INSUFICIENA HEPATIC ACUT

DEFINIIE

- Icter + disfuncie neurologic (encefalopatie) + afectarea funciei de sintez

(hipoalbuminemie + coagulopatie INR >1.5) la un pacient fr antecedente de boal
hepatic;
-
Debutul brusc al simptomatologiei <24 sptmni:
-supraacut < 7 zile;
- acut: 7-21 zile;
- subacut: 21 zile 24 sptmni;

-
Incidena: - n SUA [1]: 2000 cazuri/an
- n Japonia [2]: 429 cazuri/an

1. Lee WM, Squires RH Jr., Nyberg SL, Doo E, Hoofnagle JH. Acute Liver Failure: Summary of a Workshop. Hepatology 2008;47: 1401-15.
2. Makoto Oketani, Akio Ido, Hirohito Tsubouchi Changing etiologies and outcome of acute liver failure: A perspective from Japan. J. Gastroenterol Hepatol. 2011 Jan;26
Suppl 1:65-71.
 Hepatitele virale

-
Cel mai frecvent determinate de VHA sau VHB;

-
Modalitate de prezentare: - infecie acut nou aprut;
- reactivare virusologic la purttor cronic (VHB);

-
Trigerii reactivrii: chimioterapice, imunosupresoare;

-
Diagnostic: - VHA: IgM anti VHA;
- VHB: AgHBs, IgM anti VHB, viremie;
 Intoxicaia cu Acetaminofen

-
Toxicitate prin produi intermediari nalt reactivi (N-para-aminoquinonimine) ce se
leag de proteinele peretelui celular n absena glutationului;

-
Doza toxic: 10 g/ 24 ore (! Cazuri letale la 3-4 g/24ore [1]);

-
Paraclinic: IHA + - aminotransferaze hepatice > 3500 UI/l;
- hiperbilirubinemie conjugata 4mg/dl;

Diagnostic: istoric pozitiv + determinare toxicologic (! Toxicologia iniial negativ

-

nu exclude diagnosticul);

1. Schiodt FV, Rochling FJ, Casey DL, Lee WM. Acetaminophen toxicity in an urban county hospital. N Engl J Med 1997; 337:1112-1117.
Intoxicaia cu Acetaminofen
 Boala Wilson

-Clinic: encefalopatie (pn la com profund) + icter + oligoanurie;

- Paraclinic: - hiperbilirubinemie mixt (BT 20 mg/dl) ;

- AKI (necroz tubular acut);
- fosfataz alcalin frecvent sczut: raport bilirubin total: fosfataz
alkalin > 2;

-Diagnostic: - examenul oftalmologic: inel Kayser-Fleischer;

- dozarea ceruloplaminei (valori sczute) i evidenierea cupremiei i
cupruriei (valori crescute);
 Prezentare clinic

- !! Anamnez: de la pacient sau aparintori (APP, medicaia administrat n ultimele zile,

expunerea intenionat sau accidental la toxine, toxicomanie);

CLINIC:
- examen neurologic: Glasgow coma scale, criteriile West Haven;
- icter sclero tegumentar (inconstant);
- Hepatomegalie (hepatitele virale, sindromul Budd-Chiari sau insuficiena cardiac
congestiv) ascit;
- hemodinamic hipotensiune arterial, rezistene vasculare sistemice sczute ( sepsis
gram negativi);
Algoritm diagnostic
Paraclinic
 MANAGEMENTUL
INSUFICIENEI HEPATICE
ACUTE
 Terapia standard

- montare abord venos periferic calibru mare;

- cateterizarea unei vene centrale (preferabil vena jugular intern sau subclavie pentru
msurarea presiunii venoase centrale i a ScvO2);
-
cateterizarea arterial i monitorizare invaziv a TA;
-
cateterizarea vezicii urinare, sondare nazogastric;

Monitorizarea standard presupune:

- monitorizarea continu a electrocardiogramei n 2 derivaii (DII i V5),
- pulsoximetrie,
- monitorizare hemodinamic invaziv (cateter arterial),
- evaluarea funciei neurologice (scara Glasgow sau West Haven) la 6 ore sau de fiecare
dat cnd se suspicioneaz agravarea encefalopatiei,
- monitorizarea volemiei (diurez orar, bilan hidric la 4 ore,PVC, ScvO2 la 4 ore).
 Hipertensiunea intracranian

