
unui clar efect de dozaj genic (numrul de receptori LDL fiind mult mai redus
dect la heterozigoi). Mutaiile LDLR determin creterea LDL-colesterolului
plasmatic, care genereaz ateroscleroza.
Au fost descrise peste 400 de mutaii ale genei LDLR care sunt localizate pe toat
lungimea genei. Circa 2-10% din totalul alelelor mutante din populaie sunt
reprezentate de deleii sau inserii mari, iar restul mutaiilor sunt substituii
nucleotidice, deleii sau inserii mici. n unele populaii cu o mare prevalen a
bolii exist deobicei o mutaie frecvent, din cauza efectului de fondator. Din
punct de vedere al consecinelor pe care le au asupra funciei receptorului se pot
deosebi cinci clase de mutaii:
 -Mutaiile de clasa 1 sunt mutaii care mpiedic sinteza oricrei
proteine i sunt determinate de deleii ori mutaii care altereaz
stabilitatea ARNm. Ele sunt cele mai frecvente mutaii la nivelul
acestui locus.
- Mutaiile de clasa 2 sunt relativ frecvente i altereaz
capacitatea de plicaturare corect a proteinei, ceea ce impiedic
transportul su de la nivelul reticulului endoplasmatic la nivelul
aparatului Golgi i acumularea sa la nivelul primului sediu.
-Mutaiile de clasa 3 sunt compatibile cu localizarea membranar
a receptorului, dar determin incapacitatea de legare a LDL.
- Mutaiile de clasa 4 afecteaz localizarea corect a receptorului
n regiunile membranare mbrcate n clatrin i, ca urmare,
complexul receptor-LDL nu poate fi internalizat.
- Mutaiile de clasa 5 intereseaz domeniul de omologie cu EGF
si, ca urmare, altereaz capacitatea de reciclare a receptorului.
 TRATAMENT
Obiectivul principal este scderea
important a nivelului LDL- colesterolului
plasmatic prin dieta srac n grsimi i
tratament hipocolesterolemiant (cu
statine).