Inmunopatogenia

de la infeccin por
HIV

Mercedes Cabrini
Inmunologia, Fac. de Medicina, UBA
mercedescabrini@fibertel.com.ar
Contenidos
Inmunopatogenia de la infeccin aguda por HIV

Respuesta inmune anti-HIV especfica

Inmunopatogenia de la infeccin crnica por

HIV
Adults and children estimated to be living with HIV 2012
(WHO)

Western & Eastern Europe

Central Europe& Central Asia
860 000 1.3 million
North America [800 000 930 000] [1.0 million 1.7
1.3 million million] East Asia
[980 000 1.9 million] 880 000
Middle East & North [650 000 1.2 million]
Caribbean Africa
250 000 260 000 South & South-East
[220 000 280 000] [200 000 380 000] Asia
Sub-Saharan Africa 3.9 million
Latin America 25.0 million [2.9 million 5.2 million]
1.5 million [23.5 million 26.6 million] Oceania
[1.2 million 1.9 million] 51 000
[43 000 59 000]

Total: 35.3 million [32.2 million 38.8

million]
Prevalencia mundial de la infeccin por el
VIH
 Datos a nivel nacional
Argentina
La relacin varn-mujer que era de 19
a 1 al
comienzo de la epidemia en 1987,
actualmente es de 2 a 1.

Anualmente:
o - 5.500 nuevos diagnsticos
o - Fallecen 1.400 personas por SIDA
o - Se infectan alrededor de 100
nios/as por Direccin de SIDA y ETS, Ministerio de Salud de la Nacin,
 Vas de transmisin en personas
con VIH segn ao de diagnstico y
sexo
Varones
Vas de transmisin en personas con
VIH segn ao de diagnstico y sexo
Mujeres
Estimacin de personas con VIH en Argentina
70 mil personas
conocen su
Poblacin total Personas condicin (70%)
de la infectadas
Argentina 100 mil
40 millones 52 mil personas
en TAR

Epidemia
81% de cob. CD4 > 350
20 millones
s
Prevalencia

63% de cob. CD4 > 500

de 15 a 49 aos
0,44 % en mujeres purperas
12%-15% entre hombres que tienen sexo con hombres

concentrada
7% entre usuarios de drogas
2% entre trabajadoras sexuales
34% entre personas travestis-transexuales

Ejes estratgicos
Garantizar
Garantizar la
la Reducir
Reducir el
el
Garantizar
Garantizar el
el Garantizar
Garantizar el
el calidad
calidad de
de estigma
estigma y y la
la
acceso a
acceso a acceso al
acceso al atencin
atencin de
de las
las discriminacin
discriminacin
recursos
recursos diagnstico
diagnstico personas
personas vinculados
vinculados alal
preventivos
preventivos oportuno
oportuno infectadas
infectadas VIH/sida
VIH/sida
Evolucin infeccin por HIV
CCR5
CXCR
 INMUNIDAD Citoquinas
INMUNIDAD
INNATA ADAPTATIVA
Barreras naturales Linfocitos T
Clulas endoteliales LT CD4+
Clulas parenquimatosas LT CD8+
Linfocitos B
Granulocitos
Clulas Natural Killer Clulas blanco del HIV
Mastocitos
Monocitos y macrfagos
M
Clulas dendrticas
LT CD4+
O
DC
Infeccin aguda por HIV:
Virus fundador

Haase A.T., Nature ,Vol 464, March 2010.

Cohen M. S., et al. NEJM 364;20, 2011.

mDC facilita la infeccin

Rinaldo C.R. et al. Trends Microbiol, 200

mDC facilita la infeccin

J Clin Invest. 2004; 114(5):60561

Sinapsis virolgica

J Clin Invest. 2004; 114(5):605610

Science 323, 1743-1747 (2009)

Infeccin aguda por HIV

Haase A.T., Nature ,Vol 464, March 201

 Infeccin aguda por HIV

Viremia y diseminacin masiva a rganos linfticos

Establecimiento de reservorios

Afeccin del GALT

Reservorios del HIV

Coiras M, et al. Nat Rev Microbiol, 200

 Afeccin del GALT

Biopsias
intestinal
es

Douek D.C. Topics in HIV Medicine, 2007. Brenchley J.M. J Exp Med, 2004..
Evolucin segn
compartimientos

Douek D.C. Topics in HIV Medicine, Vol 15 Issue 4, 2

 Afeccin temprana del GALT
Alteracin del GALT por efecto viral directo e indirecto:
Destruccin del 80% de las clulas T CD4+ de
memoria.
Afeccin del pool de linfocitos Th17 (importantes
para mantener la integridad del epitelio intestinal).
Alteracin del compartimiento de linfocitos B:
Desaparicin del 50% de los centros germinales.

Alteracin de la barrera epitelial: pasaje de

productos microbianos a circulacin (ej. LPS).
Disfuncin del sistema inmune.
Evolucin infeccin por HIV
Evolucin infeccin por HIV
Respuesta inmune anti-HIV

Respuesta inmune Respuesta inmune adaptativa

innata Activacin de LT CD8+
Tormenta de citoquinas especficos
Activacin de pDC Produccin de Ac neutralizantes
Activacin de NK McMichael A.J. et al.Nature RevIews Immunology, Vol 10 ,
Respuesta inmune innata
Tormenta de citoquinas
Activacin de clulas del sistema inmune que favorece la
respuesta inmune pero tambin provee nuevas clulas
blanco para la replicacin viral.