Fiziopatologie:
- neuroinflamaia[1]: creterea citokinelor proinflamatoare (TNF, IL-1B, IL-6);
-
efectele citotoxice ale amoniacului:
- creterea glutaminei intracelulare mediu hiperosmolar edem intracelular
(astrocitelor);
- activarea cotranportorului Na-K-Cl n culturile de astrocite[2];
- downregulation a transportorului pentru glutamina SNAT-3 [3];
- tulburri microcirculatorii cerebrale

1. Wright, G., Shawcross, D., Olde Damink, S.W., Jalan, R. Brain cytokine flux in acute liver failure and its relationship with intracranial hypertension. Metab. Brain Dis. 2007; 22, 375
388.
2. Arumugam R. Jayakumar, Vanessa Valdes, Michael D. Norenberg. The NaKCl cotransporter in the brain edema of acute liver failure. J. of Hepatology 2011 vol. 54; 272278.
3. Du, T., Grimm, A., Jiang, W., Desjardins, P., Butterworth, R.F., Pathogenesis of Brain Edema in Acute Liver Failure: Key Role of the Astrocytic Glutamine Transporter SNAT-3.
Hepatology 2010. (52) 271A
 Hipertensiunea intracranian

Opiuni terapeutice:

- terapia standard: manitol, lactuloz, hemofiltrare continua veno-venoasa;

- dializa hepatic: Molecular Absorbant Recirculating System (MARS) eficient n
scderea amoniemiei i citokinele proinflamatorii (TNF), limitnd neuroinflamaia;
- hipotermia: limitarea inflamaiei (scderea metabolismului bazal) i a limitrii captrii
amoniacului la nivel astrocitar;
- linii terapeutice viitoare: Ornitin-fenilacetatul (capacitatea sa de a stimula activitatea
glutamin sintetazei);
- fenitoin (in crize convulsive, nu profilactic).

Guo, L.M., Liu, J.Y., Xu, D.Z., et al. Application of molecular adsorbents recirculating system to remove NO and cytokines in severe liver failure patients with multiple organ dysfunction
1.

syndrome. 2003. Liver Int. 23, 1620.

Stravitz RT, Larsen FS. Therapeutic hypothermia for acute liver failure. Crit Care Med 2009; 37:S258-64.
2.

Oria M, Romeno-Gimenez R, Arranz JA et al. Ornithine phenylacetate prevents disturbances of motor-evoked potentials induced by intestinal blood in rats with portacaval anastomosis.
3.

J of Hepatology. 2012; 56(1): 109-114.

 Disfuncia cardiovascular
-
Hipovolemie - oc cald (hipotensiune, extremiti reci);
-
Hemodinamic: PVC, ScvO2 , RVS ;
-
Injuria miocardic: creteri ale Troponinei I (rol diagnostic i prognostic) [1];
-
creterea RVS n arterele renale scderea filtrrii glomerulare necroz tubular
acut AKI;

Management:
- repleie volemic (diurez >0,5ml/kgc/h );
- suport vasopresor (Noradrenalin);
- AKI CVVHDF.

1. Nikolaos Papoutsidakis, Nikolaos Arkadopoulos, Vassilios Smyrniotis et al. Early myocardial injury is an integral component of experimental acute liver failure a study in two porcine
models. Arch Med Sci 2011; 7, 2: 217-223
 Hemostaz
-
Echilibru (?!): - trombocitopatii cantitative sau calitative,
- scderea sintezei hepatice de factori ai coagulrii,
- scderea sintezei anticoagulanilor (proteina C, S, antitrombina),
- inhibarea fibrinolizei.

- Testele clasice de investigare a coagulrii sunt insuficiente pentru stabilirea patternului;

-
Teste suplimentare: - dozarea factorilor de coagulare;
- D-dimeri, PDF;
- Tromboelastometria rotaional;
 SIRS i infecia
-
inciden crescut a infeciilor [1]: 80% bacteriene, 32% fungice;

-
magnitudinea SIRS se coreleaz cu mortalitatea[2]: - 28,4% 1 criterie;
- 64,7% 3 criterii;
- 98% oc septic;

-
antibioterapie administrat doar n cazurile SIRS + infecie documentat;
-
nu exist un beneficiu al administrrii profilactice a antibioterapiei;

