Greffes dorganes: indications, rsultats,

pidmiologie
Aspects thiques et organisation: rle de
lagence de biomdecine
Traitements immunosuppresseurs

Pr Emmanuel Morelon
Service de transplantation
Hpital Edouard Herriot, Lyon
INSERM U 851
 Principe dune transplantation
dorgane
Remplacer un organe dfaillant par un organe
provenant dune autre personne
Lorgane dfaillant peut tre:
Le cur
Le foie
Le rein
Le poumon
Le pancras
Lintestin
 Greffe de moelle, greffe de tissus
Greffe de moelle hmatopotique
Greffe de tissus:
Os, cartilage, valve cardiaque, veine
Greffe de corne
Greffe de tissus composites:
Greffe de mains
Greffe de larynx
Greffe de face
 Premire transplantation rnale en 1956

Aujourd hui en France :

- 3000 transplantations rnales :

. 60% taux de survie du greffon 10 ans

- 300 transplantations cardiaques

.taux de survie des patients : 65% 5 ans.

- 1000 transplantations de foie

- 600 allogreffes de moelle osseuse

- 2000 autogreffes de moelle osseuse

La greffe de corne est celle qui a le taux de russite le plus lev (> 90%)
Ce tissu n est pas vascularis et mme entre sujets non apparents,
limmunosuppression n est pas indispensable
Donneur:dcd
Donneurvivant,apparentounon

Prlvement

Distribution:OrganiseparABM

Transplantation
 Don dorgane
Deux types de donneur:
Donneurs vivants apparents ou non
Rein et foie partiel, poumon

Donneurs dcds.
Etat de mort crbrale (tous les organes et tissus)
Donneur cur arrt (rein et foie)
 Donneurs dcds
Dfinition de la mort crbrale
Causes de mort crbrale
Critres de mort crbrale
Prlvements multiorgane
Tous les organes peuvent tre prlevs
Mineurs autoriss aprs autorisation des
parents
 Prlvements sur donneurs
dcds, mort encphalique
Tous les organes:
Reins, poumon, cur, foie, pancras, intestin
Ilots de Langerhans avec le pancras
Tissus : peau, os, cartilage, vaisseaux
Corne
Mains, autres tissus composites
 Donneurs vivants
Historiquement la premire source dorgane
En augmentation croissante
Peuvent donner reins, foie, poumon
Les donneurs potentiels:
Donneurs vivants apparents ou non apparents
Prlvements sur donneurs vivants
Organes :
reins,
foie (1lobe)
poumon (1 lobe)
moelle
 Ethique de la transplantation : loi de
biothique 1994 revue en 2004
Donneur dcd:
Le don est anonyme et gratuit
Le don est autoris si le donneur ne sest pas oppos
de son vivant au don dorgane
Registre des refus
Sassurer de la volont du don auprs de la famille

Donneur vivant
Le don est librement consenti
Le don est gratuit
Extension du don partir de donneurs vivants une
famille plus tendu et aux conjoints
 Donneurs vivants apparents

Parents
enfants
grands-parents
Frres et surs
Cousins germains
Oncle et tantes
Conjoints
Conjoints du pre ou de la mre
Mineurs interdits

Recueil du consentement du donneur auprs du tribunal aprs avis

dun comit dexperts
Le comit dexpert est libre de refuser le don dorgane, sans avoir
se justifier
Les limites du don de donneur vivant
Mutilation dun individu sain
Risque de mortalit et de morbidit du donneur
Difficult apprcier la libert du don
Problmes relationnels entre donneur et receveur
aprs le don dorgane. Notion de dette
Risque de vente des organes
Vente des organes dans beaucoup de pays du
monde en dehors de lEurope et des Etats Unis
 Rle de lagence de Biomdecine
Agence nationale
Organisation des prlvements dorgane
Organisation de la distribution des organes
Comit dthique
Veille lquit de la rpartition des organes
Transparence des rsultats
Registre de lactivit et des rsultats des
transplantations dorgane. Rapport annuel
valuation et dveloppement des procdures de
transplantation
 Slection du Receveur

Greffe d organes en compatibilit ABO

Meilleur compatibilit HLA possible, mais

Les incompatibilits HLA de ces locus ne sont jamais
une contre-indication la transplantation d organes.

