Sociedad Peruana de Endocrinologia

XIII Congreso Peruano de Endocrinologia

Agosto 8 a 10, 2013. Lima-Per

Memoria Metablica: Ficcin o

realidad

Dr. Jaime E. Villena Chvez

Profesor Principal de Medicina.
Universidad Peruana Cayetano Heredia
Acadmico de Nmero. Academia Nacional de Medicina
Presidente Sociedad Peruana de Endocrinologa
 Riesgo de complicaciones microvasculares
vs A1C en Diabetes tipo 1

Resultados del DCCT

20
Progresion de Retinopatia
15 Progresin de neuropatia
Porgresin de micralbuminuria
RR

10

0
1 5 6 7 8 9 10 11 12
A1C (%)

Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254

 DCCT: Terapia intensiva reduce y
mantiene significativamente la HbA1c
Intensiva
Convencional Grupo convencional
11 alentado a pasar al
tratamiento intensivo|
10

9
HbA1c (%)

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 DCCT 1 2 3 4 5 6 7
DCCT Final EDIC
Ao

Adaptado de: N Engl J Med 1993;329:97786, EDIC: JAMA 2002287:25639

 Efecto persistente del control
glucmico sobre la progresin de
retinopata
Seguimiento a 4 aos despus Terapia convencional
del DCCT
progresin de 3 etapasn

60
Terapia intensiva
% de pacientes con

50
40 75% reduccin
30 76% reduccin de riesgo
20 de riesgo
10

Fin del DCCT Fin del seguimiento

10
9.1
9
A1C (%)

8.2 7.9
8
7.2
7
6

DCCT mediana a los Mediana a los 4 aos de seguimiento

6.5 aos
DCCT. N Engl J Med. 2000;342:381-389
 Reduccin a largo plazo del riesgo microvascular
en Diabetes tipo 1. DCCT-EDIC
Intensivo Convencional
12

Progresin de retinopata (incidencia

%

10
%
A1C

8%

6%
P<0.00 P<0.00 P=0.61
1 1
DCCT EDIC EDIC
Fin de Ao 1 Ao 7 Aos en EDIC
No. Evaluados
terapia Convencional 169 203 220 581 158 192 200
Intensivo 191 222 197 596 170 218 180

DCCT/EDIC Research Group. JAMA. 2002;287:2563-2569

 DCCT-EDIC: Riesgo a largo plazo de
complicaciones macrovasculares
12% Cualquier
Cualquier desenlace
desenlace CV
CV
Convencional
Intensivo 42% reduccin del
Hemoglobin A1C

riesgo P = 0.02

Cumulative Incidence
10%
Convencional

8%

6% P < 0.001 P < 0.001 P = 0.61 Intensivo

DCCT EDIC EDIC

Fin del Ao 1 Ao 7 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
tratamiento
randomizado Aos desde el enrolamiento
*Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) finaliz y el
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC)
empez el ao 10 n(1993). Media de seguimiento: 17 aos.

DCCT/EDIC Research Group. JAMA. 2002;287:2563-2569. Copyright 2002 American Medical Association.
All rights reserved. | Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005;353:2643-2653. Copyright 2005 Massachusetts
Medical Society. All rights reserved.
 Sustained Effect of Intensive Treatment of Type 1
Diabetes Mellitus on Development and Progression of
Diabetic Nephropathy: The Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications (EDIC) Study

Micralbuminuria: 28 g/min, equivalente a 40 mg/24 horas

JAMA. 2003;290(16):2159-2167. doi:10.1001/jama.290.16.2159

 Sustained Effect of Intensive Treatment of Type 1
Diabetes Mellitus on Development and Progression of
Diabetic Nephropathy: The Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications (EDIC) Study

Albuminuria: 208 g/min, equivalente a 300 mg/24 h

JAMA. 2003;290(16):2159-2167. doi:10.1001/jama.290.16.2159

 Sustained Effect of Intensive Treatment of Type 1
Diabetes Mellitus on Development and Progression of
Diabetic Nephropathy: The Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications (EDIC) Study

Hipertensin >140/90 mmHg

JAMA. 2003;290(16):2159-2167. doi:10.1001/jama.290.16.2159

Complicaciones Microvasculares :
Seguimiento del EDIC

Pirola L y col. Nature Reviews Endocrinology 2010;6:685

 UKPDS: Carga de la diabetes tipo 2
Aos de seguimiento

Complicaciones
15 Ataque cardiaco 27 pacientes
14
13 ACV 10 pacientes
12
11 Retinopatia 23 pacientes
10
9
8
7
Mortalidad prematura
6
5
Muerte por diabetes
28 pacientes
4
3
5-7 aos
Expectativa de vida
2
1
100 pacientes - edad 55 UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-53
Panzram G et al. Diabetologia 1987;30:123-31
 Riesgo de Eventos microvasculares
vs HbA1c en Diabetes tipo 2
Resultados del anlisis epidemiolgico del UKPDS
10

