Sunteți pe pagina 1din 15

INCAPACITILE COGNITIVE

Genetica molecular i incapacitile


cognitive
foarte probabil c mai multe gene contribuie la
influena genetic, ceea ce nseamn c nu gene
singulare pot explica o proporie substanial a
varianei genetice totale.

O nou direcie de cercetare este pe cale de a


identifica att genele responsabile pentru dimensiunile
normale, ct i pe cele ce determin tulburri.

De exemplu, mai multe gene care sunt asociate cu


tulburri cognitive au fost identificate:
gena apoliproteina E de pe cromozomul 19 contribuie
substanial la riscul pentru declanarea trzie a
demenei Alzheimer,
o gen de pe cromozomul 6 este asociat cu
incapacitatea de a citi.
Retardarea mental: tulburri monogenice
Fenilcetonuria
form de retardare mental cu transmitere autozomal
recesiv;

are o frecven de la 1 la 10.000 nateri;

n cazul n care nu este tratat, IQ este adesea sub 50;

PKU este cauzat de o singur gen: gena care produce


enzima fenilalaninhidroxilaza, fapt ce determin un blocaj
genetic al cilor de metabolizare a fenilalaninei.

Aceast enzim face conversia fenilalaninei (un aminoacid


esenial) n tirozin (alt aminoacid). Ca urmare fenilalanina
se acumuleaz i este transformat pe o cale secundar n
acid fenilpiruvic care se acumuleaz n S.N.C., n dezvoltare
determinnd retardare mental.
Retardarea mental: tulburri
monogenice

Dei PKU se motenete ca o tulburare recesiv cauzat


monogenic, genetica molecular a PKU nu este simpl.
Gena pentru fenilalaninhidroxilaz, care este situat pe
cromozomul 12 manifest numeroase mutaii diferite,
dintre care unele cauzeaz forme mai blnde de retardare.

Tratamentul fenilcetonuriei:
- o diet srac n fenilalanin, fapt ce previne cu mult
succes apariia i dezvoltarea retardului mental la copiii
sub doi ani;
- se recomand ca dieta s fie meninut ct mai mult
posibil, cel puin de-a lungul perioadei de adolescen;
- femeile PKU trebuie s se rentoarc la o diet strict,
srac n fenilalanin nainte de a fi nsrcinate pentru a
preveni ca nivelul crescut al fenilalaninei s nu deterioreze
ftul.
Retardarea mental: tulburri monogenice

Sindromul X-fragil (Fra-X):


a doua cauz de retardare mental dup sindromul
Down.

Este de dou ori mai frecvent la brbai fa de femei.

Majoritatea brbailor cu Fra-X sunt moderat retardai,


muli sunt doar uor retardai i civa au inteligena
normal.

Declinul C.I. al bieilor cu Fra-X are loc dup perioada


copilriei.

Este singura boal cunoscut pn n prezent, ce poate fi


asociat cu un situs fragil i prima boal n care s-a
descoperit prezena unei mutaii dinamice.
Retardarea mental: tulburri monogenice
Sindromul X-fragil (Fra-X):
aproximativ dintre bieii cu Fra-X au un facies caracteristic, cu
frunte nalt, urechi mari, faa lung, cu mandibula proeminent.

Dup pubertate, majoritatea brbailor prezint macroorhidism,


articulaii hiperextensibile.

Ei prezint de asemenea o vorbire repetitiv, un slab contact ochi n


ochi (aversiunea de a privi n ochii altora) i micri continue a
minilor.

Dificultile n vorbire:
- se situeaz ntre absena vorbirii i dificulti uoare de comunicare;
- adesea se observ un model de vorbire dezordonat (talme-balme),
n care vorbirea este rapid, trunchiat, deformat, repetitiv i
confuz;
- comprehensiunea limbajului este adesea mai bun dect exprimarea
i mai bun dect ceea ce ateapt n baza valorii C.I. (Dykens i
colab., 1994; Hagerman, 1995).

Prinii n mod frecvent relateaz c aceti copii sunt prea activi,


impulsivi i neateni.
Retardarea mental: tulburri
monogenice
Sindromul X-fragil (Fra- X):
Pn la gsirea genei pentru Fra-X, n 1991, motenirea ei a fost o
enigm.

Gena nu se conforma cu un model simplu, X-linkat pentru c riscul ei


cretea de-a lungul generaiilor (un fenomen numit anticipaie).

Pacienii prezint un situs fragil, aproape de telomer, pe braul lung al


cromozomului X. La nivelul situsului fragil a fost identificat gena
implicat n acest sindrom, care a fost denumit gena FMR-1 (fragile &
mental retardation 1).