Cross-match lymphocytaire (microlymphocytotoxicit sur

lymphocytes T du donneur avec le srum du receveur et du srum de
lapin comme source de complment)

Un cross match positif est une contre-indication la

transplantation d organes tels que le rein ou le pancras .
Exemple de la transplantation rnale

Hmodialyse ou dialyse
Insuffisance pritonale

rnale Transplantation
terminale
Dcs
 Les indications
Patients en insuffisance rnale terminale
Absence de contre-indication la transplantation :
Infections non contrles
Cancers rcents
Maladies cardiovasculaires svres
Cirrhoses virales
Bonne compliance possible (psychiatrie)
Age < 75 ans ?
 La transplantation rnale
Si cross match ngatif
Aprs prparation du patient
Mise en place de lorgane dans la fosse iliaque droite
Anastomose veineuse
Anastomose artrielle
Dclampage
Anastomose urtro vsicale ou urtro-urtrale
Dbut avant la greffe des traitements
immunosuppresseurs
 Rsultats de la transplantation
rnale
Survie des patients un an: 90-95%
Survie des greffons
A 1 an: 90-95%
A 5 ans : 75%
A 15 ans : 50%
Incidence des rejets aigus un an : 15-35%
Principale cause de perte des greffons :le rejet
chronique
 Complications post transplantations

Greffe allognique Greffe Syngnique

Complications chirurgicales
Rejet aigu et rejet chronique
Immunosuppression
Jumeaux homozygotes
Complications chirurgicales
Rcidive de la maladie initiale

Effets secondaires des IS

Infections Cancers Complications mtaboliques

Complications cardiovasculaires

Rcidive de la maladie initiale

 REJET HYPERAIGU
- Se manifeste dans les heures qui suivent le rtablissement de la continuit
vasculaire.
- Secondaire la fixation sur l endothlium vasculaire dAc prforms chez le
receveur. Ces anticorps fixent le complment, crant des lsions des cellules
endothliales du greffon, ce qui provoque l extravasation de cellules et de
plasma ainsi que l aggrgation des plaquettes conduisant la thrombose des
microvaisseaux et l arrt de la circulation sanguine.

- Ces anticorps prforms peuvent tre produits la suite de transfusions

sanguines, de grossesses mmes non menes terme, du rejet d une premire
greffe.

- Ces rejets sont en partie prvenus par le cross match.

Rejet hyperaigu
 Rejet Aigu

Rponse primaire aux alloantignes

 Dfinition du rejet aigu
Insuffisance rnale aigue et lsions
parenchymateuses rnales
secondaires
la rponse immune du receveur
Dirige contre les alloantignes du donneur
 Diagnostic clinique du rejet
aigu
Insuffisance rnale aigu post-greffe
Signes cliniques quasi-inexistants
Pic de frquence de 8 jours 3 mois
Sans cause vidente
Le diagnostic doit tre confirm par la biopsie
Infiltrat cellulaire par des cellules mononucles
dme interstitiel
Lsions de tubulite
Atteinte glomrulaire
Lsions vasculaires
La classification de Banff permet de comparer les rejets entre eux
Rejet aigu cellulaire
Rejet aigu cellulaire
Diagnostic du rejet aigu humoral

Mauiyyedi et al, JASN 2002

 Rejet aigu cellulaire Rejet aigu humoral

C4d- C4d+

MNC PNNs

Mauiyyedi et al, JASN 2002

 Rejet aigu
Cellulaire
Patients nafs Humoral
Infiltrats mononucls Patients immuniss
C4d- Infiltrat moins abondant
Pas danticorps anti- C4d+
HLA Anticorps anti-HLA
Bon pronostic Anticorps anti Cellules
Frquent endothliales
Moins bon pronostic
Plus rare
 Les biopsies du greffon
Confirment ou infirment le rejet aigu
Evaluent la qualit du greffon au dbut de la greffe
Dtectent les rejets aigus infra-clinique
Dtectent prcocment le rejet chronique
Mettent en vidence la nphrotoxicit des
immunosuppresseurs
Intrt prdictif de lhistologie prcoce sur la
survie des greffons long terme
Intrt croissant des biopsies systmatiques
 Nphropathie chronique du
transplant
Dfinie cliniquement par une dgradation
lente et irrversible de la fonction rnale,
associe une HTA, une protinurie.
Histologiquement, lsions de fibrose, et
atteinte vasculaire, tubulaire et
glomrulaire
Conduit inexorablement la perte des
greffons
La principale cause de perte des greffons
Nphropathie chronique du transplant

