TERAPIA ANTIBIOTIC

Infecii n epoca anterioar terapiei

antibiotice
Infeciile erau cauza principal de deces nainte de 1940 chiar
i n lumea civilizat

Variola, tuberculoza, holera, ciuma, difteria, poliomielita,

rujeola, febra tifoid, scarlatina i alte infecii streptococice

Pentru generaia nscut n 1900 (SUA) sperana de via:

- 45 ani B
- 47 ani F

Vrstnicii (65+) reprezentau doar 3-4% din populaia general

Teoria Pasteur microbii produc
infecii

Reactie:
Antisepsie

Antibiotice

Imunizri

Igien

Sntate public
Impactul teoriei microbiene
terapia antibiotic
Reducerea mortalitii infantile

Pentru generaia nscut n 2000 (SUA)

sperana de via:
-74 ani B
-79 ani F

Vrstnicii (65+) reprezinta 13% din populaia

general a SUA
 Ce efecte are administrarea AB asupra
pacientului?

1.Eficien clinic: creterea ratei succesului

clinic i/sau vindecare mai rapid

2. Efecte adverse:
-. individuale i imediate (toxicitate, patologie
postantibiotic)
-. populaionale i de durat (selectarea de
tulpini bacteriene rezistente la AB, care
pot fi ulterior transferate altor persoane)
-. Dismicrobisme (ex: candida, ICD)
 Cum sunt administrate antibioticele?
Trei situaii posibile ( abuse, use and
misuse)
1. Indicaie i utilizare corect a unui
antibiotic (USE)
eficien clinic + efecte adverse +

2. Schem antibiotic excesiv n raport cu

indicaia (ABUSE)
eficien clinic + efecte adverse +
+

3. Utilizare eronat (AB inutile, doze prea

mici) (MISUSE)
eficien clinic - efecte
Utilizarea de AB genereaz inevitabil
rezisten bacterian,
cu att mai mult cu ct este excesiv
i/sau eronat.
CLASE DE ANTIBIOTICE
Apariia de noi antibiotice de regul o consecin a legii
aciunii antibioticelor vechi i a reaciei bacteriene fa de
acestea!

Mult mai rar pentru a ameliora aderena la tratament

Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian
 -Lactamine

Inhibitori ai sintezei peptidoglicanilor peretelui bacterian prin

legare de PBP

Timp-dependente; T1/2 redus, cu excepia ceftriaxonei i a

ertapenemului
 Peniciline
Penicilina G (parenteral)
Penicilina V (oral): rezistent la pH acid

Spectru iniial:

CGP CGN
AEROB
+
Pasteurella
ANAEROB
BGP BGN
Fusobacterium

La care se adaug spirochete: Leptospira, Borrelia, Treponema

 Peniciline
Indicaii (actuale):
1. Infecii streptococice: angin, scarlatin, erizipel
2. Sifilis
3. Angina fuzospirilar
4. Leptospiroza
5. Profilaxie plgi mucate

Dar lues, RAA: tratament de durat s-ar putea mri T1/2 ?

DA!

Dibenzatinpenicilina = penicilin retard

(Moldamin, Retarpen): la cte 3-7-21... zile
 Aminopeniciline
Problem:
Lipsa aproape complet de activitate a Penicilinei G
asupra BGN aerobi, ori acetia sunt frecvent implicai
n infecii subdiafragmatice, mai rar respiratorii (H.i., M.c)

Aminopeniciline (ampicilin, amoxicilin)

Spectru penicilinic + unii BGN + enterococ

Dintre beneficii s-au pstrat:

1. Enterococcus faecalis
2. H influenzae nonB
NU i E coli!
 Peniciline antistafilococice
Problem: din primul an de utilizare a penicilinei G s-au
descris stafilococi rezisteni la aceasta

Peniciline rezistente la penicilinaze

(meticilina, oxacilina, nafcilina)

1. Sunt utilizate doar pentru tratamentul infeciilor

stafilococice (certe/probabile)
2. Au pstrat eficien asupra majoritii tulpinilor de
stafilococ auriu (restul meticilinoR)
 Ureidopeniciline
Problem de rezolvat: infecii intraabdominale (dup plgi
de rzboi, de ex): Bacteroides fragilis, Ps aeruginosa

