Reprezinta ansamblul

mecanismelor care asigura

productia tuturor elementelor
figurate sanguine pornind de la
celula stem.
 Eritrocite = 120 zile
(productia=200 miliarde/zi)
Neutrofile = 1 - 3 zile

(productia = 50 miliarde/zi)
Monocite = cateva luni

Limfocite = cateva luni la mai multi ani

Trombocite = 7 10 zile

(productia = 100 miliarde/zi)

 Maduva osoasa
Tipuri de maduva
Maduva rosie tesut hematopoietic
Maduva galbena tesut adipos
Situs-uri medulare active
Toate oasele la persoanele tinere
Oasele late si epifizele oaselor lungi
Situs-uri extramedulare splina, ficat,
ganglioni, altele
 Procesul complex al hematopoiezei prin care se
elaboreaz multitudinea de elemente celulare
sanguine necesita prezena a trei componente
fiziologice, fiecare dintre ele esenial pentru
ansamblu.

Rezerva de celule stem ;

Micromediul medular - format din stroma medular i
vascularizaia medular ;
Citokinele hematopoietice hormonii care regleaz
hematopoieza prin mecanisme endocrine i paracrine
Anemia aplastic
boal caracterizat prin pancitopenie n sngele
periferic
o mduv hematopoietic hipocelular, afectnd
toate cele trei linii celulare autohtone:
eritrocitar, granulocitar i megakariocitar.

1888 - Paul Ehrlich a introdus conceptul.

1904 - Chauffard a introdus terminologia
 incidena anual n Europa i SUA - 2 cazuri la un
milion persoane, dar crescut n Asia (4-6 n Tailanda
i 14 n Japonia).
fr predispoziie rasial ; totui, prevalena crescut
n Extremul Orient.
Raportul pe sexe 1:1.
Apare la toate grupele de vrst
Un mic vrf de inciden la copil (cazurile congenitale).
Un vrf de inciden la populaia de 20-25 ani, i unul la
persoanele peste 60 ani (prin introducerea cazurilor de
mielodisplazie).
 Baza teoretic pentru insuficiena
medular include defecte primare sau
alterri ale celulelor stem sau a
micromediului medular.
Distincia ntre formele dobndite i
cele constituionale reprezint, adesea,
o provocare pentru clinician dar, peste
80% din cazuri sunt dobndite.
 Scderea sau alterarea celulelor stem
hematopoietice i a micromediului
medular - mduv osoas hipoplastic sau
aplastic ;
Defecte de maturare deficit n vitamin B-
12 sau acid folic ;
Defecte de difereniere - mielodisplazia.
 Anomalii cantitative sau/i calitative intrinseci, ale
celulelor stem hematopoietice ce antreneaz un
deficit de producie a liniilor celulare sanguine.

Existena unui defect la nivelul micromediului

medular.

Anomalii cantitative sau calitative n producia de

factori de cretere hematopoietici sau alterri n
producia de citokine cu efect inhibitor asupra
hematopoiezei.
 Supresia imunologic a hematopoiezei
mediata umoral, celular sau prin
limfokine.

Mutaii n gene ducnd la sindroame de

insuficien medulare.
Compatimentul celulelor stem hematopietice ca tinta a raspunsului imun.
Un eveniment declansator: virus, medicament raspuns imun aberant ce duce la expansiunea oligoclonala a LyT citotoxice
ce distrug celulele stem hematopietice (debutul)
Transplantul de celule stem hematopoietice si tratmentul imunosupresor determina raspuns complet sau partial
prin eradicarea sau supresarea clonelor de celule T patogenice (refacerea).
Recaderea apare prin reaparitia raspunsului imun dar si prin selectarea din compartimentul de celule stem hematopoietice
spus stresului si scazut numeric a unei clone anormale de celule stem hematopoietice
- hemoglobinuria paroxistica nocturna, mielodisplazia, sau leucemia acuta mieloblastica.
 Distructia celulelor stem hematopoietice
mediate imun :
Distructia directa a celulelor stem de catre
limfocitele T se pare ca este realizata prin
intermediul interactiunilor intre Fas ligand
exprimat pe celulele T si receptorul Fas
(CD95) prezent pe celulele stem ducand la
declansarea apoptozei.
Limfocitele T pot inhiba proliferarea
celulelor stem hematopoietice si prin
elaborarea unor factori solubili incluzand
interferon-.
 Limfocitele T de la pacientii cu aplazie medulara secreta
IFN-gamma si factorul de necroza tumorala (TNF).

