Explorați Cărți electronice
Categorii
Explorați Cărți audio
Categorii
Explorați Reviste
Categorii
Explorați Documente
Categorii
2. NU
n ce an de studiu suntei ?
1. Anul I
2. Anul II
3. Anul III
4. Anul IV
5. Anul V
6. Anul VI
tii ce este HIV-ul ?
1. DA
2. NU
Ce este HIV-ul ?
1. O bacterie
2. O ciuperc
3. Un virus
4. Un parazit
HIV principalele
caracteristici
HIV:
un retrovirus
2. NU
HIV-ul se transmite prin:
1. Pupat
2. Tacmuri
3. Grupul sanitar
4. nari
5. Sex protejat
6. Toate
7. Nici una
HIV modul de
transmitere
Sexual
Vertical de la mam la ft
i.v. utilizatorii de droguri de adm. i.v.
Instrumentar medical contaminat i
nesterilizat transmitere nosocomial
Piercing
Tatuaje
Contact ntre lezz. cutanate cu snge HIV +
69 poate transmite HIV-ul
1. DA
2. NU
Prezervativul mpiedic transmiterea HIV-
ului ?
1. DA
2. NU
Epidemiologie
La nceput a fost
maimua
The JOURNEY starts in
1921...
somewhere between
Sanaga and Congo rivers,
where a virus seems to be
transmitted from a monkey
from Central Africas jungle to
a bureaucrat that left Zair
and went to Haiti, his home
country.
Grupuri M N O P
Subtipuri A B C D F G H J K
LTR LTR
vpr tat
gag rev
vpu nef
pol
env
vif
HIV - Replication
29
Inhibitori de intrare
Legarea Legarea
CD4
Fuziunea
co-receptorului virus-celul
codific 4 proteine:
Revers Transcriptaz cea mai important:
Reverse Transcriptase transcrie genomul RNA n DNA.
copierea genomului HIV sub forma DNA stadiu cheie din ciclu de
via al HIV.
Mecanism de aciune:
Proteina codificat de tat se cupleaz de codonul de start al unui nou lan
RNA HIV poriune ce a fost denumit TAR "Transactivator Active Region
TAR ruleaz primele 59 de nucleotide din genomul HIV (de la +1 la +59)
de ndat ce mainria celular a transcris provirusul n RNA, tat se poate
cupla de acesta favoriznd transcripia codului genetic HIV rezidual
rev ajut mRNA intact pt. a fi exportat din nucleul celular. Se cupleaz
de mRNA la nivelul unui locus specific RRE (Rev-Responsive Element), i
acest complex dintre RNA i rev este expulzat din nucleu.
Navarro F, Landau NR (2004) Recent insights into HIV-1 Vif. Current Opinion in Immunology 16 (4): 477-482
Rose KM, Marin M, Kozak SL, et al. (2004) The viral infectivity factor (Vif) of HIV-1 unveiled. Trends in Molecular Medicine 10 (6): 291-297
Argyris EG, Pomerantz RJ (2004) HIV-1 Vif versus APOBEC3G: newly appreciated warriors in the ancient battle between virus and host. Trends in
Microbiology 12 (4): 145-148
Cu ce mai vine organismul
uman?
Cyclophilin A
Cyclophilin A:
protein celular,
poate fi incorporat n noiile particule HIV
Functional Role of Human Immunodeficiency Virus Type 1 vpu, Ernest F. Terwilliger; Eric A. Cohen; Yichen Lu;
Joseph G. Sodroski; William A. Haseltine; Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol.
86, No. 13. (Jul. 1, 1989), pp. 5163-5167.
vpx
Vpx and Vpr proteins of HIV-2 up-regulate the viral infectivity by a distinct mechanism in
lymphocytic cells, Ueno F, Shiota H, Miyaura M, Yoshida A, Sakurai A, Tatsuki J, Koyama AH, Akari H,
Adachi A, Fujita M. Microbes and Infection 5 (5): 387-395 APR 2003
Mai mult dect att
Adezinele
Chemokinele:
peptide cu greutate molecular mic,
responsabile de:
adeziunea celular,
recrutarea i
activarea (chemotactismul)
leucocitelor la nivel tisular.