1. Nancy Rolando, John Philpott-Howard, Roger Williams. Bacterial and Fungal Infection in Acute Liver Failure. Semin Liver Dis 1996; 16(4): 389-402
2. Nancy Rolando, Jim Wade, Milagros Davalos et al. The Systemic Inflammatory Response Syndrome in Acute Liver Failure. Hepatology 2000; 32(4):734-739.
 Metabolism
-
rezistenta crescuta la insulina;
-
hiponatremie, hipokalemie, hipofosfatemie si alcaloza metabolica;

-
NUTRIIE: - enteral cnd este posibil,
- parenteral (risc crescut de infecii);

- Profilaxia ulcerului de stress cu IPP;

 Terapia specific

Intoxicaia cu Acetaminofen:
- crbune activat (doza 1g/kg) n primele 3-4 ore postingestie
- N-acestilcistein (NACC) n infuzie intravenoas: doz de ncrcare 150 mg/kg n
infuzie continu n 15 minute, urmat de 50 mg/kg administrat timp de 4 ore, apoi 100 mg/kg
timp de 16 ore.

Intoxicaiile cu ciuperci (Amanita genus):

- dializa hepatic: eficiente n scderea mortalitii [1]
- terapii clasice: Penicilina G sau Silimari

Hepatita autoimun: corticoterapie (prednison 40-60 mg/zi)

Hepatite virale fulminante: imunoglobuline sistemice;

1. Adrian Covic, David J. A. Goldsmith, Paul Gusbeth-Tatomir. Successful use of Molecular Absorbent Regenerating System (MARS) dialysis for the treatment of fulminant hepatic failure
in children accidentally poisoned by toxic mushroom ingestion. Liv Int 2003; 23(3): 21-27.
 Dializa hepatic

Tipuri : - non-biologice: - SPAD (Single-pass albumin dialysis),

- MARS (Molecular absorbant recirculating system),
- Prometheus (Fractional Plasma Separation/Absorbtion and Dialysis).
- biologice: - HepaAssist (care utilizeaz hepatocite porcine)
- Extracorporeal Liver Assist Device ELAD (care utilizeaz celule
din hebatoblastoame umane).

- ELIMIN: metaboliii toxici solubili i cei insolubili legai de albumin: bilirubina i acizii
biliari, mercaptani, fenoli, electrolii (cupru, magneziu, oxid nitric), interleukine i citokine pro-
inflamatorii, benzodiazepine endogene, acizi grasi cu lant scurt.
 SPAD
-
cea mai simpl modalitate de a realiza dializ hepatic,

sistem de hemodializ continu venovenoas n care albumin este adugat n dializant

-

pentru obinerea unei concentraii de 2-5%

-
efecte: ameliorarea encefalopatiei hepatice, scderea nivelurilor plasmatice ale
amoniacului, bilirubinei i acizilor biliari [1].

1. H Ringe, V Varnholt, M Zimmering. Continuous veno-venous single-pass albumin hemodiafiltration in children with acute liver
failure. Ped Crit Care Med 2011; 12(3):257-264.
 MARS
-
filtru de hemodializ ce permite pasajul moleculelor de pana la 60 kD
-
toxinele sunt transferate n soluia de dializ mbogit cu 400ml albumina umana 20%
(regenerat naintea fiecrui pasaj prin filtru)
-
rol benefic al MARS ca terapie de salvare la pacienii cu IHA pn la efectuarea
transplantului hepatic (n 5% din cazuri nemaifiind necesar efectuarea transplantului)[1].
-
eficient n scderea HIC, scderea edemului cerebral (doar la nivelul substanei albe)
-
nivelul citokinelor proinflamatorii i fluxul circulaiei cerebrale nemodificate
-
utilizarea citratului drept anticoagulant comparativ cu heparina nefracionat administrat
sistemic nu a dus la creterea incidentelor hemoragice [2].