IFN-gamma si TNF reprezinta inhibitori puternici ai

celulelor progenitoare hematopoietice precoce si tardive
.

Ambele citokine inhiba hematopoieza prin efectul lor

asupra ciclului mitotic cat si prin distructie celulara
directa.

Activarea receptorului Fas de pe celulele stem

hematopoietice de catre Fas ligand prezent pe limfocite
conduce la apoptoza celulelor hematopoietice tinta
 Reducerea dramatica a hematopoiezei
scaderea productiei medulare de celule
sanguine pancitopenie in sangele periferic

anemie leucopenie trombocitopenie

 Constituional/motenit (20%)

Dobndit (80%)
 Constituional\motenit (20%)
Pacienii asociaz, de regul, caractere dismorfice sau
stigmate fizice. Ocazional, insuficiena medular poate
fi primul semn care determin iniierea diagnosticului.

Anemia Fanconi
Dyskeratoza congenital
Sindromul Shwachman-Diamond
Anemia aplastic familial
 pancitopenie
pigmentare brun a tegumentelor,
anomalii scheletale
nanism,
microcefalie,
hipoplazia sau absena policelor sau radiusului,
degete suplimentare
alte anomalii
hipogenitalism,
strabism,
hipoplazie renal,
microftalmia,
retardare mintal,
instabilitate cromosomial
I. Primara (idiopatica) 70-80%: boala mediata imun

II. Secundara - droguri

1. Neprevazuta (reactie idiosincrazica)
- antiepileptice (hidantoine)
- antidiabetice orale (tolbutamida, chlorpropamida)
- tranchilizante (clorpromazina, clordiazepoxid)
- antireumatice (saruri de aur, indometacina,
fenilbutazona)
- antibacteriene (sulfonamide, isoniazid,
steptomicin, tetracicline, chloramphenicol)
2. hipersensibilitate imprevizibila (reactie imune)
- multe droguri
III. Boli asociate
1. hepatita virala
2. infectia CMV
3. infectia EBV
4. Parvovirus B19
5. hemoglobinuria paroxstica nocturna
6. Timopatii
7. Sarcina
IV. Produse industiale si casnice: benzen, solventi
organici, trinitrotoluen, insecticide (DDT, chlordan,
lindan)
V. Radiatii ionizante
VI. Antineoplazice:
- antagonisti de acid folic,
- agenti alkilanti,
- antracicline,
- nitrosouree
- analogi de purine si pirimidine
Manifestri la diagnostic
Astenie progresiv, fatigabilitate,
ameeli, vertij i alte semne datorate
anemiei i scderii oxigenrii tisulare ;
Infecii cu diferite localizri, n funcie
de severitatea neutropeniei.
Sngerri, cu diverse localizri:
cutanate, mucoase, organice.
 paloare sclero-tegumentar\ cu tent\
cerat\;
purpur\ pete[ial\ [i echimotic\;
hemoragii mucoase (bucale, digestive,
metroragii), retiniene
stomatit\, gingivit\, faringo-amigdalit\,
adesea de tip ulcero-necrotic;
splenomegalie poate apare `n
evolu]ie, iar hepatomegalia [i
adenopatiile sunt rar semnalate.
Prezen]a lor la diagnostic atrage
aten]ia asupra unei patologii asociate.
