SISTEME

TERAPEUTICE CU
ELIBERARE
CONTROLATA
SCURT ISTORIC
Medicul Judah Folkman n 1964 a observat c o
capsul din silicon poate fi implantat n corp i
poate elibera PA cu o vitez constant. Acesta
este primul exemplu de sistem cu eliberare
controlat, mai precis un sistem de tip rezervor.
Etapa 2-in anul 1980, in cazul diabetului, pentru a
minimaliza fluctuaiile de concentraie a insulinei din
organism. Astfel, noiunea de eliberare controlat a
fost extins si n cazul sistemelor n care se realizeaz
o eliberare cu caracter liniar.
Se pot distinge trei mari etape n evoluia
sistemelor de eliberare controlat
etapa macro
etapa micro
etapa nano
 Etapa macro este reprezentat de dispozitive
macroscopice: Ocusert (insert ocular), Progestesert
(dispozitiv intrauterin), Implanon (implant
contraceptiv subcutanat), Transderm Scop (sistem
transdermal), Oros i Duros (sisteme osmotice).
Acestea sunt n general sisteme de tip rezervor,
fabricate din polimeri nedegradabili, care
prezint o cinetic de ordin zero (vitez de
eliberare constant)
Etapa micro este reprezentat de sisteme
microscopice: Decapeptyl, Lupron, Locteron
(microparticule injectabile), ReGel(formul lichid ce
se gelific cnd este injectat n corp). Acestea sunt n
general sisteme de tip matrice, fabricate din
polimeri degradabili
OCCUSERT PILO- DIFUZIUNE
 Etapa nano este reprezentat de lipozomi, micele,
polimeri dendritici, nanoparticule (nanosfere i
nanocapsule) i sistemele conjugate polimer-
medicament (n care molecula de medicament este
legat chimic de molecula de polimer). n aceste
sisteme, matricea polimeric are nu numai rol n
controlul cineticii de eliberare a PA, dar i n
transportul activ sau pasiv al PA. Astfel se poate
vorbi de terapia la int. Obiectivele terapiei la int
constau n creterea concentraiei PA la locul de
aciune i reducerea concentraiei PA n alte pri ale
organismului. Cteva exemple includ: Xyotax(conjugat
polimer-paclitaxel), Abraxane (nanoparticule de
conjugat polimer-paclitaxel), Doxil (lipozom cu
doxorubicin)
COMPARATIE INTRE SISTEMELE CU
ELIBERARE CONTROLATA (B) SI
MEDICAMENTELE CLASICE (A)
FACTORI CE CONDUC LA
BIODEGRADAREA SISTEMELOR CU
ELIBERARE CONTROLATA
Factori chimici
Masa moleculara a
polimerului A
Conditiile de prelucrare a
polimerului
Procesul de sterilizare a
implantului
Modalitatea de stocare a
implantului B
Locul unde s-a realizat
implantarea
Compusii absorbiti pe polimer
Factori fizici: solubilitate,
densitate, etc.
Cum arata un implant polimeric
biodegradabil introdus in sobolan dupa
9 (A) si 16 (B) saptamani de la insertie
POLIMERI UTILIZATI PENTRU
REALIZAREA SISTEMELOR CU
ELIBERARE
O O
CONTROLATA OH
[ CO R OCNH R NH ] [ CH2 CH ]

Poliuretani Alcool polivinilic

CH3
O
O O
[ CCH2 ] [ CH2 C ]
[ OC R C ]
Polilactide C O
Polianhidride
OCH3
Polimetilmetacrilat
R
O [ Si O ]
[ CCHO ]
[ CH2 CH2 ] R
CH3
Poliglicolide Polietilena Polisiloxani
EXEMPLE DE SISTEME CU ELIBERARE
CONTROLATA
Produs Medica- Metoda de Polimerul Meca- Indicatii
ment adminis- ce nism de de
trare controleaza eliberare utilizare
eliberarea