1. C Doria, L Mandala, V Scott et al. Fulminant Hepatic Failure Bridged to Liver Transplantation with a Molecular Adsorbent Recirculating System: A Single-Center Experience. Digestive
Diseases and Sciences 2005;51(1): 47-53.
2. Faybik P, Hetz H, Mitterer G, et al. Regional citrate anticoagulation in patients with liver failure supported by a molecular adsorbent recirculating system. Crit Care Med 2011; 39: 273
9
MARS
 Prometheus
-
separarea fracionat a plasmei i absorbie, Filtrul fiind permeabil pentru molecule pn la
250 kD, inclusiv albumina uman

-
spre deosebire de MARS, Prometheus nu a dus la o mbuntire a rspunsului
hemodinamic ( creterea tensiunii arteriale medii, scderea activitii reninei plasmatice, a
aldosteronului, noradrenalinei i vasopresinei) [1]
-
eficien: scderea bilirubinei, amoniacului, ureei i creatininei plasmatice

-
supravieuirea pe termen mediu nu este afectat, rata mortalitii rmnnd practic
neschimbat [2]

1. Laleman W, Wilmer A, Evenepoel P. Effect of the molecular absorbent system and Prometheus devices on systemic
haemodynamics and vasoactive agents in patients with acute-on-chronic alcoholic liver failure. Crit Care 2006; 10:R108.
2. Kribben A, Gerken G, Haag S et al. Effects of fractionated plasma separation and adsorption on survival in patients with acute-on-
chronic liver failure. Gastroenterology. 2012 Apr;142(4):782-789
Prometheus
 Transplantul hepatic
-
Singura metod terapeutic demonstrat a crete supravieuirea la 1 an -80%. [1]
-
Factori de prognostic negativ asociai cu TH:
-
vrsta pacientului (dublarea mortalitii la pacienii peste 50 de ani),
-
gradul encefalopatiei hepatice,
-
severitatea disfunciei hepatice (evaluat prin scderea funciei de sintez, agravarea
coagulopatiei i agravarea colestezei).

-
Criteriile de includere pe lista pe ateptare pentru TH:
- criteriile Kings College [2]
- criteriile Clichy-Villejuif [3]

1.Bernal W, Cross TJS, Auzinger G et al. Outcome after waiting-list for emergency liver transplantation in acute liver failure: a single centre experience. J Hepatol 2009; 50:306-313.
2.Neuberger J, Gimson A, Davies M et al. Selection of patients for liver transplantation and allocation of donated livers in the UK. Gut 2008;57:252-57.
3. Ichai P, Samuel D. Etiology and prognosis of fulminant hepatitis in adults. Liver Transpl 2008;14(s2):s67-69.
Transplantul hepatic
 Transplantul hepatic
Metode auxiliare
Transplantul hepatic auxiliar: - fragment hepatic este transplantat ortotopic sau heterotopic
1.

cu meninerea ficatul nativ pe loc,

- fragmentul hepatic poate prelua funcia ficatului indemn, pn
la regenerarea acestuia,
- dupa un interval de timp necesar regenerarii ficatului propriu,
fragmentul poate fi ndeprtat i imunosupresia ntrerupt.

2. Transplantul de hepatocite: - infuzia celulelor n circulaia portal sau n cavitatea

abdominal cu rol de a prelua functia ficatului insuficient pn la regenerarea acestuia,
- aplicat doar n cazul deficitelor enzimatice la nou nscu.
Transplantul hepatic
 Transplantul hepatic
Metode auxiliare
Transplantul hepatic auxiliar: - fragment hepatic este transplantat ortotopic sau heterotopic
1.

cu meninerea ficatul nativ pe loc,

- fragmentul hepatic poate prelua funcia ficatului indemn, pn
la regenerarea acestuia,
- dupa un interval de timp necesar regenerarii ficatului propriu,
fragmentul poate fi ndeprtat i imunosupresia ntrerupt.

2. Transplantul de hepatocite: - infuzia celulelor n circulaia portal sau n cavitatea

abdominal cu rol de a prelua functia ficatului insuficient pn la regenerarea acestuia,
- aplicat doar n cazul deficitelor enzimatice la nou nscui.
Xenotransplantul...
Are we there yet?
 Prognostic

- Introducerea scorurilor de prognostic: MELD si APACHE II

- n trecut mortalitatea depea 80%

- ngrijirea multidisciplinar
- dializa hepatic - mortalitatea a sczut sub
35% [1]
- transplantul hepatic

1. Ichai P, Samuel D. Etiology and prognosis of fulminant hepatitis in adults. Liver Transpl 2008; 14(s2): 67-69.
 Prognostic

Lee W.M. Acute liver failure. Semin Respir Crit Care Med 2012; 33(01): 36-45