Rejet chronique : Lsions de nphropathie

chronique du transplant d origine immunologique

Lsions d origine non immunologique:

Lsions du donneur
Lsions d ischmie reperfusion
Lsions d HTA
Nphropathie mdicamenteuse (inhibiteurs de la
calcineurine)
Dyslipidmies
Lsions squellaires du rejet aigue
Biopsie de dclampage:
lsions du donneur
Mcanismes immunologiques du
rejet aigu d allogreffe
 Rponse allognique:
Antignes reconnus sur le greffon

Antignes de groupe sanguin

Antignes HLA
Antignes mineurs dhistocompatibilit
Antignes encore indtermins (cellules
endothliales)
 Expression
codominante des
antignes HLA la
surface des cellules
 Mcanismes
impliqus dans
le rejet
d allogreffe
 Activation lymphocytaire T
rle des trois signaux
B7-1,2
CD
40
Antigne CD28 CD
HLA Classe II
40 L

TCR
Signal 2 costimulation

IL2R IL2
Calcineurine

NFAT
Signal 1
Signal 3
IL2
Activation et
prolifration
des CD8
dpendante
des CD4
 Activation et
prolifration des
CD8 indpendante
des CD4
Molecular players in the multistep adhesion cascade
Cellules infiltrant l allogreffe
Lymphocytes CD4+, CD8+, NK
Lymphocytes B
Macrophages, polynuclaires
L infiltrat de corrle pas avec l intensit du
rejet
Faible proportion de cellules T spcifiques
(<10%)
Analyse ARNm
Lyse et rejet
d allogreffe
 Composants immunologiques du r
CPA
CPA

Cellules du donneur CD4

Augmentation de
IL-2 Th TNF lexpression des molcules
IFN IFN CMH II sur les cellules
endothliales
CD8 IL-2
IL-4
Tc IL-5
B Augmentation
des phnomnes de
Activation
cytotoxicit
(macrophages, CTL)
Anticorps

Tc
Complment

Cytotoxicit ADCC (cytotoxicit Lsion lytique,

mdiation cellulaire dpendant thrombose Mdiateurs de
cellulaire des Ac) vasculaire linflammation
 De lactivation lymphocytaire
aux lsions histologiques du rejet chronique
PC
. A
CellT R

Molcules dadhsion
Activation . Chmokines + Cytokines
endoth Facteurs de croissance (TGF)

Rduction de la Vasculopathie Migration et

Lumire vasculaire Du transplant Prolifration des CML

Ischmie
Facteurs de croissance
Glomrulopathie Lsions
du transplant tubulaires Cellules inflammatoires

Fibrose interstitielle
 Aspect histologique du rejet
chronique

Glomrulopathie
dallogreffe

Endartrite prolifrative
Atrophie tubulaire
Fibrose interstitielle
 ACUTE REJECTION(S) AND CAN CR
+
Acute Permanent
Immune Immune
Response Response?
CR
0
Diagnostic
Threshold+ Amendable
Pathology on
Inflammati

Subclinical CAN
Changes Chronic
0 Pathology

+
Serum
Baseline 0 Creatinine CAD
Alloractivit
 Lymphocytes T Alloractifs

- En dehors de toute sensibilisation pralable, il existe une frquence

importante (1 5%) de lymphocytes T alloractifs comparables la
frquence des lymphocytes T stimuls par un superantigne.

- A titre de comparaison, la frquence des prcurseurs T vis vis d un

antigne de l environnement (par exemple une protine virale) est de
1x10-4 1x10-5.

- Les principaux alloantignes sont les antignes HLA ( human

leucocyte antigen ) de classe I (A, B, C) ou de classe II (HLA DP, DQ, DR).
Ces antignes extrmement polymorphiques sont synthtiss par des
gnes situs sur le chromosome 6 constituant le complexe majeur
d histocompatibilit.
Education thymique
des lymphocytes T
Cross ractivit d un clone T
avec deux complexes HLA
classe II
Rle du peptide
dans la raction
allognique
 Conclusion
Haute frquence de cellules alloractives
Pas de rpertoire spcifique allo-immun
Ractivit croise
Mise en jeu de l ensemble des lments
du systme immunitaire
Ncessit d une immunosuppression
forte pour bloquer le rejet d allogreffe
 Complications post transplantations

Greffe allognique Dosage immunosuppresseurs

Complications chirurgicales
Interactions mdicamenteuses
Rejet aigu et rejet chronique Cytochrome P450 3A4