Procardia XL Nifedipine Oral Poliacetat de Osmoza Hipertensiune

celuloza si angina

Duragesic Fentanyl Transdermic EVA Difuzie Durere

cronica

Proventil Albuterol Oral Cauciuc natural Eroziune Astm bronsic

Estraderm Estradiol Transdermic EVA Difuzie Inlocuitor de

hormoni

Norplant Levonorgestrel Implant Cauciuc Difuzie Contraceptie

siliconic

Zoladex Goserelin Implant Poliglicolide Eroziune Cancer de

prostata
CLASIFICAREA SISTEMELOR CU
ELIBERARE CONTROLAT

Sistemele cu eliberare controlat urmresc ca un PA

i o matrice polimeric, ntr-un mod economic, s
dea un produs care, n contact cu organismul sau
mediul nconjurtor, s conduc la eliberarea in
timp a PA dup un profil cinetic ce corespunde
cel mai bine unei situaii cerute. Cel mai frecvent
se dorete o viteza constant de eliberare a PA,
care n analogie cu cinetica chimic, corespunde unei
cinetici de ordin zero.
Dupa modul de preparare a acestora, se
clasific n:
A-sisteme fizice, cnd se face ncorporarea fizic
a unui PA ntr-o matrice (polimeric sau
nepolimeric);
B-sisteme chimice, cnd PA este legat prin legturi
chimice de polimer.
SISTEME FIZICE

Sistemele fizice se clasific la rndul lor n:

1.Sisteme erodabile
PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat n timp
ce suportul este consumat (erodat) de mediul cu
care vine n contact prin procese fizice de dizolvare
2.Sisteme rezervor
Un sistem rezervor const dintr-o membran
nedegradabil sau biodegrabil polimeric care
limiteaz viteza de eliberare i separ ca un
miez, principiul activ de mediul biologic.
Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de
capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele
nchise
 Dou tipuri diferite de membrane, -
-Membranele microporoase au avantajul c
principiul activ difuzeaz prin porii care
conin acelai mediu ca rezervorul.
-Membrane omogene, -pe pricipiul difuziei
controlate, depinzind de coeficientul de partiie
membran-principiu activ
 3.Sisteme matrice
n acest tip de sistem, PA este dispersat uniform
ntr-o matrice insolubil (faza polimeric).
Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi
preparate n diferite forme, incluzand nanoparticule
si microsfere care pot fi injectate direct
B.Sisteme chimice
Aceste sisteme se bazeaz pe sinteza de polimeri ce
conin n compoziia lor PA. Legturile chimice
dintre polimer i PA pot fi de tip ionic sau covalent
Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este
acela c 70-90% din masa preparatului l
reprezint PA
MECANISME DE ELIBERARE
CONTROLATA
1. Difuzie 2. Eroziune 3. Osmoza
MECANISMELE DE ELIBERARE A
PRINCIPIILOR ACTIVE

Sunt clasificate n :

-sisteme controlate de solvent,

-sisteme cu difuzie controlal i
-sisteme controlate chimic.
SISTEME CU ELIBERARE
CONTROLAT DE SOLVENT

Includ dou mecanisme:

-umflarea polimerului (hidrogeluri)i
-osmoz
Sistemele osmotice sunt compuse dintr-un
rezervor ce conine PA care este inclus ntr-o
membran selectiv pentru ap.
Membrana permite trecerea apei dar nu
permite trecerea PA. Membrana polimeric
are o mica deschidere prin care PA este eliberat
ca rezultat al modificarii presiunii hidrostatice
din sistem.
 1 4

2 5
3 6

1-membrana permeabila la apa

2=sare
3=membrana elastica impermeabila
4=substanta medicamentoasa
5=orificiu de eliberare
6=membrana impermeabila la apa,care inconjura
subst.medic.
SISTEMUL OROS
Un invelis prevazut cu un orificiu acopera un nucleu
constituit din s.a solubile in apa.
La patrunderea apei in interior se formeaza o solutie
saturata care, datorita presiunii osmotice, determina un
aflux de apa.Datorita acestui curent, de apa solutia
saturata de s.a. este impinsa prin orificiu de cedare.
Circa 80% din s.a. este cedata in viteza uniforma, restul de
20%fiind cedat cu o vitaza mai redusa.