8 Cambio en 37% por cada

cambio de 1% de Hb A1C
Hazard ratio

0
5 6 7 8 9
10 A1C (%)
Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405-412
 UKPDS: la disminucin de HbA1c da como
resultado una reduccin del riesgo relativo de
complicaciones
Cualquier Muerte
parmetro relacionada Cualquier Extraccin Enfermedad Infarto
relacionado con la causa de Enfermedad vascular del Accidente ce-
de
con la diabetes diabetes mortalidad microvascular cataratas perifrica miocardio rebrovascular
0
asociado con una cada de 1% en HbA1c

-5
Reduccin del riesgo relativo (%)

-10
12%
-15 14% 14%

-20 * *
19%
21% 21%
-25 * * *
-30
-35
-40 37 %
-45 * 43%
*p<0.0001 vs valor basal; p=0.035 *
-50
Amputacin de extremidad inferior o enfermedad vascular perifrica fatal

Stratton I y cols. BMJ 2000;321:40512.

 UKPDS monitoreo post estudio
1997 2002 2007
# Cohorte # con datos disponibles
2,118 Clnica Cuestionario 1,010
Sulfonilurea/Insulina Sulfonilurea/Insulina

880 Clnica Cuestionario 379

Convencional Convencional

279 Clnica Cuestionario 136

Metformina Metformina

Edad media Mortalidad 44% (1,852)

628 aos
Perdidos 3.5% (146)
 Cambios de HbA1c post finalizacin del UKPDS

Sulfonilurea/insulina
Sulfonilurea/insulinavs
vsTto
Ttoconvencional
convencional
Resultados Mean (95%CI)
UKPDS

N Eng J Med 2008;359:1577-89

 UKPDS ptm: HR cualquier evento relacionado a diabetes.

Control intensivo (Ins/SU)vs Convencional

HR (95%CI)

UKPDS 80. N Eng J Med 2008;359:1577-89

 UKPDS ptm:HR Enfermedad Microvascular
Tratamiento intensivo(SU/Ins) vs convencional

HR (95%CI)

UKPDS 80. N Eng J Med 2008;359:1577-89

 UKPDS ptm: HR Infarto de miocardio
Tratamiento intensivo(SU/Ins) vs convencional

HR (95%CI)

UKPDS 80. N Eng J Med 2008;359:1577-89

 UKPDS ptm: HR mortalidad total HR (95%CI)

Tratamiento intensivo(SU/Ins) vs convencional

HR (95%CI)

UKPDS 80. N Eng J Med 2008;359:1577-89

 UKPDS ptm: HR evento relacionado a diabetes
Tratamiento intensivo (met) vs convencional

UKPDS 80. N Eng J Med 2008;359:1577-89

 HR (95%CI)
UKPDS ptm: HR Infarto de miocardio
Tratamiento intensivo (met) vs convencional

HR (95%CI)
HR (95%CI)
HR (95%CI)

UKPDS 80. N Eng J Med 2008;359:1577-89

 UKPDS ptm: HR Mortalidad total
Tratamiento intensivo (met) vs convencional

HR (95%CI)

UKPDS 80. N Eng J Med 2008;359:1577-89

 UKPDS ptm: HR Enf. Microvascular HR (95%CI)
Tratamiento intensivo (met) vs convencional

HR (95%CI)
HR (95%CI)

UKPDS 80. N Eng J Med 2008;359:1577-89

 Lograr un control metablico tempranamente
genera un legado metablico bueno

9
Convencional
Median HbA1c (%)

Metformina
8

Efecto de legado
6
0
UKPDS 1998 Holman et al 2008
1997 2007

La diferencia en HbA1c se perdi el 1er

ao pero los pacientes en el brazo intensivo
aun tenan menor incidencia de :
Reduccin de 24% en Co. microvasculares
Reduccin del 15% en Infarto de Miocardio
Reduccin del 13% en mortalidad por todas las
causas.