 Anemia normocrom normocitar aregenerativ.
Reticulocite < 1%.
Leucopenie cu neutropenie cu PN < 1.500/mm3
i uneori monocitopenie;
Trombocitopenie - de severitate variabil;
Frotiul - evideniaz o morfologie eritrocitar
normal, cu excepia unei macrocitoze moderate.
Severitatea citopeniei este util n aprecierea
severitii bolii.
 Puncie medular i biopsie medular. n anemia
aplastic, aceste specimene sunt hipocelulare.
Puncia medular - hipocelular din motive tehnice
(eg, diluia cu snge periferic), sau poate apare
hipercelular datorit ariilor focale de hematopoiez
rezidual.
Biopsia medular d o imagine mai corect a
celularitii; specimenul este considerat hipocelular
dac are mai puin de 30% din celularitatea normal
la cei sub 60 ani sau sub 20% la cei peste 60 ani.
 Electroforeza hemoglobinei - poate arta o cretere a
hemoglobinei fetale.
Bilanul biochimic - include evaluarea
transaminazelor, bilirubina, LDH, test Coombs, i
funcia renal, util n diagnosticul diferenial.
Teste serologice pentru HB, HC, EBV, CMV, i HIV
Teste de colagenoz
Test Ham sau sucroz - pentru excludere HPN.
Teste de histocompatibilitate la cei cu indicaie de
transplant.
 CL A SI F I CA R EA ET I OL OGI C| A P A NCI T OP ENI I L OR
A. Cauze centrale (medulare)
A.1. Mecanism infiltrativ/ hipoplazic
- leucemii acute aleucemice
- mielom multiplu
- infiltrare medular\ limfomatoas\
- metastaze medulare carcinomatoase (mecanism infiltrativ sau inhibitor
citokinic)
- fibroza medular\ - osteomielofibroz\ , osteopetroz\
- anemia aplastic\
A.2. Mecanism displazic
- deficit de acid folic [ i vitamina B12
- sindroame mielodisplazice
- altele : infec]ii severe, bruceloz\ , sarcoidoz\
B. Cauze periferice
B.1. Hipersplenism
- splenomegalie congestiv\
- limfoame splenice
- tezaurismoze
- boli infec]ioase : tuberculoz\ , sifilis, kala-azar
- hepatopatii cronice
- primitiv
B.2. Autoimunitate
- sdr limfoproliferative
- lupus sistemic diseminat
C. Mecanisme mixte
- hemoglobinuria paroxistic\ nocturn\
- infec]ii : septicemii, micobacterii, bruceloz\
- sarcoidoza
- sarcina
 CR I T ER I I P ENT R U
A NEM I E A P L A ST I C|
SEV ER |
Neutrofile < 500/mm3
Trombocite < 20.000/mm3
Reticulocite < 1%
M\ duva cu hipocelularitate sever\
(25%) sau cu hipocelularitate moderat\
(50%) dar cu celulele hematopoietice
sub 30% din celulele reziduale
* Aplazia sever\ este definit\ dou\ sau trei
criterii sanguine sau de criteriul medular
CR I T ER I I P ENT R U
A NEM I A A P L A ST I C|
M ODER A T |
neutrofile 500 - 1500/mm3
trombocite 20.000 - 40.000/mm3
reticulocite 20 000 - 40 000/mm3
m\ duv\ cu hipocelularitate moderat\
(50%)
 Factori de crestere
Transplant medular