Au fost obtinute comprimate cu fenobarbital ,clorura

de potasiu, acetazolamida, cu o cedare constanta
instalata dupa o ora de la administrare si care asigura un
efect constant timp de mai multe ore.
 1=orificiu de cedare

2=membrana semipermeabila
3=nucleu osmotic care contine s.a.
SISTEME CU ELIBERARE
CONTROLAT DE DIFUZIE

Sistemele rezervor i matrice reprezint

sisteme n care eliberarea PA este controlat
de fenomenul de difuzie.
n sistemele rezervor, viteza de eliberare este
strict controlat de viteza de difuzie a PA prin
membrana polimeric.
n cazul sistemelor matrice, viteza de
eliberare este controlat de viteza de difuzie a
PA prin matricea polimeric.
SISTEME CONTROLATE CHIMIC

n categoria sistemelor cu eliberare

controlat chimic, intr preparatele n care
viteza de eliberare a PA este predominant
controlat de:
- viteza de degradare a polimerului,

-viteza de eroziune fizic a polimerului sau

-viteza de rupere a legaturii chimice PA-polimer.

SISTEME REGULATE
Stimuli cum ar fi
-temperatura,
-variaia de pH,
-cmpuri magnetice i electrice,
-ultrasunetele,
-iradierea cu microunde i
-lumina vizibil pot controla viteza de eliberare a PA.
Aceste sisteme ajusteaz concentraia PA i profilul
cinetic n funcie de nevoile fiziologice. Astfel, aceste
sisteme ncearc s imite mecanismele naturale de
biofeedback.
De exemplu, exist hidrogeluri sensibile la pH care se
umfl n intestin sau colon. Odata nceput umflarea,
lanul polimeric devine accesibil la atacul enzimelor specifice
din colon conducnd la degradarea hidrogelului i concomitent
la eliberarea PA n colon. Astfel, PA este eliberat n intestin
sau colon i nu n stomac, ca n cazul administrrii orale.
LOCURILE DE ACIUNE A
SISTEMELOR CU ELIBERARE
CONTROLAT
Sistemele polimerice cu eliberare controlat pot
fi plasate :
-ntr-o cavitate a organismului,

- pot fi implantate sau

-pot fi ataate pe piele.

 1.Eliberarea transdermal
n eliberarea transdermal sistemul de eliberare
controlat este ataat pe piele.
Sistemele transdermale constau n mod obinuit

dintr-un rezervor de PA, o membran care

limiteaz difuzia i un strat adeziv pentru
ataare pe piele.
2.Eliberarea bucal

Preparatele cu eliberare bucal sunt eficiente

pentru c ele urmresc timpul de retenie n
mucoasa bucala printr-un mecanism de
bioadeziune
3.ELIBERAREA N TRACTUL
GASTROINTESTINAL

Administrarea oral a PA este cea mai popular

cale de administrare a medicamentelor. PA este
absorbit de diferite membrane n lungul
tractului gastrointestinal, astfel nct forma
dozat s migreze n circulaia sanguina
4.Eliberarea nazal
Aceste sisteme sunt utilizate n primul rnd
pentru administrarea peptidelor, deoarce se
evit bariera hepatic. Transportul PA
administrat nazal se face n funcie de
solubilitatea i masa molara
PA pot fi administrate intranazal sub form de
aerosoli, pulberi sau particule mici.
5.ELIBERAREA OCULAR

PA aplicate la nivel ocular sunt permanent

drenate de catre secreia lacrimal. n plus,
multe PA au o permeabilitate sczut prin
cornee. Astfel, PA administrate cu ajutorul
picturilor au o biodisponibilitate mic.
Sistemele cu eliberare controlat pot produce o
cretere a absorbiei PA n structurile
oculare, fie prin :
-creterea permeabilitii prin cornee sau prin