Immunosuppression

Effets secondaires des IS

Infections Cancers Complications mtaboliques
Diabte
Complications cardiovasculaires
Hypercholestrolmie
HTA
goutte
Rcidive de la maladie initiale
 Les cancers
Incidence croissante avec laugmentation de
limmunosuppression
Le plus souvent cancers viro-induits
Cancers cutans, spinocellulaires
Cancers du col utrin et de la marge anale
Lymphomes. Rle du virus EBV
Syndrome de Kaposi
Justifient une surveillance systmatique pour un dpistage
prcoce des tumeurs
La conduite tenir pour limmunosuppression des patients
transplants qui on dcouvre un cancer nest pas codifie
 Qualit de vie
Vie professionnelle
Vie familiale
Activit sexuelle
Possibilit d avoir des enfants
Cot global
 Traitements
immunosuppresseurs
 Indications des
immunosuppresseurs

Transplantation dorgane
Prvention et traitement du rejet
Allogreffe de moelle
Prvention et traitement de la GVH
Maladie auto-immune : Myasthnie, LED
Maladies inflammatoires : PR, Crohn...
 Classification des
immunosuppresseurs
Traitements lymphoablatifs
Irradiation corporelle
Antimitotiques : exemple Cyclophosphamide,
chlorambucil, melphalan
Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaires
Anticorps anti-CD52 (Campath 1H)
Anticorps antiCD20 (Rituximab)
Classification des immunosuppresseurs
Antimtaboliques
Azathioprine
Mycophenolate mofetil
Mthotrexate
Anti-inflammatoires et immunosuppresseurs :
Corticostroides
Inhibiteurs de activation cellulaire
Inhibiteur de la calcineurine
Inhibiteur de la protine mTOR
Anticorps anti-CD3
Classification des immunosuppresseurs

Inhibiteurs biologiques des cytokines

Inhibiteur des rcepteurs de l IL2
Inhibiteur du rcepteur du TNF
Inhibiteur du TNF
Anticorps monoclonaux anti-IL6
Mcanisme daction Molcule

Pan-dpltant -alemtuzumab (Campath-1H)

-Anticorps polyclonaux
anti-lymphocytaire (SAL, ATG)
Dpltants -OKT3*
Dpltants T *effet mixte : dpltion de 20% du
pool lymphocytaire T / agit
principalement en bloquant le signal 1
(Cf plus bas)

Dpltant B -rituximab

Inhibiteur -ciclosporine A
Anti-calcineurine
s -tacrolimus
du signal
Inhibiteurs de -OKT3* et autres anticorps
1 Autre
lactivation antiCD3

Inhibiteur du signal 2 -belatacept

Inhibiteurs du signal 3 -anti-CD25

(G1S) -inhibiteurs de mTOR

-azathioprine
Inhibiteur Bases puriques
-mycophnolate moftil
Inhibiteurs de la s
prolifration de la
synthse Bases -leflunomide
d'acides pyrimidiques -brequinar
nucliques

Alkylant -cyclophosphamide
 MNA
Everolimus
Myfortic

Tacrolimus
Corticoides Ciclosporine Sirolimus
Mycophenolate
Azathioprine Mofetil

1950 1960 1970 1980 1990 2000

Anticorps OKT3 AntiIL2R

antilymphocytaire Campath1
HuAntiCD3
FTY720

Daprs
R.E.MORRIS
 McanismesdactiondesIS
IS biologiques IS biologiques
B71,2
Tacrolimus CD28 Rapamycine(sirolimus)