HbA1c=haemoglobin A1c.
Diabetes Trials Unit. UKPDS Post Trial Monitoring. UKPDS 80 Slide Set.
Available at: http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc=/ukpds/. Accessed
12 September, 2008; Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359: 1577
1589; UKPDS 33. Lancet. 1998; 352: 837853.
 UKPDS: Efecto de Legado metablico de la
Terapia de la Glucosa

Despus de una mediana seguimiento de 8.8 aos post-estudio

Desenlace agregado 1997 2007
Cualquier evento en relacion a DM RRR: 12% 9%
P: 0.029 0.040
Enfermedad microvascular RRR: 25% 24%
P: 0.009 0.001
Infarto de miocardio RRR: 16% 15%
P: 0.052 0.014
Mortalidad global RRR: 6% 13%
P: 0.44 0.007

RRR = Reduccin del reisgo relativo P = Log Rank

Holman RR, et al. New England Journal of Medicine 2008; 359:1577-1589

Eficacia de la Intervencin sobre mltiples factores de
reisgo en sujetos de alto riesgo (DM-2 con Micralbuminu-
ria): Steno-2

Terapia Intensiva Terapia Convencional

Pacientes que alcanzan metas de tratamiento
intensivo a una media de 7.8 aos (%)

P<0.001 P=0.21

P=0.19
P=0.001

P=0.06

Hb A1c Colesterol Triglicridos PA Sistlica PA Diastlica

<6.5% <175 <150 mg/dl <130 mm <80 mm Hg
mg/dl Hg

Gde P et al. N Engl J Med 2003;348:383-393.

 Intervencin multifactorial en DM-2: Steno-2

Intervencin multifactorial en base a metas en 7.8 aos

Riesgo relativo Terapia Inten- Terapia Conven-
Variable (95% Cl) P siva mejor cional mejor

Nefropata 0.39 (0.170.87) 0.003

Retinopata 0.42 (0.210.86) 0.02

Neuropata 0.37 (0.180.79) 0.002

Autonmica

Neuropata 1.09 (0.542.22) 0.66

Periferica

Enfermedad 0.47 (0.240.73) 0.008

cardiovascular

0 1.0 2.0
Gaede P, et al. N Engl J Med 2003;348:38393.
STENO-2: Reduccin dramtica en eventos CV
en pacientes con DM-2 con intervencin
farmacolgica

Terapia intensiva

Terapia convencional
Numero de eventos
Cardiovascular es

ACV Revascularizacin

Muerte CV Infarto de Cirugia Intervencin Amputacin

Miocardio Coronaria coronaria
percutnea

Gaede P, et al. N Engl J Med. 2003;358:580591.

 Manejo intensivo de multiples factores de
riesgo en pacientes con DM-2: STENO-2

N=160; seguimiento= 7.8 aos

Punto fin al compuesto* (%)

Terapia convencional

20% Reduccin
absoluta de
riesgo

Tratamiento agresivo de:

Micralbuminuria con
Terapia intemnsiva
IECAS, ARA 2, combi-
nacion
Hiperglicemia
Hypertension
0 12 24 36 48 60 72 84 96 Dislipidemia
Prevencion secundaria
Months of Follow-up de ECV

Punto final compuesto: terapia convencional (44%) y tratamiento intensivo (24%).

*
Muerte CV,, IMA no fatal, CABG, PCI, Acv no fatal, amputacin o ciruga por E. vascular perifrica.

Modificacin de comportamiento y terapia farmacolgica..
Adaptado de Gaede P et al. N Eng J Med 2003;348:383393.
Steno-2 Study: Intervencion multifactorial en
DM-2

Cardiovascular Event (%)

Cumulative Incidence Terapia convencional

P<0.001

Terapia intensiva

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Aos de seguimiento
No. en riesgo
Terapia intensiva 80 72 65 61 56 50 47 31
Terapia convencional 80 70 60 46 38 29 25 14

Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008;358:580591. Copyright

2008 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
 Comparacin de 3 EC sobre control
intensivo de glucosa y eventos CV
ACCORD ADVANCE VADT

n 10,251 11,140 1,791

Edad 62 66 60
Dx de Dm, aos 10 8 11.5
% varones 39 42 97
Historia de ECV % 35 32 40
IMC Kg/m2 32 28 31
Media de HbA1c, % 8.1 7.2 9.4
% en insulina 35 1.5 52

Adaptado de Skyler y col Diabetes care 2009;32:187

Caracteristicas clnicas y efectos del tratamiento intensivo
de la DM vs el estandar en eventos CV y mortalidad

ACCORD, ADVANCE VADT

n 10,251 11,140 1,791
Duracin del estudio, 3.5 5.0 5.6
aos
Meta de Hb A1c, % <6 6.5 6
Eventos CV, % 10 6 13
Mortalidad total, % 22 * 7 6.5
Mortalidad CV, % 35** 12 25
*p=0.04 ** p=0.02

Frier BM y col. Diabetes Care.2011; 34 (Supplement 2): S132-S137

Lograr un control metabolico tardio puede generar un legado
metabolico malo, que puede aumentar las complicaciones.