Ureidopeniciline (piperacilin)
Spectru ampicilin + Bacteroides + Pseudomonas

Beneficiu pstrat:
1. Se folosete singur sau asociat cu inhibitor de betalactamaz
(tazobactam) n infecii severe
2. n aceste condiii, ntre 50 i 90% dintre tulpinile de Ps
aeruginosa sunt sensibile (sudul vs nordul i vestul Europei)
 Cefalosporine

mprite n cinci grupuri mari (generaii) n raport cu:

spectrul de activitate
capacitatea de a rezista inactivrii enzimatice
 Cefalosporine de prim generaie (peni + oxa +
ampi)

a) Activitate bun (cele mai active cefalosporine)

asupra CGP aerobi
b) Activitate redus asupra BGN aerobi

Coci Gram-pozitivi
S. Aureus meticilinoS
S. pneumoniae penicilinoS
Streptococi de grup B
Streptococi viridans

Reprezentant: Cefazolina
Cefalosporine generaia a 2-a
(peni + oxa + ampi +/- metro)

Reprezentant: cefuroxima

Crete activitatea asupra BGN aerobi + discret

reducere a celei antiCGP

unele sunt active asupra anaerobilor

Lrgire spectru:
1. Moraxella, Haemophilus, Neisseria
2. E coli
3. Bacteroides fragilis (cefoxitin, cefotetan)
 Cefalosporine generaia a 3-a

Apare diviziunea muncii ntre cefalosporine!

Pierd din activitatea pe CGP, dar ctig versus BGN aerobi

Ceftriaxona, cefotaxima: mai active asupra CGP, inclusiv S.

pneumoniae cu sensibilitate diminuat la penicilin

Ceftazidima, cefoperazona: active asupra BGN, inclusiv Ps

aeruginosa

Ceftriaxona
cefalosporina cea mai folosit (T1/2 mare administrare
la 12 ore, dar fracie liber redus)
- riscuri: citoliz hepatic, sludge biliar, leucopenie
 Cefalosporine generaia a 3-a
BGN
C2G*:
+
Citrobacter sp., Enterobacter sp., Serratia marcescens
+
Ps aeruginosa (ceftazidima, cefoperazona)

Sunt inductori puternici de betalactamaze cu spectru

extins (ESBL) stimuleaz selectarea AB-R!
 Cefalosporine generaia a 4-a (cefepima,
cefpiroma)

Motivele apariiei lor:

Reunirea spectrului specializat al C3G
Stabilitate la atacul beta-lactamazelor
slab inductori de ESBL

Indicaii:
1. Infecii severe intraabdominale, meningiene, urinare,
respiratorii, LCR
2. Infecii severe la neutropenici (+/- aminoglicozide)
 Cefalosporine generaia a 5-a de fapt,
antiMRSA (ceftarolina, ceftobiprolul)
Motivele apariiei lor:
primele B-lactamine cu aciune asupra MRSA
fr presiune de selecie a rezistenei nonfermentativilor
(asemntor ertapenem pentru enterobacterii ESBL+)
slab inductori de AB-R

Indicaii nregistrate (cazuri testate suficiente):

1. Pneumonie comunitar
2. Infecii severe de pri moi

De fapt, cred c principalul avantaj este c pot rezolva o

caren major: terapia endocarditelor cu MRSA
 Beta-lactamine + inhibitori de betalactamaze

1. Amoxicilin-clavulanat:
. infecii respiratorii, ORL, stomatologice, mucturi
2. Ampicilin-sulbactam
3. Piperacilin-tazobactam
4. Cefoperazon-sulbactam
. Includ ntre indicaii i infecii intraabdominale
. (3,4) i infecii la neutropenic, inclusiv cu risc de
Ps aeruginosa
 Monobactami:AZTREONAM
Problema: Ce ne facem cu infeciile cu BGN MDR la pacieni alergici
la beta-lactamine (peniciline, carbapeneme, poate i cefalosporine)?

Monobactami: legare preferenial de PBPurile BGN aerobi (spectru

BLactamic modificat)

K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens

H. influenzae, M. catarrhalis
Enterobacterii
Pseudomonas aeruginosa

Indicaii: infecii severe cu BGN certe/probabile,

la pacieni alergici la alte beta-lactamine
 Carbapeneme
Soluie pentru Enterobacterii rezistente la alte B-
lactamine i pentru BGN nonfermentativi
Imipenem
Meropenem
Ertapenem
Doripenem

Diferene:
doar meropenemul se utilizeaz pentru meningite
ertapenemul nu se utilizeaz n endocardite i nu este
activ pe Ps aeruginosa
Carbapeneme spectru de activitate
Beta-lactaminele cu spectrul cel mai larg: active pe
GP-GN aerobi-anaerobi
Lacune iniiale spectru:
SA metiR, enterococ AR
Cl. difficile, Stenotrophomonas maltophilia

Germeni clasic sensibili i selecteaz rezisten:

Ps aeruginosa, Acinetobacter
Klebsiella, Proteus.. chiar i E coli

AB minune (nemuritor) nu exist!