Terapie Tratament
imunosupresiva de sustinere
 Mortalitate globala 65-75% cu
Mediana duratei de supravietuire
3 luni
Msuri generale
supravegherea periodic a tabloului hematologic cu
administrarea de transfuzii i adoptarea msurilor de
limitare a riscului infecios sau hemoragic, dup caz

ntreruperea contactului cu orice potenial toxic

medular

scdere risc infecios : evitarea locurilor aglomerate i

contactul cu persoane infectate, splarea frecvent a
minilor cu dezinfectante.
Msuri generale
La pacienii spitalizai se impun msuri de reducerea
potenialului infectant : izolarea lor, dezinfectarea
frecvent a minilor, corpului, obiectelor,
suprafeelor.
injeciile intramusculare sunt contraindicate
(trombocitopenie)
periajul dentar cu o periu moale
prevenirea sau scurtarea sngerrilor catameniale n
cazul n care acestea sunt abundente
 Tratament de susinere
Transfuzii
Tratamentul anemiei
Tratamentul sngerrilor
Prevenirea i tratamentul infeciilor
 Transplantul de celule stem
Allotransplantul de celule stem de la rude
compatibile este tratamentul de elecie pentru
pacienii tineri cu anemie aplastic sever (cazuri
pn la 60 ani).
Se obin rate de supravieuire de lung durat de
60-70%.
Allogrefa de la donator nenrudit poate fi
justificat doar dac compatibilitatea este complet
i tratamentul imunosupresor a fost un eec.
n cazul existenei unui donator potenial, se
recomand adresarea precoce a pacienilor tineri
unui centru de transplant.
1. Avantaje
- corectare defectului hematopoietic
- supravietuire pe termen lung: 80% - 90% (de la donator
compatibil familial)
- majoritatea pacientilor par a fi vindecati
2. Restrictii
- varsta < 40
- disponibilitatea unui donator compatibil 30%
- 25-40% risc de GVHD
- 5-15% risc de esec al grefarii la pacientii multi-transfuzati
- mortalitate crescuta in caz donator neinrudit
- tumori solide (12%)
 Limitarea transfuziilor
Utilizarea de produse sanguine deleucocitate
si iradiate
Se vor evita transfuziile cu produse de la
donator familial
Factorii de crestere pot avea un rol in
diminuarea morbiditatii prin complicatii
infectioase ce poate afecta rezultatul terapiei
imunosupresoare sau prin transplant
 Tratament imunosupresor
Globulina antitimocitara, cal (Atgam) - 10-20 mg/kg/zi 8-14
zile.
Globulina antilimfocitara, iepure (Thymoglobulin) - 0,75
mg/kg/zi 8 zile.
Cyclosporine (Sandimmune, Neoral) - 1.5-2 mg/kg IV q12h,
Methylprednisolone (Medrol, Solu-Medrol): 5 mg/kg IV
zilele 1-8; apoi scdere PO 1 mg/kg zilele 9-14; apoi scdere
progresiv n zilele 15-29. Stop dup 1 lun exceptnd cazurile
cu boala serului.
Cyclophosphamide (Cytoxan) : 45 mg/kg/zi IV 4 zile.
 Rspunsul, este lent, instalndu-se n 4-12 sptmni.
Chiar dac rata rspunsului iniial este bun, recderile
sunt obinuite i adesea imunosupresia este necesar.
Cele mai bune rezultate se obin cu tripla asociere:
globuline + cyclosporin + methylprednisolon.
 Alte tratamente :
Androgeni :
Aceti ageni stimuleaz cel stem s intre n ciclul
celular, fcndu-le mai sensibile la aciunea de
difereniere a factorilor de cretere, i stimuleaz
secreia endogen de Epo.
Majoritatea sunt masculinizante i greu tolerate la
femei i copii.
Rata rspunsului este limitat la aproximativ 45%,
iar rezultatele pot necesita 6-10 luni de tratament.
Factori de cretere hematopoietici - G-CSF i GM-
CSF, pot fi utili la pacienii cu neutropenie care au
infecii severe.
1. Mycofenolate mofetil (Cellcept)
2. Anticorp monoclonal anti-receptor IL2
(daclizumab; Zenapax)
3. Anticorp monoclonal anti CD52
(alemtuzumab; Campath -1H)
4. Rapamicin
5. Anticorp monoclonal anti-TNF alfa
(etanercept; Enbrel)
 Transplantul de celule stem de la un donator
inrudit compatibil este tratamentul de electie
pentru pacienti sub 20 ani cu PN < 500/mmc, si
pentru adultii intre 2040 ani cu PN < 200/mmc.
Transplantul de la un donator neinrudit
compatibil este rezervat studiilor clinice
Pentru pacientii in varsta sau cei fara donator
compatibil sau care refuza transplantul se
recomanta imunosupresie cu GAT (sau GAL) si
ciclosporina care va fi initiata in cel mult 2 sapt
de la diagnostic.
 Un pacient FT, in varsta de 19 ani, student in anul I
la Politehnica se prezinta in UPU acuzand dureri
toracice instalate brusc, in timp ce juca fotbal.
Antecedente personale nesemnificative
Antecedente familiale ambii parinti sunt aparent
sanatosi. Nu exista antecedente cardiovasculare si
nici dislipidemice, cunoscute, in familie. Are un frate
geaman si o sora, santosi.
Antecedente sociale Este nefumator, neaga
consumul de alcool. Nu se afla sub medicatie.
Utilizeaza uneori acetaminofen.
 Pacient cu o stare generala relativ buna, PS = 1, afebril
Paloare sclerotegumentara evidenta, fara icter.
Prezenta de elemente petesiale la nivelul gleznelor si
gambelor. Elemente petesiale pe palatul dur.
Nu se palpeaza adenopatii sau hepatosplenomegalie.
Respirator frecventa 16/min, ascultatie normala
Cv TA 120/70 mmHg, FC 90/min regulat cu suflu
sistolic de tip functional
Digestiv si urinar normal clinic
 La UPU se solicita un bilant biologic de
rutina :
Hemograma evidentiaza :
Hb of 4g/dL, cu VEM 85 fl, HEM 35 pg/ml
Reticulocite 35,000/L,
GA 1.500/mmc PN 26%, L 65%, M 8%, E
1%
Tr 4.000/mmc
 Anemie
Leuco-neutropenie
Trombocitopenie

