CALCIOANTAGONISTAS

E
IVABRADINA

Ana Garca Campos. MIR III Cardiologa

Tutora: Raquel Marzoa Rivas

13 mayo 2009
CALCIOANTAGONISTAS

Abernethy DR, Schwartz JB. N Engl J Med. 4;341(19):1447-57

 Aos 60

Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependien

VERAPAMILO
Vasodilatador
PAPAVERINA Cronotropo (-)
Espasmoltico Inotropo (-)
 MECANISMO DE ACCIN Y EFECTOS
Inhiben el canal de Calcio dependiente de voltaje m liso vascular
Ca2+ miocardio
tipo L
DH
P

V relajacin del m liso vascular

D < contractilidad miocrdica
Ca2+
< automaticidad NS
Ca2+ Ca2+ Ca2+
< conductividad NAV
Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+ Ca2+
EFECTOS Ca2+ Ca2+

ANTIANGINOS
ANTIANGINOSOS VASODILATADORES
OS ANTIATEROGNIC
ANTIHIPERTENSIVOSANTIARRTMICOS OS?

Tulenko TN et al. Am Heart J. 2001;141:S1-11

IMAGEN: Naghavi M. Circulation 2003;108:1664-72 PREVENT Pitt B et al. Circulation 2000;102:1503-
ELSA Zanchetti A et al. Circulation 2002;106:2422
 MECANISMO DE ACCIN Y EFECTOS
CALCIOANTAGONIST
ANTIATEROGNICO
AS

X
S??

INTACT
Nifedipino

PREVENT

CAMELO
T
X X
Amlodipino

X X
IMAGEN: Naghavi M. Circulation 2003;108:1664-72
ELSA Zanchetti A et al. Circulation 2002;106:2422
ELSA
Lacidipino
Tulenko TN et al. Am Heart J. 2001;141:S1-11
PREVENT Pitt B et al. Circulation 2000;102:1503-
 MECANISMO DE ACCIN Y EFECTOS

ISQUEMI
A

Contractilidad
Flujo coronario Tensin pared VI
Transporte de O2 Frecuencia Cardiaca

OFERTA O2 DEMANDA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiologa. 7 ed. Elsevier Saunders.
 MECANISMO DE ACCIN Y EFECTOS
CALCIOANTAGONIST ISQUEMI
AS
A

Contractilidad
Tensin pared VI
Frecuencia Cardiaca
DEMANDA O2

Flujo coronario
OFERTA O2
Transporte de O2
OFERTA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiologa. 7 ed. Elsevier Saunders.
 MECANISMO DE ACCIN Y EFECTOS
CALCIOANTAGONIST
AS

Contractilidad
Flujo coronario Tensin pared VI
Transporte de O2 Frecuencia Cardiaca

OFERTA O2 DEMANDA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiologa. 7 ed. Elsevier Saunders.
 TIPOS

CALCIOANTAGONISTAS
Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes
DIHIDROPIRIDNICO NO
S DIHIDROPIRIDNICOS
FENILALQUILAMINAS
oVerapamilo
BENZOTIAZEPINAS
oDiltiazem

NIFEDIPINO

VERAPAMILO DILTIAZEM

AMLODIPINO
 TIPOS

CALCIOANTAGONISTAS
Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes
DIHIDROPIRIDNICO NO
S DIHIDROPIRIDNICOS
FENILALQUILAMINAS
oVerapamilo
BENZOTIAZEPINAS
oDiltiazem

vasodilatacin

Cronotropismo
Dromotropismo
Inotropismo
 TIPOS

CALCIOANTAGONISTAS
Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes
DIHIDROPIRIDNICO
S

vasodilatacin
Contractilidad
Flujo coronario Tensin pared VI
Transporte de O2 Frecuencia
Cardiaca
OFERTA O2 DEMANDA
O2

MIOCARDI
O
 TIPOS

CALCIOANTAGONISTAS
Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes
DIHIDROPIRIDNICO
S