Antigne
HLAClasseII

?
TCR

Calcineurine IL2R IL2

Ciclosporine Signal2

NFAT
Signal1
Signal3

IL2
IS biologiques
 McanismedactiondesIS
LT au
repos

G0

OKT3,ATG
IL2
CsA
Tacrolimus Sirolimus AZA,MMF

G0 G1 S

Activation Activation Synthse Mitose

prcoce tardive ADN
 Les traitements immunosuppresseurs
utiliss en transplantation :
Les traitements dinduction:
les agents biologiques
Anticorps polyclonaux antilymphocytaire (Thymoglobuline)
Anti-CD3
Anti-IL2R (basiliximab (Simulect), daclizumab(zenapax))
Les traitements d'entretien :
les agents pharmacologiques
Ciclosporine (Sandimmun, Noral)
Tacrolimus (Prograf)
Corticoides (prednisolone, Solupred, Cortancyl)
Sirolimus (Rapamune)
Azathioprine (Imurel)
Mycophnolate moftil (Cellcept)
 Les traitements immunosuppresseurs
biologiques
Le traitement dinduction biologique permet:
une immunosuppression forte dans les temps prcoces
de la transplantation
De diffrer lintroduction de produits nphrotoxiques
comme les inhibiteurs de la calcineurine
Dagir spcifiquement sur un ou plusieurs composants
du systme immunitaire impliqus dans le rejet
Procure une immunosuppression spcifique
A un avenir certain dans les protocoles dinduction de
tolrance
 Traitements immunosuppresseurs
dinduction
Anticorps polyclonaux antilymphocytaires
Anticorps monoclonaux :
Anti-CD3
OKT3
Nouveaux anti-CD3
anti-rcepteurs de lIL2
 Anticorps polyclonaux
antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL)

Anticorps de lapin ou de cheval

Dirigs contre de multiples antignes prsents la
surface des lymphocytes T
Principalement une action lymphopniante
Entranent une dpltion lymphocytaire profonde et
durable (plusieurs mois), mdie par le complment
 Indications des anticorps anti-
lymphocytaire polyclonaux

Prvention du rejet aigu en allogreffe d organe

Prvention de la maladie du greffon contre l hte
Traitement du rejet aigu en transplantation d organe
Traitement des aplasies auto-immunes
 Anticorps polyclonaux
antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL)
Effets secondaires
Trombopnie, leucopnie
Arthralgie, fivre, ruption en dbut de traitement
Maladie srique aprs 7 10 jours de traitement
effet de premire dose par relargage de cytokines
Les limites
Ncessit dune voie dabord centrale
Immunisation xnotypique
peu de spcificit immunologique
Anticorps monoclonaux
 HUMANIZED MONOCLONAL FUSION PROTEINS
ANTIBODIES

Chimeric

antibody

IL-4-Ig IL-10-Ig

Mouse /Rat
antibody

Reshaped
antibody CTLA4-Ig TNF-Rec-Ig
IgG1 IgG4
depleting non depleting
HowtoNameMonoclonalAntibodies
I.GeneralStem
mAb
II.Subsystemsforsourceofproduct
n=human
o=mouse
a=rat
e=hamster
i=primate
xi=chimeric
zu=humanized
III.Subsystemsfordiseaseortargetclass ba(c)
=bacterial
ci(r)=cardiovascular
le(s)=infectiouslesions
li(m)=immunomodulator
vi(v)=viral
LesanticorpsantiIL2R(antiCD25):
Daclizumab(Zenapax)
etbasiliximab(Simulect)
IL-2 RECEPTOR

 LYMPHOCYTE ACTIVATION
SIGNALS

APC
Costimulation
Ag
IL15,4,
signal1 IL2
signal2 signal2a 7,9,etc

signal3

RAFT PurineSynthesis
calcineurine MAPkinases denovoPathway
cycline/CDK

G1S
TCell
KeyPromoters

e.g.IL2,CD40L
G2 M
Mcanismes d action et indications
des anticorps anti-IL2R

Actions :
Fixation la chane (CD25) du rcepteur de l' IL-2
des lymphocytes humains
Inhibent la fixation de l' IL-2 son rcepteur de
haute affinit
Bloque la prolifration ultrieure induite par l'IL2

Indications dans le traitement prventif du rejet

aigu en transplantation d organe
 Les autres anticorps monoclonaux en
transplantation

Campath 1H : anticorps anti-CD52. Alemtuzumab.

Effet lymphopniant profond
Anticorps anti-CD20. Rituximab.
Rle dans les rejets aigus vasculaires?
Rle chez les patients hyperimmuniss ?
Maladies auto-immune svre, lupus
Anticorps antiCD3: OKT3, anti-CD3 non mitogniques
Transplantation, autoimmunit (diabte de type 1)
 Les traitements d'entretien: les
immunosuppresseurs pharmacologiques
Les inhibiteurs de la calcineurine:
la ciclosporine et le tacrolimus
les corticostroides
les antimtabolites:
lazathioprine et le mycophenolate mofetil
Les inhibiteurs de mTOR:
Le sirolimus et leverolimus
 Les traitements immusuppresseurs
d'entretien: gnralits
Le traitement immunosuppresseur d'entretien doit tre pris
de faon rgulire et quotidienne pour viter la survenue de
rejet aigu et pour maintenir un greffon fonctionnel long
terme.
Tout interruption du traitement immunosuppresseur, mme
tardif peut se compliquer dun rejet le plus souvent
irrversible.
Le traitement immunosuppresseur comprend le plus
souvent lassociation de plusieurs drogues aux mcanismes
daction diffrents et complmentaires.
Ces associations permettent un meilleur contrle de la
rponse allo-immune.
 Traitement immunosuppresseur
d'entretien:gnralits