Antes de entrar al brazo intensivo Despus de entrar al brazo inten-

de tratamiento del estudio VADT sivo de tratamiento del estudio.

9.5
9.0
8.5
8.0 Generacin de un legado
7.5 metablico malo puede
HbA1c (%)

las complicaciones
7.0
6.5 Ideal HbA1c
6.0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Tiempo desde el diagnstico (aos)

HbA1c=haemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus.

Adapted from Del Prato S. Diabetologia. 2009; 52: 12191226.
 Progression of incipient diabetic
retinopathy during good glycemic control.
35 perros en 4 grupos: normales, diabticos por aloxano
con buen control por 5 aos (BC) , mal control por 5 aos
(MC) y mal control por 2.5 aos seguido de buen control
por 2.5 aos (MBC)
Retinopata desarrollaron durante los 5 aos de mal con-
trol, la cual se previno si se instauraba un buen control a
los 2 meses.
En el grupo de MBC la retinopata estuvo ausente a los
2.5 aos, pero luego progres a pesar del buen control
subsiguiente.

Engerman Rl y col. Diabetes. 1987 Jul;36(7):808-12

Islet Transplantation Inhibits Diabetic Retinopathy
in the Sucrose-fed Diabetic Cohen Rat

Despus de 26 semanas de diabetes las ratas desarrollan

aumento de clulas endoteliales capilares, prdida de pe-
ricitos, vasos acelulares ocluidos y microaneurismas
Despus de 6 semanas de diabetes el trasplante pancre-
tico disminuye la perdida de pericitos (2950 140 vs 2390
40 en controles, P < 0.01). Persistan capilares a-
celulares ocluidos (31 14 vs 8 2, P < 0.01).
El trasplante despus de las 12 semanas solo parcial-
mente restaura la composicin capilar y no previene la
oclusin de vasos retinales

Hammes HP y col. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993;34:2092-2096.

 Fisiopatologa de la Memoria
cardiometabolica

Hay evidencia que el incremento del estrs oxidativo a

nivel mitocondrial seria responsable de interactuar
con protenas de larga vida media, modificndolas en
su estructura y funcin.
Esto lleva a la formacin de productos avanzados de
glicosilacin, condicionando progresin de complica-
ciones micro y macrovasculares.

Jermendy G. Medical Hypotheses 73 (2009) 7379

 Efecto de la hiperglicemia sobre
el estrs oxidativo
Hiperglicemia

Mitocondria
Mitocondria

Ncleo Cromatina
AGEs: Productos finales de glicosilacion; GAPDH, gliceraldehide 3-fosfato dehidrogenasa; H, histonas; M, metilacion;
MCP-1, monocito chemoatractant protein-1; NF-B, factor nuclear B; PARP, poli(ADP-ribose) polimerasa; PKC, proteina
kinasa C; RAGE:receptor de AGE; ROS: especies reactivas de; VCAM-1, molecula de adhesion vascular -1.
Aschner PJ y col. Diabetes Technology & Therapeutics. 2012;14 (Supplement 1):s68-75
 Mecanismos epigenticos de la memoria
metablica
Hiperglicemia
Infeccion,
drogas

Modulacion epigenetica
Metilacion de DNA Set 7 Metabolismo:
Estrs oxidativo
Metilacion de histonas
MAPK
Acetilacion de histonas
Productos Avanza-
Rna no codificante LSD1 DNMT1 dos de g;icosilaci-
Reposicionamiento
on (AGES)
de nucleosomas
Regulacin de la
expresin gentica

Complicaciones micro y Macrovasculares,

Aterosclerosis
Falla orgnica terminal
MAPK: Quinasa activada por nitrgenos, LSD1: demtilasa especifica de lisina: DNMT1: DNA metil trnsferasa
Jayaraman S Circulation Research 2012;110:1039-1041
 Conclusiones
La hiperglicemia produce cambios estructurales y
funcionales irreversibles sobre las proteinas, ac-
tuando a travs de mecanismos epigenticos.

Existe evidencia experimental y clnica de este fe-

nmeno

El control metablico temprano de la diabetes e-

vitar o retardar la aparicin de complicaciones,
no as si se optimiza el control mas tardamente.