McMichael A.J. et al.Nat Rev Imm, Vol 10 , 2

Activacin de cl. dendrticas
plasmacitoides (pDC):

Produccin de IFN- y
consecuente activacin de genes
inducibles por interfern (ISGs)
que produce aumento de la
expresin de factores de
restriccin de la replicacin viral
como APOBEC, TRIM5 y tetherin
pero tambin induce la expresin
de molculas pro-apoptticas
como TRAIL y FASL.
Expresin de 2,3dioxygenase
(IDO) que induce la diferenciacin
de LT CD4+ a LTreg.
Wolf D. et al. Annu Rev Genet, 200
Activacin de clulas NK por IFN-, IL-15 y/o efecto viral
directo:
Expansin de clulas NK que expresan el receptor activador
KIR3DS1 y/o el receptor inhibidor KIR3DL1 en individuos
que expresan HLA-B Bw4 80I se asocia a un mejor control
de la viremia inicial y progresin de la enfermedad ms
lenta.

Altfeld M. et al. Nat Rev Imm, 201

Respuesta inmune adaptativa
Respuesta LT CD8+ HIV especfica inicialmente contra las
protenas virales Env y Nef. Ms tardamente contra protenas
virales ms conservadas como Gag y Pol que se asocia a
control de la viremia y mantenimiento del set point viral.

La presencia de LT CD8+ especficos polifuncionales se asocia

a un mejor control de la virema.

Douek D.C. et al. Annu. Rev. Med. 200

La produccin de anticuerpos neutralizantes anti-HIV
especficos contra virus autlogo aparecen recin a las 12
semanas de infeccin.
Solo en el 20-30% de los pacientes aparecen anticuerpos
heterlogos luego de 2-3 aos de infeccin.

Ackerman M.A.et al. Annu. Rev. Med. 20

Factores del husped

Cadogan M et al, Lancet Infect

 Inmunopatogenia de la
infeccin crnica por HIV
Efecto viral Inmunoactivacin Disfuncin mdula
directo crnica sea-timo

Perdida progresiva de
LT CD4+

Aparicin de infecciones
oportunistas y cncer

Muerte
 Factores virales
Efecto citoptico directo del virus y sus protenas
Mltiples mecanismos de evasin de la respuesta
inmune:
Variacin antignica (alta tasa de replicacin, alta
tasa de errores de la transcriptasa reversa y
recombinacin)
Alta glicosilacin
Enmascaramiento de epitopes
Incorporacin de protenas del husped (CD59,
ICAM-1, HLA)
Down-regulation de HLA
Latencia viral
 Inmunoactivacin crnica
Virus y sus Traslocacin de Co-
protenas productos infecciones
(Nef, Tat, microbianos desde con otros
gp120) la luz intestinal patgenos

CAUSAS

Activacin bystander Prdida de LT reguladores

de clulas del sistema (ausencia de control de
inmune por citoquinas inmunoactivacin) o
proinflamatorias Excesivo efecto supresor
(ausencia de control de la
 Inmunoactivacin crnica
Se caracteriza por:

Aumento srico del nivel de citoquinas

proinflamatorias.
Aumento de la frecuencia de LT activados (Ki67, HLA-DR ,
CD38 y CD69).
Expresin aumentada de TRAIL (TNFrelated
apoptosisinducing ligand) y ligando de FAS (CD95):
induccin de apoptosis.
Aumento del recambio de LT disminucin de la vida
media de LT.
Expresin de PD-1 (Programmed death-1) en LT
especficos anti-HIV.
Inmunoactivacin
CONSECUENCIAS: crnica
Agotamiento del pool de LT naive y de
memoria.
Disfuncin tmica.
Fibrosis ganglionar (TGF-): retencin
de LT efectores.
Generacin de nuevas clulas blanco
para el HIV lo que permite mantener su
propia replicacin viral.

Replicacin viral

Inmunoactivacin
crnica
Hunt P. W. et al., JID, 2003 y
 CV
HAART indetectable
Mejora del
Efecto del HAART
HAAR Inhibe la replicacin viral
T

Replicacin viral

Inmunoactivacin crnica
Efecto del HAART

Hunt P. W. et al., JID, 2003.

 Viremia post HAART Hiptesis:
Inhibicin incompleta por
Macrfagos
HAART
LT en reposo
LT Reactivacin LT con infeccin
Cel.
activados latente
dendrticas
Liberacin estable desde
CD folicular
reservorios an no claramente
establecidos

Viremia
residual

Persistenc
ia de
reservorio
s
 Es posible la curacin?
Estrategia Metodolog Desafos
a
Activacin de LT No induce muerte
Eliminacin de CD4+ en reposo cel
Min impacto en
infeccin latente clulas
en reservorios recientemente
infectadas
Potenciacin de Induccin LT CD8+ Ausencia de
la respuesta anti-HIV efectividad en
inmune reservorios
Efectividad limitada
especifica anti-
en inmunosuprimidos
HIV
Eliminacin de la Accin sobre
Terapia gnica expresin de co- reservorios?
receptores de HIV
Es posible la obtencin de una
vacuna efectiva?
RV144: Reduccin de
infeccin 31%
 Conclusin y
Perspectivas
Avances en el conocimiento de la inmunopatogenia
de la infeccin aguda por HIV es fundamental para:
o El diseo de estrategias de prevencin de la
trasmisin (ej. Vacunas)
o Modificacin del curso evolutivo posterior de la
enfermedad (ej LTNP, Elite Controllers)

Avances en el conocimiento de la inmunopatogenia

de la infeccin crnica por HIV es fundamental para:
o Control de viremia residual
o Modulacin de la Inmunoactivacin
o Erradicacin viral
Muchas Gracias