Limmunosuppression sera forte au cours des premiers

mois, puis devra diminuer au cours du temps.
La posologie de chaque immunosuppresseur sera, si
possible, adapte aux taux sanguins rsiduels.
Les taux sanguins efficaces ou toxiques sont tablis
grce aux tudes multicentriques randomises qui
peuvent donner une corrlation entre pharmacologie,
efficacit sur le rejet aigu, et toxicit.
 Les inhibiteurs de la calcineurine: la
ciclosporine (Noral, Sandimmun) et le
tacrolimus (Prograf)
 Mcanismesdaction1

B71,2
Tacrolimus CD28 Rapamycine(sirolimus)

Antigne
HLAClasseII

?
TCR

Calcineurine IL2R IL2

Ciclosporine Signal2

NFAT
Signal1
Signal3

IL2
 La ciclosporine et le tacrolimus:
mode daction
La ciclosporine et le tacrolimus pntrent dans la cellule
et se fixe sur leurs rcepteurs intracellulaires

En association avec son rcepteur intracellulaire, ils

inhibent une protine phosphatase implique dans la
transduction du signal du rcepteur T, la calcineurine

Bloquent donc la synthse des cytokines en rponse

lactivation des lymphocytes T

Bloquent le signal 1 dactivation lymphocytaire

Bloquent trs prcocement lactivation des lymphocytes T

 Ciclosporine et tacrolimus:
effets secondaires
Nphrotoxicit fonctionnelle et organique
Neurologiques:
Tremblements, convulsions, encphalopathies
Vasculaires:
Microangiopathie thrombotique
HTA
Mtaboliques:
hyperlipidmie, diabte (tacrolimus)
Hyperplasie gingivale (ciclosporine)
Hypertrichose (ciclosporine)
Ostodystrophie osseuse
Toxicit hpatique
 Les antimtabolites:
Azathioprine et Mycophnolate Mofetil
Azathioprine : Imurel. Mycophnolate moftil : Cellcept
Bloquent la synthse de lADN en bloquant la synthse des bases
puriques

Ne sont pas considrs comme des immunosuppresseurs majeurs car

ne peuvent tre utiliss en monothrapie

Bonne tolrance globale et absence de nphrotoxicit en font

des immunosuppresseurs de choix pour les associer avec les autres
immunosuppresseurs

Le mycophenolate mofetil tend remplacer lazathioprine en raison de

sa plus grande efficacit

Ils ont le mme mode daction : ne pas les associer

 Mcanismesdaction
LT au
repos

G0

OKT3,ATG
IL2
CsA
Tacrolimus Sirolimus AZA,MMF

G0 G1 S

Activation Activation Synthse Mitose

prcoce tardive ADN
 Azathioprine: effets secondaires
Hmatologiques+++
Leucopnie
Thrombopnie
anmie
ces effets dpendent de la dose
rversibles aprs larrt du traitement, mme aprs trente ans de
traitement
Diarrhes, vomissements
Hpatotoxicit: hpatite cholestatique
Pancratites aigues
Alopcie
 Mycophnolate mofetil (Cellcept):
mode daction
Inhibe lenzyme inosine-monophosphate
deshydrognase (IMPDH)
Inhibe ainsi la synthse de novo des bases puriques
dans certaines cellules cibles comme les lymphocytes T
et les lymphocytes B
Effet anti-prolifratif lymphocytaire
Inbibe aussi la glycosylation des molcules dadhsion,
la synthse des anticorps, la prolifration des cellules
musculaires lisses in vitro.
 Mycophenolate mofetil:
effets secondaires
Digestifs:
diarrhes, douleurs abdominales, vomissements
Hmatologiques
Leucopnie
thrombopnie
anmie
Aucun effet cardio-vasculaire ou mtabolique
Pas de nphrotoxicit
 Corticoides: mode daction