Mutaia mpiedic transcripia genei FMR-1.


Adiacent genei (FMR-1) se gsete un segment format dintr-o secven
trinucleotidic (CGG) care poate deveni instabil, stare numit
premutaie.
Aceast premutaie nu cauzeaz retardare la descendeni, dar acetia
devin purttori sau transmitori ai bolii n cazul n care posed
premutaia.
Premutaia se poate transforma n mutaie la urmtoarea generaie, mai
ales atunci cnd cromozomul X prematur este motenit de la mam.
Mutaia cauzeaz sindrom X-fragil la majoritatea bieilor, n schimb la
fete mutaia se va manifesta doar la jumtate dintre ele.
Riscul ca o premutaie s sufere o expansiune la o mutaie plin crete
peste patru generaii de la 5 la 50%.
Alte tulburri cauzate de o singur gen
Distrofia muscular Duchenne (DMD);
- sindrom X-linkat, o tulburare recesiv cu frecven de 1:3500
biei, aproximativ o treime din cazuri fiind datorate noilor
mutaii;
- debutul bolii se situeaz, frecvent, la vrsta de 3-5 ani;
- ca prim simptom - deficitul de for muscular;
- bolnavii devin dependeni de scaunul cu rotile la vrsta de 11-12
ani, iar decesul survine n jurul vrstei de 20 ani, ca rezultat al
insuficienei respiratorii sau cardiace.

Distrofina:
- este o protein n form de baston,
- n compoziia ei intr 3685 de aminoacizi,
- se afl n muchii striai, n muchiul cardiac i creier, fiind
componenta major a reelei citoscheletice subsarcolemice a
muchiului striat;
- protejeaz fibrele musculare de deteriorarea mecanic n timpul
numeroaselor procese de contracie-relaxare.
Alte tulburri cauzate de o singur gen
Mecanismele genetice care conduc la apariia fenotipului Duchenne sunt
urmtoarele:
- n 50% din cazuri - deleie genetic, fapt ce determin o scdere de 99%
a cantitii de distrofin sintetizat; n aceste cazuri debutul bolii este
precoce (n timpul vieii fetale i pn la vrsta de un an), iar evoluia
bolii este rapid;
- n 5% din cazuri - duplicaia parial a genei; debutul bolii este ntre 3 i
5 ani,
- n 40% din cazuri sunt mutaii punctiforme, iar debutul bolii se situeaz
dup vrsta de 5 ani,
- n 5% din cazuri, pacienii au o deleie a unuia sau a mai multor exoni.

- Gena anormal a distrofinei este transmis de ctre mamele vectoare.


- Acestea au riscul ca 50% din fiicele lor s fie vectoare i 50% din bieii
lor s fie bolnavi. O treime din cazurile DMD sunt cauzate de noi mutaii.

- Mutaiile n gena distrofinei afecteaz, de asemenea, neuronii din creier:


- media C.I. a bieilor cu distrofia muscular Duchenne este 85;
- capacitatea verbal este mai grav afectat fa de abilitile nonverbale,
dei efectele asupra capacitii cognitive sunt extrem de variabile.
Alte tulburri cauzate de o singur
gen
Sindromul Lesch-Nyhan (hiperuricoza):
Sindromul Lesch-Nyhan (hiperuricoza):
gena mutant, recesiv este localizat pe braul lung al cromozomului
X;
are o inciden de aproximativ 1 la 20.000 nateri biei;
enzima deficitar codificat de gen este hipoxantin-fosforibozil-
transferaza. Activitatea redus a acestei enzime deficitare duce la un
nivel crescut a sintezei de purine (implicate n producerea de acizi
nucleici) i acumularea de acid uric.
La natere, copiii cu acest sindrom par normali, apoi n copilrie,
datorit afectrii S.N.C. se instaleaz semne piramidale: micri
necontrolate, spastice, retardare mental, calculi renali, artrit gutoas.

Cea mai izbitoare caracteristic a acestei tulburri este comportamentul


compulsiv (de constrngere interioar) spre automutilare n peste 85%
din cazuri (Anderson i Ernst,1994): mucarea limbii i a degetelor care,
uneori sunt att de grave nct duc la pierderea extensiv de esut.
n ceea ce privete capacitatea cognitiv:
- apar dificulti moderate sau grave la nvtur,
- vorbirea este n mod obinuit deteriorat,
- memoria (att recent, ct i pentru evenimentele trecute) pare s nu fie
afectat.