Selectividad vascular
-lecho coronario +
vasodilatacin -m esqueltico
-renales
-gastrointestinales -
-cerebrales
Vasodilatacin
Taquicardia refleja
< resistencia coronaria
> flujo coronario
promueve desarrollo de colaterales?
Activacin adrenrgica
Henry PD et al. Am J Cardiol 1979;44:817
Kitakaze M et al. Circulation. 2000;101:311-317
 TIPOS

CALCIOANTAGONISTAS
Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes
NO
DIHIDROPIRIDNICOS
FENILALQUILAMINAS
oVerapamilo
BENZOTIAZEPINAS
oDiltiazem

Contractilidad
Flujo coronario Tensin pared VI
Transporte de O2 Frecuencia Cronotropismo
OFERTA O2
Cardiaca
DEMANDA O2 Dromotropismo
Inotropismo

MIOCARDI
O
 TIPOS

CALCIOANTAGONISTAS
Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes

VERAPAMILO

Vasodilatador mucho menos

potente que DHP

Puede exacerbar IC si disfuncin

ventricular

Contractilidad
Flujo coronario Tensin pared VI
Transporte de O2 Frecuencia Cronotropismo
OFERTA O2
Cardiaca
DEMANDA O2 Dromotropismo
Inotropismo

MIOCARDI
O
 TIPOS

CALCIOANTAGONISTAS
Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes
Mejor tolerado
Entre las DHP y el VerapamiloDILTIAZEM
Vasodilatador coronario
potente
mejora flujo coronario (epicrdico,
colaterales, miocardio isqumico y
N)
Vasodilatador perifrico ligero
Crono/Dromo/Inotropo negativo
Contractilidad menos potente que Verapamilo
Flujo coronario Tensin pared VI
Transporte de O2 Frecuencia Cronotropismo
OFERTA O2
Cardiaca
DEMANDA O2 Dromotropismo
Inotropismo

MIOCARDI
O
 EFECTOS ADVERSOS
POR VASODILATACIN
Cefalea
Efecto sobre m liso
Rubor facial intestinal
Mareos Reflujo gastroesofgico
Edema perifrico Estreimiento
Taquicardia refleja Nuseas
Hipotensin (principalmente
Verapamilo)
(10% pacientes con
Nifedipino de accin corta) BRADICARDIA
(Verapamilo y
OTROS (menos frecuentes) Diltiazem)

Poliuria, disuria
Disfuncin erctil HIPERSENSIBILIDA
Hipertransaminasemia D
transitoria
Hiperplasia gingival
(Verapamilo)
 EFECTOS ADVERSOS
BRADICARDIA
INTOXICACIN
HIPOTENSIN
TRATAMIENTO

Volumen
Lavado gstrico / Carbn activo
Atropina iv
Calcio iv (Gluconato Cloruro) monitorizar calcemia y ECG
Glucagn (5 mg / 10 min)
AMINAS: Noradrenalina
Insulina y Glucosa Hiperinsulinemia / euglucemia
Amrinona ojo con hipoTA!
MEDIDAS INVASIVAS:
Marcapasos provisional
BIACP
Bypass cardiopulmonar
Hemodilisis no eficaz

Salhanick et al. Drug Saf 2003; 26:65. Barrueto F. Calcium channel blocker intoxication. UpToDate 2006
Abernethy DR. N Eng J Med 1999;341:1447 Greene SL et al. Intensive Care Med. 2007 Nov;33(11):2019-24.
 FARMACOCINTICA
Importante efecto de primer paso heptic

INICIO DE SEMIVIDA
BIODISPONIBI PICO
FRMACO LIDAD
ACCIN V.O.
(horas)
PLASMTICA ELIMINACIN
(horas) (horas)

Renal y
VERAPAMILO 20-35% 1 1-2 5-12 heptica

DILTIAZEM 40-65% 1 1-3 5-7 Heptica

AMLODIPINO 65-90% 1-2 6-12 35-50 Heptica

NIFEDIPINO 0.5 2-6 6-11 Heptica

NIFEDIPINO 12-
(OROS) 45-70% 2-3 10 Heptica
15*

Murphy JG, Lloyd MA. Mayo Clinic Cardiology Concise Textbook. 3 ed.
 INTERACCIONES FARMACOLGICAS