-scderea pierderilor de transport a PA prin

cornee.
6.ELIBERAREA
CARDIOVASCULAR
Majoritatea sistemelor de eliberare controlat
pentru sistemul cardiovascular consist n
stenturi cardiace care au un nveli de
medicament.
Funcia principal a stentului const n
deschiderea vaselor sanguine blocate.
Medicamentul din nveli este eliberat controlat
pentru a previne reblocarea vasului sanguin
SISTEME
BICOMPARTIMENTATE(PUSH
-PULL)
Daca s.a.:
-se administreaza in doza mica sau

-daca are o solubilitate insuficienta pt.a obtine

o solutie saturata;
Este necesar ca in solutie sa se adauge un
excipient solubil, activ d.p.d.v. osmotic (lactoza,
dextroza,manitol) sau un polimer pt.a se crea
presiunea necesara pt.expulzarea solutiei
 1=orificiu de cedare

2=membrana semipermeabila
3=nucleu osmoticcare contine s.a
4=apa
5=comp.cu agent osmotic
 1.Sistemul are doua compartimente separate
printr-o diafragma
Compartimentul superior contine s.a.
(reprezinta 60-80% din volumul comp.)si
comunica cu exteriorul printr-un mic
orificiu de eliberare
In compartimentul inferior lipsit de orificiu
este prezent un agent osmotic (reprezinta 20-
40%din volumul comprimatului)
Cind dispozitivul ajunge in contact cu mediu apos
(fluidul digestiv) ambele compartimente se
imbiba cu apa .Deoarece compartimentul
inferior este lipsit de orice orificiu ,aceste se
umfla si impinge diafragma inspre
compartimentul superior ,pompind s.a.in
afara sistemului prin orificiu
REPREZENTAREA SCHEMATICA A
SISTEMULUI OSMOTIC INAINTE SI IN
CURSUL
FUNCTIONARII

O varianta a acestei configuratii o reprezinta sistemele osmotice

bicompartimentate cu un compartiment secundar neexpandabil
Pot fi:

-sisteme in care solutia s.a. este diluata in al doilea compartiment inainte

de a parasi dispozitivul ,utile in cazul s.a. ce irita gastrointestinal
-sisteme in care doua compartimete separate de tip pompa osmotica ce contin
s.a.diferite sunt formulate intr-un singur dispozitiv care elibereaza ambele
s.a.in acelasi timp
 2.Un alt model contine agentul osmotic
intr-un compartiment si s.a. in al doilea
compartiment.
Cind sistemul vine in contact cu mediu apos
ambele compartimente se imbiba cu apa
prin membrana semipermeabila . Sol.cu
agentul osmotic din primul compartiment
este eliberata printr-un orificiu in
compartimentul cu s.a.Aici se amesteca
inainte de a traversa membrana ;in acest
sistem se pot formula substante
medicamentoase relativ insolubile
 Sisteme osmotice controlate de porozitatea
membranei

Sunt sisteme la care orificiile de eliberare se

formeaza prin incorporarea unui component
solubil in apa (clorura de sodiu,de
potasiu)in materialul de acoperire care
formeaza pori in membrana prin dizolvare
 Sistem osmotic controlat de porozitatea
membranei inainte si in cursul operarii
Tableta de PROCARDIA XL
 Pompa osmotica modificata
pt.subst.medicamentoase insolubile
Particulele agentului osmotic acoperite cu
un film elastic semipermeabil se
amesteca cu s.a.insolubila si se
comprima. Ulterior comprimatul este
acoperit cu o membrana semipermeabila
in care este creat un orificiu
Dupa contactul cu mediu apos ,apa patrunde
prin cele doua membrane in particulele de
agent osmotic ,care se imbiba si se elibereaza
s.a.insolubila prin orificiul de eliberare
 Pompe osmotice modificate pt.eliberarea de s.a. insolubile inainte
si in cursul operarii