Diagnosticul este confirmat de concentraia crescut a acidului uric i a


precursorilor si metabolici n urin.
Tulburrile n nvare
Muli copii au dificulti n a nva s citeasc.

Pentru unii dintre ei se pot identifica cauze specifice


(retardare mental, probleme senzoriale etc.).

Cu toate acestea, muli copii fr aceste complicaii


ntmpin dificulti la citire.

De fapt, citirea este de o importan primordial pentru


aproximativ 80% din copiii cu diagnosticul tulburri de
nvare.

Copiii cu tulburri specifice de citire (dislexie) citesc


ncet i adesea cu o comprehensiune redus. Cnd
citesc cu voce tare o ndeplinesc n mod
necorespunztor.
Dislexia

Studiile familiale au demonstrat c incapacitatea de a citi


se motenete n familie.

Fraii i prinii copiilor cu aceast incapacitate au un scor


n mod semnificativ mai slab la testele privind cititul fa
de fraii i prinii copiilor normali (lotul martor).

Investigaiile efectuate pe un mare numr de gemeni au


confirmat influena genetic asupra incapacitii de a citi
(De Fries i colab.,1987): din mai mult de 200 perechi de
gemeni, concordana pentru gemenii identici a fost de 66%
i 40% pentru gemenii fraternali, rezultat care sugereaz o
influen genetic moderat.

Dislexia este cauzat de gene multiple, precum i de


multipli factori de mediu.

Pe lng aceast tulburare se mai recunosc tulburri n


nelegerea matematicii (discalculie) i tulburri de
exprimare n scris (disgrafie).
Demena
Dei mbtrnirea este un proces extrem de variabil, aproximativ 15%
dintre persoanele trecute de 80 de ani sufer un grav declin cognitiv,
recunoscut ca demen.

Pn la vrsta de 65 de ani incidena este mai mic de 1%.

Printre persoanele n vrst demena determin cele mai multe zile de


spitalizare, n comparaie cu alte tulburri psihiatrice.

Aproximativ jumtate din toate cazurile de demen implic boala


Alzheimer (AD).

Boala Alzheimer:
se instaleaz de-a lungul a mai multor ani, debutnd cu pierderea
memoriei pentru evenimentele recente;
sunt observate destul de frecvent iritabilitatea i dificultatea de a se
concentra;
posibil ca dup 3 ani, uneori dup 15 ani, indivizii cu AD s ajung
intuii la pat;
implic modificri extensive n celulele nervoase ale creierului,
sintetizndu-se plci proteice numite -amiloid, ceea ce duce la moartea
celulelor nervoase.
Boala Alzheimer
Recent, prin studii asupra gemenilor cu AD s-au gsit
evidene pentru influene genetice, cu o concordan de circa
60% pentru gemenii identici i 30% pentru cei fraternali.

S-a constatat c o form rar (1/10.000) a bolii Alzheimer


apare nainte de 65 de ani i manifest evidene pentru o
motenire autozomal dominant:
o gen de pe cromozomul 14, presenilin-1, identificat n anul
1995;
o gen similar (presenilin-2) de pe cromozomul 1 este
responsabil pentru anumite cazuri i poate fi asociat cu
declanarea timpurie.

Cazurile de Alzheimer dup vrsta de 65 ani:


- o realizare major spre nelegerea declanrii tardive a bolii
Alzheimer este descoperirea unei puternice asociaii alelice
cu o gen (apolipoproteina E) de pe cromozomul 19.
Boala Alzheimer
Apolipoproteina E:
- este cunoscut pentru rolul ei n transportul lipidelor n ntreg
organismul;
- alte roluri ale genei - creterea productivitii proteinei ca urmare
a unor vtmri ale sistemului nervos (traumele craniale i cel mai
important, rolul ei n formarea plcii de -amiloid).
- aceast gen are trei alele (numite alelele 2, 3 i 4);
- frecvena alelei 4 este de circa 40% la indivizii cu boala Alzheimer
i 15% n eantioanele de control. Aceste rezultate sugereaz c
circa de ase ori crete riscul pentru declanarea trzie a AD
pentru indivizii care au una sau dou din aceste alele.

Ipotez pentru explicarea efectelor acestor alele la formarea


plcii de -amiloid:
- tipul de apolipoprotein E codificat de alela 4 se leag mai repede
cu -amiloidul, ducnd la formarea depozitelor amiloide i apoi la
moartea celulelor nervoase;
- alela 2 poate bloca asamblarea -amiloidului;
- alela 3 a apolipoproteinei E pare c previne formarea reelelor
neurofibrilare, benzi dense de fibre anormale ce apar n
citoplasma unor celule nervoase.