SUS NIVELES AUMENTAN SUS NIVELES

FRMACO AUMENTA LOS NIVELES DE
CON DISMINUYEN CON

Metabolismo por
Citocromo P450 CYP 3A4

C
 INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES
INDICACIONES CV CONTRAINDICACIONES
CARDIOPATA ISQUMICA
oAngina estable
oSd Coronarios Agudos
NIFEDIPINO
oAngina vasoespstica DE ACCIN CORTA
HTA SD CORONARIOS AGUDOS
ARRITMIAS P
oSupraventriculares
Taquicardia sinusal inapropiada
Taquicardia por reentrada (NS, NAV
o AV)
Taquicardia auricular
Flutter Auricular
Fibrilacin Auricular
VERAPAMILO/
oVentriculares DILTIAZEM
TV idioptica del TSVD Sd del seno enfermo
TV idioptica del VI
HTAP primaria Afectacin del nodo AV
Disfuncin diastlica ICC
MCH Obstructiva Toxicidad por Digoxina
Vasoespasmo cerebral tras hemorragia (Verapamilo)
subaracnoidea (Nimodipino)
 ANGINA ESTABLE

O N
S S S
D O I VO
O
T ECT
EF
 ANGINA ESTABLE

PERO

Es seguro el uso de DHP en pacientes con E

Furberg CD et al. Circulation. 1995;92:1326-1331

 ANGINA ESTABLE

DIHIDROPIRIDINAS
EVENTOS NO Episodios de angina MORTALIDA
DUROS: Consumo de NTG sl
D:
IMAG T de ej hasta isquemia
208 Epacientes con AE
Nifedipino R 20 mg/12h vs Metoprolol 200 mg/d durante 6 sem
Asociacin vs un frmaco + placebo durante 4 sem
Mejora T hasta descenso ST 1 mm en ambos y con la asociacin
Amlodipino vs
103 placebo
pacientes con AE ACTION
Amlodipino 10 mg/d vs placebo 4 + 4 sem
7665
Mejora T de pacientes
ejercicio, con AE
episodios detratados
angina, con
uso BB +/- nitratos
de NTG sl
Nifedipino GITS de liberacin ampliada 60 mg/d vs placebo
CAMELO Mortalidad + evento CV mayor (sin efecto significativo)
T Menor necesidad de coronariografa, ICP y CABG
Amlodipino vs Enalapril vs placebo.
Nifedipino GITS es seguro
Similar disminucin de eventos Amlodipino y Enalapril.
IMAGE: Savonitto S et al. J Am Coll Cardiol 1996;27:31
ACTION: Poole-Wilson PA et al. Lancet 2004; 364: 849
Ezekowitz MD et al. Am Heart J. 1995 :527 CAMELOT: Nissen SE et al. JAMA 2004;292:2217
 ANGINA ESTABLE
VERAPAMILO y
DILTIAZEM
EVENTOS NO Episodios de angina
DUROS: Consumo de NTG sl
T de ej hasta isquemia
Mltiples estudios con placebo en AE (aos 80s) eficaces

Alternativa a Betabloqueantes eficaz y segura en Angina

Estable
Verapamilo vs
Propranolol
Diltiazem vs
Metoprolol
COMPARADOS CON
DHP:
Mayor T de ej con Verapamilo que con Nifedipino
Igual T de ej con Dialtiazem y Nifedipino, pero mejor tolerado Diltiazem

Subramanian VB et al. Am J Cardiol 1982;50:696 Johnson SM et al. Am J Med 1981;71:443

Klinke WP et al. JACC 1988;12:1562 Van Dijk RB et al. Eur Heart J 1988;9:1194
 ANGINA ESTABLE