Membrana elasica simipermeabila

Membrana rigida semipermeabila

 Sisteme multiparticulare cu eliberare
intirziata

Sunt constituite din pelete continind s.a.cu

sau fara agent osmotic.
Peletele sunt acoperite cu o membrana
semipermeabila de acetat de celuloza .La
contactul cu mediu apos apa patrunde in nucleu
si formeaza o solutie saturata prin dizolvarea
componentelor solubile
AVANTAJELE SISTEMELOR
OSMOTICE
-sisteme bine puse la punct si adecvate pt.
numeroase s.a.
-eliberarea este precedata de o perioada de
latenta
-mecanismul de eliberare este dependent de
presiunea osmotica creata in interiorul
sistemului
-eliberarea este independenta de pH-ul digestiv
dat.proprietatilor membranei semipermeabile
utilizate
-se pot obtine viteze de eliberare mai mari (in
cazul difuziunii)
-eliberarea s.a. este putin influentata de
prezenta alimentelor
DEZAVANTAJE :

-marimea orificiului sistemului

practicat poate fi un parametru critic
-defectele de tehnologie (invelis
neuniform)conduc la diferente intre modul
de eliberare a diferitelor loturi
-semnalarea unor reactii
gastrointestinale severe:hemoragii,
perforatii
-pret de cost ridicat
SISTEME CU ELIBERARE
CONTROLATA
PT.ADMINISTRARE
PARENTERALA
-A.sisteme implantabile
-B.sisteme perfuzabile
-C.sisteme de eliberare autoreglabile

A.Sisteme implantabile
Sunt formate din:
-s.a.
-excipienti care controleaza viteza de eliberare
Dupa modul de administrare:
-implanturi destinate injectarii
-implanturi destinate inserarii subcutanate
Conditii:

-sa fie biostabil si biocomaptibil cu tesuturile (

interactiile tes implant sa fie minime )
- sa fie netoxici si necarcinogeni
- sa se poata indeparta daca e cazul
- sa elibereze sa cu viteza constanta
programata pe durata de timp necesara
tratamentului
- sa prezinte o rezistenta mecanica suficienta
ptr a nu se deteriora la implantare si in cursul
tratamentului
 Clasificare

-1.Sisteme implantabile controlate prin osmoza

-2. Sisteme implantabile controlate prin

difuziune
-3.Sisteme controlate prin dizolvare

-4.Sisteme dirijate mecanic

-5. Sist activate prin magnetism

-6.Sist bazate pe polimeri termosensibili

 1.Sisteme implantabile controlate prin

osmoza
pompa osmotica implantabila Alzet
utilizata in cercetare
- minipompele implantabile au o capac de
cedare de 2 microlitri /h si o durata de
functionare de 1-2 sapt
- sist Duros folosit in tratarea cancerului de
prostata prod Viadur elib sa continuu
timp de 12 luni ; implantul poate fi usor
indepartat daca este necesar intreruperea
tratamentului
2.SISTEME IMPLANTABILE
CONTROLATE PRIN DIFUZIUNE

Sisteme de tip matrita

Rezervor
Mixte

Sisteme Norplant de tip rezervor contine

levonorgestrel incorporat intr-un material
plastic de uz medical , masoara 34 mm ; se
fol ptr prevenirea sarcinii eliberand sa cu
o viteza constanta de 29.9 respectiv 17.6
microgr /zi .
-Se adm subdermal prin implantare ( cate
6 cps in forma de evantai in portiunea
interna a bratului prin incizie de 5 mm
.Eliberarea sa este programata ptr 5
ani
IMPLANTURI DE TIP NORPLANT
 - Sistemul implantabil Compudose ( Elanco ) sist
de tip matrita care contine o dispersie de estradiol
in cauciuc siliconic la care se aduga un catalizator
obtinundu-se cilindrul implantabil prin extrudere ; se
utilizeaza in medicina veterinara
- Sist implantabil Syncro Mate C este un sist
mixt ( matrita + rezervor ) care contine
norgestomet dispersat in numeroase microrezistente
sigilate ; microrezistentele sunt plasate intr-un tub
polimeric format din elastomer siliconic care formeaza
matrita de polimerizare in situ
- Sist Implanon ( Organon ) contine 3 keto
destrogel dispersat intr-o matrita polimerica
acoperita apoi cu o membrana polimerica care
limiteaza viteza de eliberare
3.SISTEME CONTROLATE PRIN
DIZOLVARE