Encore mal connu

Bloque le facteur de transcription NF B
Diminution de la synthse des cytokines comme lIL1, lIL2
Rle anti-inflammatoire
Diminution de la transduction du signal prcoce du rcepteur T
Effet pro-apoptotique
Lyse lymphocytaire
Blocage de la migration lymphocytaire
Un mode daction diffrentes phases de la raction de rejet
 Corticoides: effets secondaires

Atrophie cutane
Acne
Hirsutisme
Atrophie musculaire
Ostoporose
Ostoncrose aseptique (hanche+++)
Syndrome de cusching
Fragilisation capillaires
Rtention hydrosode
HTA
 Corticoides: effets secondaires
Hypercholestrolmie, hyperlipidmie
Diabte
Insuffisance surrnalienne larrt du traitement
cataracte
Glaucome
Ulcre gastroduodnal
Retard de croissance staturo-pondral chez lenfant
 Inhibiteurs de la protine mTOR:
sirolimus et everolimus
Rapamune, Sirolimus, Rapamycine
Certican, everolimus, drivs de la rapamycine
 Mcanismesdaction
CYP CsA FKBP FK506

Antigne
donneur TCR
Transcription
Activationdpendante Calcineurine NFAT DIL2
ducalcium

SynthsedIL2

Activation P70S6 Cycle

mTOR cellulaire
kinase
Tyrosinekinase

FKBP RAPA
I11, IL2, IL3, IL4,
FGFIGF1, PDGF, TGF
IL6, IL7, IL12, IL15

Cytokine Growth factor

receptor receptor

mTOR

FKBP RAPA

P70S6
kinase

G1 S
Cycle
cellulaire
Inhibition of chronic rejection Immunosuppression

In vivo and in vitro In vivo and in vitro

Alloantigen
Human and animal studies Human and animal studies
Mitogen

VSMC proliferation T lymphocyte proliferation

Endothelial cell proliferation B lymphocyte proliferation
Fibroblast proliferation
mTOR I1, ILL2, IL3, IL4,
Inhibitors IL6, IL7, IL12, IL15
Sirolimus
FGFIGF1, PDGF, TGF Everolimus

Anti-tumor properties
In vivo and in vitro
No nephrotoxicity ? Animal studies
Immunomodulation
EBV+B cell proliferation
Metastatic tumor growth
Do not inhibit
(VEGF)
IL2 dependent apoptosis
Tumor cell proliferation
signal 1
Tolerance induction
 Sirolimus : effets secondaires
Hypertriglycridmie
Hypercholestrolmie
Thrombopnie
Arthralgies
Leucopnie, anmie
Pneumopathies interstitielles
Cphales
Diarrhes
Epistaxis
Augmentation de la frquence des aphtes
Pas de nphrotoxicit
Pas dHTA
Augmente la nphrotoxicit de la ciclosporine
Exemples de protocoles
immunosuppresseurs
 Exemple 1 : Quadri thrapie squentielle
mg/kg/j

10
Prednisone

5 Tacrolimus / Ciclosporine
Mycophnolate / Azathioprine
Thymoglobulines

Jours
0 5 10
 Exemple 2 : Tri thrapie sans induction
mg/kg/j

10
Prednisone

5 Tacrolimus / Ciclosporine
Mycophnolate / Azathioprine

Jours
0 5 10
 Exemple 3 : Quadri thrapie sans ACN
mg/kg/j

10
Strodes

5 Rapamycine
Mycophnolate
As. R IL2 (anti CD25)

Jours
0 5 10
Traitement du rejet aigu
 Traitement curatif du
rejet aigu cellulaire

Entretien
REJET
INDUCTION
OKT3
Anti-IL2R ALG
ALG/ATG ATG
2-10 jours
10 Jours
TR
1, 2, OR 3 IS 1, 2, ou 3 IS
Forte, moyenne ou faible dose
Protocole de traitement de rejet aigu humoral:
neutralisation et limination des anticorps
anti-HLA

Solumdrol: 500 mg J1J2J3 puis 1mg/kg/j J4J5 puis

dcroissance 10 mg par semaine
Plasmaphrse: J1J2J3J4 avec IVIg 100 mg/kg aprs
chaque sance J1J2J3
Immunoglobulines polyvalentes fortes doses:
1g/kg/j J4J5, J20/21, J42/J43
Anticorps anti CD20: Rituximab: 375mg/m2 J5 J12
Tacrolimus et Cellcept