COMBINACIONES
EVENTOS NO Episodios de angina
DUROS: Consumo de NTG sl
T de ej hasta isquemia
Amlodipino vs Verapamilo vs Amlodipino +
Atenolol
Las tres aumentan el T de ej
Amlodipino solo, es menos efectivo disminuyendo los
datos de isquemia en la monitorizacin

Verapamilo/Diltiazem +
Betabloqueante
Probablemente la combinacin ms efectiva
> incidencia de efectos adversos

Amlodipino +
Atenolol
Aumenta el T de ej, y disminuye los datos de isquemia en Angina
precoz Frishman WH et al. Am J Cardiol 1999;83:507
Strauss WE et al. Circulation 1985;71:951
Dunselman PHJM et al. Am J Cardiol 1998;81:128
 GUAS ESC
ANGINA ESTABLE
2006

s u
ra cos
pa t i
ia n s
n c o
d e pr
i
v vo s
e
y oti
ha
o r m
N po
s o
U
 ANGINA ESTABLE
LAS GUAS
DICEN
TRATAMIENTO
DE SNTOMAS

En monoterapia (CaA de accin prolongada) si intolerancia o

ausencia de eficacia de betabloqeantes (I) (ESC06 y AHA07)
En combinacin con betabloqueantes si eficacia insuficiente de estos
(I) (ESC06 y AHA07)
Evitar preparados de accin corta (I) (AHA07)

Verapamilo/Diltiazem de accin prolongada en monoterapia en lugar

de betabloqueantes como tratamiento inicial (IIa) (AHA07)
SD CORONARIO AGUDO
 SD CORONARIO AGUDO

INICIALMENTE SE
PENSABA:
Evitara la progresin a IAM
Limitaran la extensin de la necrosis mioc
en las zonas isqumicas periinfarto

Estudios sobre
PROMETEDOR
BENEFICIO POST-
,
IAM
pero...

Muller JE et al. Circulation. 1984;69:740-7

 SD CORONARIO AGUDO
NIFEDIPINO de accin
corta

NO EFECTO EN:
Progresin a IAM
Tamao IAM
 SD CORONARIO AGUDO
NIFEDIPINO de accin
corta
NI DAO NI AUMENTO
BENEFICIO: MORTALIDAD
TRE
NT SIN BENEFICIO:
4491 pacientes con IAM SPRINT

EVITAR EN
Nifedipino 10 mg/6h vs placebo
Mortalidad a 1 mes
II
1300 pacientes con IAM
Nifedipino 60 mg/d vs placebo
SPRINT
EL IAM
> mortalidad primeros 6 das
I Mortalidad a 6 meses similar
2276 pacientes 7-21 das tras IAM
Nifedipino 30 mg/d vs placebo
No beneficio (no uso profilctico)
HINT
Angina Inestable: 338 pac sin BB, 177 pac con BB
Grupo sin BB: Nifedipino vs Metoprolol vs Nifedipino + Metoprolol
Metoprolol beneficioso, Nifedipino perjudicial
Grupo con BB: Nifedipino vs Placebo (Nifedipino beneficioso)
HINT: Br Heart J 1986;56:400-13 TRENT: Wilcox RG et al. Br Med J 1986;293:1204
SPRINT I: Eur Heart J 1988;9:354 SPRINT II: Goldbourt U et al. Arch Intern med 1993;153:34
 SD CORONARIO AGUDO

DILTIAZEM

1988 Aug 18;319(7):385-

92.
The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial
infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group.
2466 pacientes 3-15 das tras IAM (SCACEST o SCASEST)
Diltiazem 240 mg/d vs placebo
2000;355:1751. Boden WE et
Seguimiento
Diltiazem 25myocardial
in acute meses al.infarction treated with thrombolytic agents: a
Mortalidad
randomised similar
placebo-controlled trial. Incomplete Infarction Trial of European
Reduccin
Research de eventos
Collaborators CV en subgrupo
Evaluating depost-Thrombolysis
Prognosis FEVI preservada(INTERCEPT)
Ms eventos y mortalidad si Disfuncin Ventricular
874 pacientes con IAMEST sin IC lisados.
Diltiazem 300 mg/d vs placebo
Globalmente: Sin diferencias a 6 meses.
Reduce mortalidad y eventos en FEVI >40%
Aumenta mortalidad y eventos en FEVI <40%
 SD CORONARIO AGUDO