Pancitopenie
 A. Cauze centrale (medulare)
A.1. Mecanism infiltrativ/hipoplazic
- leucemii acute aleucemice
- mielom multiplu
- infiltrare medulara limfomatoasa
- metastaze medulare carcinomatoase (mecanism
infiltrativ sau inhibitor citokinic)
- fibroza medulara - osteomielofibroza,
osteopetroza
- anemia aplastica
A.2. Mecanism displazic
- deficit de acid folic si vitamina B12
- sindroame mielodisplazice
- altele : infectii severe, bruceloza, sarcoidoza
 A. Cauze periferice
B.1. Hipersplenism
- splenomegalie congestiva
- limfoame splenice
- tezaurismoze
- boli infectioase : tuberculoza, sifilis, kala-azar
- hepatopatii cronice
- primitiv
B.2. Autoimunitate
- sdr limfoproliferative
- colagenoze - lupus sistemic diseminat
 C. Mecanisme mixte
- hemoglobinuria paroxistica nocturna
- infectii : septicemii, micobacterii, bruceloza
- sarcoidoza
- sarcina
 Mielograma maduva extrem de saraca,
hipocelulara. Majoritatea celulelor pezente sunt
elemente limfoife si plasmocitare.
Aspiratul medular este suficient pentru
diagnostic ?
Punctia alba (white tap)
Cauze tehnice
Cauze medulare fibroza, hipercelularitate
 Biopsia medulara evidentiaza
o maduva hipoplazica cu 10% celularitate.
Majoritatea celulelor pezente sunt elemente
limfoife si plasmocitare.
Sunt prezenti cativa precursori eritrocitari, unii cu
aspect megaloblastic.
Nu se evidentiaza megakariocite.
Nu sunt semnalate modificari displazice pe
elementele prezente.
Nu se remarca fibroza medulara.
Examenul citogenetic medular -
evidentiaza un cariotip normal.
 Pancitopenie centrala ?
Pancitopenie periferica ?
Aplazie medulara
 Aplazie medulara idiopatica
 In prezenta unei pancitopenii izolate pe plan
clinic, care investigatie permite
diagnosticarea unei aplazii medulare ?
mielograma
scintigrafia medulara
biopsia medulara
studiul izotopic cu fier 59
dozajul eritropoietinei
 Hemograma :
Hb of 4g/dL, cu VEM 85 fl, HEM 35
pg/ml
Reticulocite 35,000/L,
GA 1.500/mmc PN 26%, L 65%, M
8%, E 1%
Tr 4.000/mmc
Biopsia medulara
o maduva hipoplazica cu 10% celularitate.
 Complicatii imediate
Complicatii infectioase
Complicatii hemoragice
Complicatii la distanta
Sdr mielodisplazic
Leucemie acuta
Hemocromatoza
 Tratament etiologic
Tratament patogenic
Tratament de sustinere
 Transfuzii de concentrate eritrocitare

Transfuzii de concentrate plachetare

Transfuzii de concentrate leucocitare

Profilaxia si tratementul complicatiilor

infectioase
 Allogrefa de maduva osoasa
donator din fratrie
donator familial compatibil HLA
Imunosupresie
GAT 15 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon
GAL 0,75 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon
Ciclosporina 12 mg/kg/zi cu modulare saptamanala
GAT + Ciclosporina
 Hormonii androgeni
Testosteron, testosteron propionat 1-2 mg/kg/zi, 3 - 6
luni
Oximetalon 3-5 mg/kg/zi, 3 - 6 luni
Corticoterapie
Factori de crestere hematopoietics
G-CSF sau GM-CSF 300-350 microg/zi, 21 zile +
Metilprednisolon 0,5-1 g/zi, 5 zile
Allogrefa medulara
donator strain compatibil HLA
donator inrudit partial compatibil
 Factori de crestere hematopoietica
stem cell factor
trombopoietina
combinatii
Anticorpi monoclonali anti limfocite T