 Carbapeneme utilizare

1. Infecii severe localizate/generalizate cu germeni

probabil multirezisteni (infecii nosocomiale)
-. Pneumonii
-. Infecii intraabdominale
-. Endocardite
-. Abcese cerebrale, meningite (meropenem)

2. Stri febrile la neutropenici

Glicopeptide
 Glicopeptide

1. Introduse ca AB antistafilococice
(vancomicina)

2. Utilizare limitat de toxicitatea renal

i de apariia penicilinelor
antistafilococice

3. Au revenit odat cu emergena

stafilococilor meticilinoR (MRSA)
Reprezentani:
* vancomicina
* teicoplanina
 Glicopeptide
Timp-dependente, dar conteaz i cantitatea de
AB la care este expus germenele

Mecanism de aciune: inhib sinteza peretelui

bacterian prin legare de un situs diferit fa de
beta-lactamine

Probleme de PK: penetrare slab LCR

(teicoplanina nul), respiratorie

Toxicitate:
renal important (vanco)
neutropenie (administrarea prelungit)
sindromul omului rou administrare prea
rapid (prin eliberare histamin)
 Glicopeptide spectru de activitate

Active pe bacterii Gram pozitive

a(na)erobe
Stafilococi, enterococi, streptococi,
pneumococ
CGP anaerobi (peptococi, peptostreptococi)
Corynebacterium, Listeria
Clostridium sp.

Nu sunt active mpotriva bacterii Gram negative

a/anaerobe!
 Glicopeptide utilitate clinic

AB de rezerv
1. n prim intenie dac exist o suspiciune
important de implicare SAMR
2. Indicaii etiologice: SAMR, enterococi AR,
streptococi PR
3. Infecii severe la alergici la beta-lactamine, n
infecii care pot implica CGP
4. Infecii severe/recidivante datorate Clostridium
difficile (p.o.)
 Lipopeptide: DAPTOMICINA
(CUBICIN)

1. A aprut ca rspuns la problema CGP

rezisteni la glicopeptide

2. Mecanism de aciune: legare de

membrana celular cu depolarizare
rapid: afectare acizi nucleici i sintez
proteic
 Lipopeptide: DAPTOMICINA
(CUBICIN)

3. Activitate:
S aureus (inclusiv metiR, vancoI/R)
Enterococcus spp (inclusiv ampiR sau
vancoR)
S pneumoniae (inclusiv penicilinoR)
Nu are activitate asupra BGN.

4. Indicaii clinice:
- Infecii severe de pri moi (mai muli
pacieni disponibili pentru testare!)
- Endocardit cu germenii menionai
- Indicaii etiologice
Inhibitori ai sintezei proteice
 Aminoglicozide

AB doz-dependente

O alt soluie pentru infeciile cu BGN aerobi (n perioada anterioar

cefalosporinelor i ureidopenicilinelor)

Reprezentani:
Streptomicina (TBC)
Gentamicina, tobramicina
Amikacina, netilmicina, isepamicina
Spectinomicina: utilizare im doar pentru gonoree (doz unic)
Neomicina singurul po reducerea amoniogenezei (ciroz),
decontaminare digestiv (preoperator)

Probleme PK: difuzie redus: LCR, pulmonar, osos

 Aminoglicozide utilizare clinic
1. Monoterapia este excepia de regul
asociat: Logodnicul de profesie
Indicaii:
1. Asocieri AB n infecii severe fr etiologie demonstrat
(endocardite, pielonefrite...)
2. Asocieri n infecii severe cu etiologie cunoscut: Ps
aeruginosa, A baumanii, Enterococcus, S viridans, S aureus
3. Micobacterioze (tipice sau atipice)

2. Nu se administreaz n bolus iv! doar

perfuzie sau im!
Efecte adverse:
nefrotoxicitate
reversibil
ototoxicitate
GRUPUL MLSK
 Macrolide
Monoterapie n infecii bacteriene de arbore
respirator (active i asupra germenilor atipici) sau
infecii ORL (n locul penicilinelor la pacieni alergici
la acestea)

Primul produs: eritromicina

probleme:
intoleran digestiv frecvent (>10%)
inactivat n mediu acid
T1/2 scurt

Derivai: cei mai utili(zai): claritromicina i azitromicina:

Spectru extins
PK ameliorat penetrare tisular , T1/2
Toleran digestiv mai bun
 Macrolide spectru de activitate
Coci Gram pozitivi
Staphylococcus aureus metiS
Streptococcus pneumoniae, S pyogenes rezisten n
cretere
Corynebacterium sp.
Bacili Gram negativi azitromicina,
claritromicina
H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella
(patogeni respiratori)
Helicobacter pylori
NU AU ACTIVITATE PE ENTEROBACTERII !
anaerobii cilor aeriene superioare
atipici: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma,
Legionella pneumophila
Mycobacterium avium-complex:
claritromicina, azitromicina
 Macrolide indicaii clinice

1. Principala alternativ terapeutic pentru cei alergici

la peniciline n infecii uoare-moderat severe
2. Acnee
3. Infecii cu micobacterii atipice
4. Eradicare H pylori
5. Infecii ORL, infecii respiratorii (n asocieri n
pneumonii)
6. Uretrite negonococice
 LINCOSAMIDE: Clindamicina
Avantaje fa de macrolide:
difuzia osoas - AB cu cea mai bun penetrare
osoas
extensie spectru:
- unii coci Gram pozitivi: EryR, clindaS (inclusiv
unii MRSA comunitari din pcate extrem de rari
n Bucureti)
- anaerobi (cu excepia Bacteroides)
- Pneumocystis, Toxoplasma

Recul al utilizrii de aprox 20 de ani de la finele

anilor 70 datorit riscului de infecie
 Clindamicina indicaii de elecie

1. Infecii osteoarticulare
2. Infecii de pri moi
3. Pneumonia de aspiraie
4. Infecii cu anaerobi (nu dac punct de plecare digestiv)
5. Toxoplasmoza cerebral
6. nlocuiete peniciline la alergici (ex: infecii ORL,
profilaxia endocarditei)
 Oxazolidinone: LINEZOLID

Linezolidul a aprut ca rspuns la:

Apariiei rezistenei enterococilor la

glicopeptide (n mult mai mic msur a
stafilococilor)

probleme de PK ale glicopeptidelor - difuzie

respiratorie i LCR superioar
 LINEZOLID clinica

De regul antibiotic de salvare !

Indicaie de prim intenie:

Pneumonii nosocomiale cu risc SA meticilinoR

Indicaii etiologice:
Infecii sistemice cu enterococi VR, stafilococi
MR,VR
Pneumonii, meningite cu MRSA

Reacii adverse: trombocitopenie,

leucopenie (monitorizare hemogram);
neuropatii; hepatit
 Alte AB ce inhib sinteza
proteic
Cloramfenicol
Activ asupra cocilor, unii BGN aerobi, anaerobi, spirili,
atipici
Difuzie bun LCR

Datorit toxicitii hematologice (risc aplazie

medular) a rmas un AB de rezerv pentru
infecii SNC/abcese profunde (n lipsa altor
soluii de terapie)
 Alte AB ce inhib sinteza
proteic
Cicline doxiciclina (tetraciclina,
minociclina)
active asupra unor coci, vibrioni, anaerobi, atipici
nu se utilizeaz la copii sub 8 ani

Indicaii de prim intenie:

- infecii cu atipici,
- pneumonie necomplicat/acutizri bronite
cronice
- holer
ATENIE la DOZE: 200 (400) mg/zi !!! i
-uretrite
la tolerana digestiv (administrare
dup mese!)
 Alte AB ce inhib sinteza
proteic
Un derivat nou al ciclinelor (glicilciclin):
Tigeciclina
aprut pentru a compensa apariia MRSA, BGN
carbapenem-R
(spectru prea larg s fie frecvent utilizat!)
- BGN multirezisteni (inclusiv A baumanii)
- CGP: inclusiv MRSA (nu enterococ rezistent la
glicopeptide)
metabolizare hepatic

Indicaii de prim intenie:

- infecii de pri moi complicate
Nu este
- infecii activ asupra Ps aeruginosa:
intraabdominale
acoperire
- infecii ideal n infecii severe
respiratorii
Inhibitori ai sintezei acizilor
nucleici
 Fluorochinolone (FQ)

Au aprut la mijlocul anilor 80 ca rspuns la

extinderea rezistenei BGN (Beta-lactami, AG) i a
stafilococului auriu (MRSA) implicai n infecii
nosocomiale
Avantaje:
Spectru extins
PK biodisponibilitate excelent, penetraie tisular,
T1/2 prelungit
Efecte adverse reduse
Dezavantaje: risc emergen rezisten si de C
difficile 027
 Fluorochinolone

Mecanism de aciune: doz-dependent

Inhib enzime necesare pentru
definitivarea structurii supraspiralate a
ADN bacterian:
DNA giraza
Topoizomeraza IV

Pentru a limita extinderea rezistenei s-a impus

principiul: Utilizeaz pe cel mai bun din
clasa sa!
 Fluorochinolone

FQ vechi
Norfloxacin doar infecii digestive/urinare
Ciprofloxacin PO, IV
FQ noi
Levofloxacin PO, IV
Gatifloxacin PO, IV
Moxifloxacin PO, IV
 FQ spectru de activitate
1. Coci Gram-pozitivi activitate redus a FQ
vechi; cele noi au activitate sporit:
SA meticilinoS, S pneumoniae chiar multirezistent
Limitat: S viridans, Enterococcus sp.

