Sunteți pe pagina 1din 23

REGLAREA SECRETIEI DE

INSULINA

Seria 7, grupa 59 Busila Alexandra, UMF Carol Davila


Reglarea secretiei

In trecut se considera ca secretia de insulina este reglata in


totalitate de concentratia sangvina a glucozei. Intre timp s-
a constatat ca aminoacizii (in special arginina si lizina),
mici cetoacizi si cetohexoze pot lua parte in reglarea
secretiei de insulina.

Singura cale metabolica pe care o au in comun acestea


este oxidarea din cadrul ciclului Krebs, cu formare de ATP
din fosforilarea oxidativa.
Reglarea secretiei
Aceste observatii au dus la concluzia ca ATP-ul generat
din metabolismul variatelor substante este implicat in
secretia de insulina.

S-a constatat, in laborator, ca depolarizand membrana


celulei prin reducerea efluxului de K+ va fi indusa
secretia de insulina.

Astfel a fost elucidat mecanismul de actiune al diferitilor


secretagogi in stimularea secretiei de insulina
Elementele cheie ale mecanismului de eliberare
al insulinei

Canalul de
K+ ATP-
sensibil

Eliberarea
insulinei
Canalul de
Ca2+
voltaj-
dependent
Mecanismul glucozei
Glucoza determina secretia de insulina printr-un proces cu
7 etape (comun cu alti secretagogi):

1. Glucoza intra in celula cu ajutorul transportorului


GLUT2 prin difuzie facilitata. Aminoacizii vor folosi
alti transportori.

2. In prezenta glucokinazei, glucoza ce tocmai a intrat este


supusa glicolizei si creste cantitatea de ATP fosforiland
ADP. Unii aminoacizi intra si ei in ciclul Krebs si
produc schimbari similare in ATP si ADP. In ambele
+
Mecanismul glucozei
3. Cresterea ATP-ului si a raportului ATP/ADP, respectiv
NADH/NAD+ duce la inchiderea canalelor pentru K+

4. Reducand cnductanta K+ la nivel membranar, celula


va depolariza (potentialul membranar va fi mai putin
negativ)

5. Aceasta depolarizare va activa canalele de Ca2+ voltaj-


dependente
Mecanismul glucozei

6. Permeabilitatea mare pentru Ca2+


duce la un influx crescut si consecutiv
Ca2+ intracelular crescut. Aceasta
crestere activeaza eliberarea de Ca2+
indusa de Ca2+ (feedback pozitiv)

7. Ca2+, probabil activand cascada


fosforilarii Ca2+-calmodulina duce la
eliberarea din granulele de secretie a
insulinei
Stimulatori vs. Inhibitori

A.Stimulatori

1) Glicemia
La valorile normale ale glicemiei
a jeun, de 80-90 mg/100 ml, rata
secretiei de insulina este minima
de ordinul a 25 ng/min/kg
greutate corporala, nivel la care
activitatea fiziologica este
minima.
Stimulatori
Daca glicemia creste brusc la un nivel de doua-trei ori mai mare decat
cel normal si se mentine la acest nivel ridicat, secretia de insulina va
creste marcat, in doua etape:

I. Concentratia plasmatica a insulinei creste de aproape 10 ori intr-


un interval de 3-5 minute dupa cresterea brusca a glicemiei; apoi
se va reduce treptat, injumatatindu-se dupa 5-10 minute

II. Dupa o perioada de aproximativ 15 minute, secretia de insulina


creste din nou si atinge un al doilea platou dupa 2-3 ore, de data
aceasta rata sccretiei fiind chiar mai mare decat cea din prima
faza.
Stimulatori
2) Aminoacizii
Aminoacizii administrati in absenta unei cresteri a valorii
glicemiei au un efect modest de amplificare a secretiei de
insulina.

Cu toate acestea, daca sunt administrati cand concentratia de


glucoza este crescuta, secretia de insulina indusa de glucoza
poate fi chiar dublata de prezenta aminoacizilor in exces.

Astfel, aminoacizii sunt un puternic potentiator al


efectului de stimulare a secretiei de insulina.
Stimulatori
3) Glucagonul, agonistii -adrenergici, teofilina
Stimulii care cresc concentratia de AMPc in celulele vor
creste si secretia de insulina.

4) Colecistokinina, gastrina, acetilcolina


Acestea vor stimula secretia prin sistemul efector al fosfolipazei
C. De asemenea, colecistokinina potenteaza efectul stimulator al
aminoacizilor.
Ramuri ale vagului drept inerveaza insulele pancreatice iar
stimularea PS duce la secretie crescuta via receptorii M4
(muscarinici, pentru acetilcolina). Atropina blocheaza raspunsul si
acetilcolina stimuleaza secretia de insulina.
Stimulatori
5) GIP (gastric inhibitory peptide), GLP (glucagon-like polypeptide)
Recent, atentia a fost indreptata catre GLP un nou factor intestinal care stimuleaza
secretia de insulina. Acest polipeptid este un produs al preproglucagonului.Celulele
prezinta receptori si pentru GLP si pt GIP, dar s-a constatat ca GLP prezinta un caracter
mai insulinotropic fata de GIP.Se pare ca amandoi cresc influxul de Ca 2+ prin canalele de
Ca2+ voltaj-dependente.