Zoladex ( Astra Zeneca ) este un implant

subcutanat de tip matrita care contine
gosereline acetat este un produs
biodegradabil steril care elib sa timp de 28
zile
Se prezinta sub forma unui cilindru steril cu
diametrul de 1mm preincarcat intr-o seringa
speciala de unica folosinta prevazut cu un ac
special de 16 mm;Unitatea este adm dintr-o
punga laminata de folie de aluminiu sigilata care
contine o capsula desicatoare ; este indicat in
tratamentul carcinomului avansat de
prostata , endometrioza , cancer avansat de
san
Mai exista Zoladex Mouth care se adm la 3 luni
4.SISTEME DIRIJATE MECANIC
Se folosesc in clinica pentru a obtine un control
exact al vitezei de perfuzare pompele
programabile din exterior pot usura eliberarea
sa
1.Sist ( pompa ) Infusaid este o pompa
perfuzabila implantabila cu viteza fixa
( neprogramabila ) care elib sa datorita
presiunii de vapori a freonului afalt in
echilibru intre faza gazoasa si lichida ;
sistemul consta intr-un disc de titan ce
prezinta o cavitate divizata in doua camere
prin intermediul unor foale de titan ; sol de sa
este in camera din int ; odata implantat sist
poate fi umplut prin injectarea solutiei
medicamentoase cu aj unui cateter
 Sist Infusaid model 400 destinat terapiei de lunga
durata ptr pacientii aflati in ambulatoriu

Pompa implantabila Synchro Medicamentul permite

programarea vitezei de implantare a solutiei
medicamentoase de catre un computer portabil ;
programatorul poate furniza modele de eliberare caract
ptr doze variate ; se fol in chimioterapie ,managementul
durerii canceroase , osteomielite

Pompa Minimed se fol ptr perfuzarea

intraperitoniala a insulinei ; in acest sistem un
piston controlat de un motor dirijeaza insulina
printr-un cateter de eliberare
DAD ( medtronic ) este un dispozitiv de eliberare
implantabil care poate fi programat din afara
organismului poate fi implantat chirurgical pacientilor
in ambulatoriu
5.SIST ACTIVATE PRIN
MAGNETISM
Consta in activarea eliberarii sm prin actiunea
unui camp magnetic oscilant ext asupra
matritei polimerice medicamentoase

6.Sist bazate pe polimeri termosensibili

Sist de elib Atrigel ( Atrix Lab ) serveste ptr
eliberarea parenterala sau la tinta a sm ;
consta din polimeri biodegradabili dizolvati
intr-un solvent biocompatibil ; sm se poate
incorpora in faza apoasa la o temp ridicata ;
- sistemul polimeric lichid injectat subcutanat se
solidifica la contactul cu lichidele biologice apoase
formand un implant solid
 B.sisteme perfuzabile sunt dispozitive
controlate prin microprocesor sau concepute
pe principiul utilizarii suprapresiunii in scopul
deplasarii sol med din sistem de catre pacient
printr-un sistem de catetere racordat la ace
adecvate
Pompe peristaltice
Pompe seringa sau cu piston
Pompa elastomerica sau cu diafragma
C. SISTEME DE ELIBERARE
AUTOREGLABILE
Pompe perfuzabile cu insulina realizeaza
si mentin nivelele sanguine in glucoza aproape
de nivelele normale ; perfuzarea continuua a
insulinei elimina necesitatea
autoadministrarii zilnice de catre pacient.
Initil erau folosite in spitale fiind de
dimensiuni mari
In prezent exista unitati portabile care
functioneaza pe baterii si care sunt
programabile
Insulina poate fi elib sc , iv ,
intraperitonial
SUCCES LA EXAMEN !!!!!
 Va multumesc

pentru atentie