2. Gram-negativi toate FQ au activitate foarte bun

(cipro=levo>gati>moxi)
Enterobacteriaceae.

H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp.

Pseudomonas aeruginosa dar rezisten n cretere

3. Ali germeni:
Bacillus anthracis, atipici, Mycobacterium spp
 FQ indicaii de elecie

1. Infecii urinare, genitale cu germeni sensibili

2. Infecii digestive
3. Infecii respiratorii, ORL (cele antipneumococice:
moxifloxacina)
4. Infecii oculare
5. Micobacterioze atipice, TBC-MDR
6. Antrax
 Metronidazol

Mecanism de aciune: doz-dependent

- inhib sinteza ADN bacterian
Utilizare
iniial n tratamentul infeciilor cu protozoare
ulterior evideniat activitate antianaerob foarte
bun
Anaerobi Protozoare anaerobe
Bacteroides sp. Trichomonas vaginalis
Fusobacterium Entamoeba histolytica
Prevotella sp. Giardia lamblia
Clostridium sp. Gardnerella vaginalis
Helicobacter pylori
 Metronidazol

Indicaii clinice de elecie:

1. Infecii cu implicare anaerobi digestivi cost redus!
2. Diaree postantibiotic (Clostridium difficile)
3. Eradicare H pylori (boal ulceroas)
4. Tetanos
5. Giardioz, trichomoniaz
Rifamicine

Mecanism de aciune:

Inhib sinteza de ARN bacterian prin legare de ARN-

polimeraza ADN-dependent

Selectivitate ridicat pentru ARN bacterian

Reprezentan
i
rifampicina
rifabutina
rifaximina
 Rifamicine
Indicaii clinice:
Rifampicin
1. Tuberculoz
2. Legioneloz
3. Infecii osteoarticulare (n asocieri)
4. Infectii pe proteze articulare sau valvulare in care sunt implicati
CGP
Rifabutina: tuberculoz, micobacterioze atipice
Rifaximina: diaree turiti, scderea amoniogenezei intestinale

Risc major rifampicin: hepatotoxic mai ales

asociere RIF + HIN + PZM; nefrotoxic
Inhibitori ai unor ci metabolice
 Cotrimoxazol (sulfametoxazol
trimetoprim)

Dublu atac al metabolismului acidului folic:

inhib transformarea PABA n ac dihidrofolic
-sulfametoxazol
inhib transformarea dihidrofolat n tetrahidrofolat -
trimetoprim

Spectru:
Limitare net datorit aplicrii timp de peste un deceniu
(anii 80) a principiului: Dac te simi nasol, ia un
Biseptol!
 Cotrimoxazol - clinica

Indicaii
Pneumocistoz
Toxoplasmoz (n lipsa altor alternative)
Infecii cu SAMR-comunitar, Stenotrophomonas
n raport cu antibiograma: infecii urinare, diaree

Efecte adverse
Anemie macrocitar: asociaz acid folic n tratament de
durat!
 nc trei AB

1. Colistin un AB despre care se aude tot mai des!

utilizare minim anii 80-90 datorit toxicitii
renale
n prezent: AB ultimei sperane n infecii cu BGN
multirezisteni (Acinetobacter, Ps aeruginosa...)

2. Nitrofurantoin un AB despre care poate se va

mai auzi
utilizare redus n prezent
AB de rezerv pentru infecii urinare, care datorit
rezistenei limitate/costului redus ar putea deveni
de elecie dup erodarea eficienei F-chinolonelor
 nc trei AB (2)

3. Fosfomicin-trometamol
utilizare redus n prezent
AB de prima intentie pentru infecii urinare joase,
avantaje: spectru extins asupra uropatogeni/cost
redus/ concentraie mare n urin i n parenchim renal
doz unic ar putea deveni de elecie n infecii
urinare joase din cauza erodrii eficienei F-
chinolonelor i naintea nitrofurantoinei (numr de
administrri)