VERAPAMILO

1990 Oct 1;66(10):779-85

Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial

infarction (the Danish Verapamil Infarction Trial II--DAVIT II)
1700 pacientes 2 sem tras IAM
Verapamilo R 360 mg/d vs placebo
Seguimiento 18 meses
Reduccin de eventos CV en subgrupo de FEVI preservada
 SD CORONARIO AGUDO

la l
en e
u c a s
e d tr
o r a d
N al i M d
rt IA
m o
MORTALIDAD TRAS IAM

Held, PH, Yusuf, S. In: Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, Singh, BN,
Dzau, V, Vanhoutte, PM, Woosley, RL Eds, Churchill Livingstone, New York, 1993, p.
 SD CORONARIO AGUDO
LAS GUAS
DICEN
EN SCACEST Fase Aguda:
Contraindicado su uso profilctico (ESC08)
Nifedipino de accin corta est contraindicado (III) (AHA04)
Verapamilo/Diltiazem contraindicados si disfuncin sistlica VI e
IC (III) (AHA04)
Considerar Verapamilo/Diltiazem para tratar isquemia persistente
cuando Betabloqueantes no son efectivos o estn contraindicados
(IIa) (AHA04)
Verapamilo/Diltiazem para control de frecuencia ventricular en
FA/Flutter Auricular en ausencia de IC, disfuncin ventricular o BAV
(IIa) (AHA04)

EN SCACEST Prevencin Secundaria:

Considerar Verapamilo / Diltiazem cuando Betabloqueantes
contraindicados (Asma, EPOC), precaucin si Disfuncin VI.
(ESC08)
No usar DHP en ausencia de otra indicacin (ESC08)

ESC Guidelines 2008 for managemente of STEMI

ACC/AHA Guidelines for the Management of STEMI 2004
 SD CORONARIO AGUDO
LAS GUAS
DICEN
EN SCASEST Fase Aguda:
No DHP, Indicados para tratar isquemia recurrente cuando
Betabloqueantes no son efectivos o estn contraindicados (I)
(AHA07)
DHP de accin larga en pacientes tratados con Betabloqueantes y
nitratos para control de isquemia recurrente (IIa) (AHA07)
DHP de accin larga en vez de un Betabloqueante (IIb) (AHA07)
Nifedipino de accin corta en presencia de BB (IIb) (AHA07)
Nifedipino de accin corta est contraindicado en ausencia de BB
(III) (AHA07)

ESC Guidelines 2007 for Non-ST-segment elevation acute coronary syndormes

ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/NonST-
Elevation Myocardial Infarction
ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL

Chen HSV, Pinto DS. N Eng J Med 2003;349:e1

 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL

ISQUEMI
A

Contractilidad
Flujo coronario Tensin pared VI
Transporte de O2 Frecuencia Cardiaca

OFERTA O2 DEMANDA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiologa. 7 ed. Elsevier Saunders.
 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL
CALCIOANTAGONIST ISQUEMI
AS
A

Contractilidad
Tensin pared VI
Frecuencia Cardiaca
DEMANDA O2

Flujo coronario
OFERTA O2
Transporte de O2
OFERTA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiologa. 7 ed. Elsevier Saunders.
 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL
CALCIOANTAGONIST
AS
1980
Previenen vasoespasmo
<n episodios de isquemia silente
<n episodios de angina
Mejora el pronstico
Contractilidad
Flujo coronario Tensin pared VI
Transporte de O2 Frecuencia Cardiaca

OFERTA O2 DEMANDA O2

MIOCARDIO
Antman et al. N Engl J Med. 1980,302:1269-1273
Conti CR et al. Am J Cardiol 1985 ;110:251-6
Morikami Y, Yasue H. Am J Cardiol. 1991 Sep 1;68(6):580-4
 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL

CALCIOANTAGONIST
AS vs NITRATOS

EFECTO
SINRGICO
AMBOS SON
EFICACES
Algunos pacientes responden mejor a uno de ellos
En ocasiones necesaria asociacin (CaA + Nitratos de accin larga)
mejora el pronstico y la necesidad de revascularizacin

Antman et al. N Engl J Med. 1980,302:1269-1273

Lombardi M et al. Eur Heart J. 1993 Jun;14(6):845-51
Conti et al. Am Heart J. 1985;110:251-6
 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL

CALCIOANTAGONIST CALCIOANTAGONIST
AS vs AS
Nifedipino (accin corta y larga)
Verapamilo, Diltiazem
Amlodipino, Benidipino

EFICACIA
SIMILAR
Alivio sintomatologa.
Supresin isquemia asintomtica

Fukumoto I et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2008 Mar;51(3):253-7

Mayer S et al. Clin Cardiol 1998;21:243-6
Morikami Y, Yasue H. Am J Cardiol. 1991 Sep 1;68(6):580-4
 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL

CALCIOANTAGONIST
NITRATOS
AS de accin
+
prolongada

DHP +
Verapamilo /
Diltiazem

Abandon Control
o FRCV
TABACO
Prazosina Nicorandi
l
ICP

ESC Guidelines 2007 for Non-ST-segment elevation acute coronary syndormes ACC/AHA
2007
Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/NonST- Elevation
IVABRADINA
 IVABRADINA
Inhibidor selectivo de la corriente If
Metabolismo por
Citocromo 450 CYP 3A4

RR
CONTRAINDICACIONES
0 mV BRADICARDIA (FC<60
lpm) Reduccin
EFECTOS
Trastornos de la exclusiva
SECUNDARIOS de la
conduccin frecuencia
ALT. VISUALES
IAM /SCASEST cardiaca
-40 mV (fosfenos)
Shock
BRADICARDIA
HipoTA
If
-70 mV
Ivabradina
Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol. 2002; 120: 1-13.
 ANGINA ESTABLE

IVABRADINA ISQUEMI
A

Contractilidad
Tensin pared VI
Frecuencia Cardiaca
DEMANDA O2

Flujo coronario
OFERTA O2
Transporte de O2
OFERTA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiologa. 7 ed. Elsevier Saunders.
 ANGINA ESTABLE

IVABRADINA ISQUEMI
A

Contractilidad
Flujo coronario Tensin pared VI
Transporte de O2 Frecuencia Cardiaca

OFERTA O2 DEMANDA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiologa. 7 ed. Elsevier Saunders.
 ANGINA ESTABLE

IVABRADINA
EVENTOS NO Episodios de angina MORTALIDA
DUROS: Consumo de NTG sl
D:
INITIATI Duracin de ej (Ergometra)
VE
939 pacientes con AE
Ivabradina 5 a 10 mg/12h vs Atenolol 50 a 100 mg/d durante 16 sem
No inferioridad de Ivabradina. Segura.

ASSOCIAT
E
889 pacientes con AE tratados con Atenolol 50 mg/d BEAUTIF
Ivabradina
109175-7.5 mg/12h
pacientes condurante 2m
AE y FEVI <40% en situacin ULestable.
Eficacia adicional
Ivabradina vsalPlacebo
Atenolol, segura y bien tolerada.
No diferencias en el objetivo primario (mortalidad CV e
ingreso por IAM o ICC)
Reduce significativamente la FC (5-6 lpm). Segura y bien
tolerada.
INITIATIVE: Tardif JC et al. Eur Heart J 2005;26:2529-36
ASSOCIATE: Tardif JC et al. Eur Heart J 2009;30:540-8
BEAUTIFUL: Fox K et al. Lancet 2008;372:807-16
GUAS ESC
ANGINA ESTABLE
2006
 ANGINA ESTABLE
LAS GUAS
DICEN

TRATAMIENTO
DE SNTOMAS
Se podr probar en caso de intolerancia a betabloqueantes
(IIa) (ESC06)