6) Sulfonilureicele
Aceasta clasa de medicamente este folosita in tratamentul pacientilor cu diabet de
tip II. Pacientii ce sufera de aceasta conditie au 2 defecte: (1) desi celulele lor sunt
capabile de a produce insulina, ele nu raspund normal la cresterea concentratiei de
glucoza din sange; si (2) tesuturile tinta sunt mai putin sensibile la insulina.
Sulfonilureicele cresc secretia de insulina legandu-se la subunitatile SUR ale
canalelor de K+ , scazand astfel probabilitatea ca acestea sa se deschida. Crescand
secretia de insulina si scazand concentratia sangvina a glucozei, sulfonilureicele scad
rezistenta observata la pacientii cu diabet de tip II.
Stimulatori
7) Hranirea
Ingestia de alimente declanseaza o serie de semnale neurale si endocrine in
diferite tesuturi. Faza cefalica a digestiei, care are loc inaintea ingestiei de
hrana, stimuleaza secretia gastrica si determina o mica crestere a insulinei in
plasma.
Acest raspuns este mediat de nervul vag in ambele cazuri. Daca nu
urmeaza a fi ingerate alimente, glucoza din sange va scadea usor, iar secretia
de insulina va fi oprita. Daca vor fi ingerate alimente, acetilcolina eliberata de
fibre postganglionare vagale va creste raspunsul pentru insulina.

STIMULATOARELE ADMINISTRATE PE CALE ORALA PREZINTA UN EFECT MAI


PRONUNTAT DECAT CELE ADMINISTRATE INTRAVENOS!
Factorii neurali stimulatori/inhibitori

Insulele Langerhans sunt bogat inervate de fibre S si PS, diviziuni ale


sistemului nervos autonom. Semnalele nervoase joaca un rol important in
raspunsul celulelor . Stimularea -adrenergica sporeste secretia de
insulina, in timp ce stimularea -adrenergica o inhiba.

Izoproterenolul, o catecolamina sintetica, agonist -adrenergic, va stimula


secretia de insulina. In contrast, noradrenalina si agonistii sintetici -
adrenergici vor stopa eliberarea de insulina si in stare bazala si in
hiperglicemie.

Pentru ca terminatiile postsinaptice ale neuronilor S din pancreas


elibereaza noradrenalina, care stimuleaza mai mult adrenoreceptorii
decat cei , stimularea S prin nervii celiaci va inhiba secretia de insulina.
Stimulatori vs. Inhibitori
B. Inhibitori

1) Somatostatina, galanina, agonistii -adrenergici


Acestia se cupleaza cu o proteina Gi care va inhiba adenilat ciclaza si
astfel nu se va mai produce AMPc.

2) Depletia de K+
Depletia de K+ scade secretia de insulina, iar pacientii care sufera de
depletie de potasiu, de exemplu cei cu hiperaldosteronism, dezvolta toleranta
diabetica la glucoza. Aceasta poate fi adusa la normal de repletia de potasiu.
Diureticele tiazidice, care cauzeaza pierdere de K+ si de Na+ in urina,
scad toleranta la glucoza.
Inhibitori
3) Exercitiul fizic
Efectul S asupra secretiei de insulina este destul de
important in timpul exercitiului fizic, cand stimularea
adrenergica a insulelor pancreatice este crescuta.
Rolul major al inhibarii -adrenergice asupra secretiei de
insulina este de a preveni hipoglicemia. Daca nivelul
plasmatic al insulinei ar creste, glucoza necesara tesutului
muscular ar creste si mai mult si ar promova hipoglicemia. La
fel, aceasta crestere ar inhiba lipoliza si eliberarea de acizi
grasi si ar diminua astfel depozitele de acizi grasi pe care
tesutul muscular le-ar putea folosi ca alternativa la glucoza.
Downregulation
Numarul receptorilor insulinici expusi pe membrana
celulelor este mult mai mare decat cel necesar unui
raspuns biologic maxim.

De fapt, la un individ normal, raspunsul glucozei la


insulina este maxim cand numai 5% dintre receptori
sunt ocupati (de insulina).

Altfel spus, celulele tinta prezinta foarte multi


receptori neocupati.
Downregulation
Numarul receptorilor pentru insulina prezenti la
suprafata celulelor tinta este determinat de 3
factori:
SINTEZA
RECEPTORILO
R

ENDOCITOZA ENDOCITOZA
URMATA DE URMATA DE
RECICLARE DEGRADARE
Downregulation
Celulele expuse cronic la concentratii mari de insulina prezinta
mai putini receptori fata de cele expuse la concentratii mai mici.

Abilitatea celulelor de a scadea numarul de receptori de pe


membrana este numita DOWNREGULATION.

Insulina regleaza numarul de receptori prin scaderea sintezei si


stimularea degradarii acestora.

Prin acest mecanism tesuturile tinta regleaza raspunsul la insulina


si acestea se desensibilizeaza, astfel diminuand efectul maxim al
hormonului.
Concluzie
1. Boron W.F. & Boulpaep E.L. Medical
Physiology. Ed. Elsevier Saunders,
Philadelphia; 2012
2. Ganong W.F. Review of Medical
Physiology. Ed. Mc Graw Hill; 2005
3. Guyton A.C. & Hal J.E. Human
Physiology. Ed. Elsevier Saunders,
Philadelphia; 2006

BIBLIOGRAFIE