Rolul chemokinelor n
chemotactismul leucocitelor
Infecteaz:
cell. dendritice,
macrofagele,
cell. T2
Se asociaz cu:
CD4+ sczut1,2,3
Scdere rapid a CD4+3
Progresia rapid a bolii3
3
Richman DD, et al. J Infect Dis. 1994;169(5):968-974.
4
Shaheen F, et al. Curr Opin Infect Dis. 2004;17:7-16.
Replicarea HIV
CCR5 and CXCR4 Co-Receptors:
HIV Binding and Entry
CD4
CXCR4
CCR5
T-Cell Surface
59
HIV-1 Glicoproteinele de nveli
HIV-1
gp41
gp120
HIV-1
Envelope
Glycoprotein
CD4
CCR5
T-Cell Surface
60
Cuplarea subunitilor gp120 ale HIV-1
(glicoproteine de nveli) la CD4
HIV-1
gp41
gp120
CD4
CCR5
T-Cell Surface
61
Conformational Change Exposes the
Co-Receptor Binding Site in gp120
HIV-1
gp41
gp120
CD4
CCR5
T-Cell Surface
62
Conformational Change Allows gp120
to Bind to the Co-Receptor
HIV-1
gp41
gp120
CD4
CCR5
T-Cell Surface
63
Fusion of HIV and T-Cell Membranes
HIV-1 RNA
T-Cell Surface
64
Interactiunea cu receptorul si
co-receptorii celulei
Ataare Legare de coreceptor Fuziune
gp41
gp41
gp120
gp120
gp41
V3 loop
Co-receptor Co-receptor
CD4 CD4
+ + +
CD4 T-cell surface CD4 T-cell surface CD4 T-cell surface
HIV/ Sanctuare
Migrarea cell
MM
Infecia HIV
Modificarea
BHE
Primul conflict
imun
Afectarea
Constituirea
astrocitelor
sanctuarelor
Afectarea
neuronilor
CELULE INFECTATE CU
HIV
Rspndirea HIV
n organismul
gazd
- tehnica Calului
Troian
- replicare masiv
- diseminare larg
n organism nainte
de apariia
rspunsului imun
specific
- ptrunderea n
sanctuare
- infectarea
celulelor latente,
cu T lung
( minimum 6 luni)
i totui, HIV-ul nu e chiar
aa de acurate
Human Immunodeficiency
Virus
109 virusuri / zi
RT produce o
eroare la
fiecare
transcripie
Mutaiile
multiple exist
datorit ratei
mari a erorilor
dar la nivel
nedetectabil
n acelai timp ...
Ce este LFA-1 ?
LFA-1
Lymphocyte function associated antigen-1
Este o integrin de pe suprafaa leucocitelor
Rol esenial n:
reglarea interaciunii dintre LT APCs
facilitarea adeziunii LT la endoteliu pentru favorizarea:
extravazrii LT
procesului de homing
Semnalizeaz bidirecional ctre ectodomeniu:
Informaii despre liganzii extracelulari trec outside-in
Informaii despre activarea celular trec inside-out
LFA-1 este activat via semnalele mediate de TCR (T cell Receptor) i
receptorii pentru chemokina CCR7 printr-un proces de tip inside-out
Mecanismul molecular al activrii LFA-1 are la baz modul
ADAP/SKAP55 ADAP = adhesion and degranulation promoting adapter protein; SKAP-55 = Src
kinase-associated phosphoprotein of 55KDa
Invazie precoce
CD4
Meningo-
Cell encefalit
dendritice seroas
Cell MM
autolimitant
Microgliile:
rezidente
Perivasculare Infecie cronic
Macrofagele:
M meningeale
M. Plexului
coroid HAND
Meningo-
encefalit cu
lichid clar
HIV-1 infecie i
replicare
Depleie masiv a LT
CD4+
scderea LT CD4 de la niv
Rspuns cel i mucoaselor Producerea de
umoral anti- prot. HIV:
HIV gp120, nef
Translocare
bacterian Reactivare viral
Inclusiv liganii n special CMV
TLR
Activarea imun
Apoptoza
sistemic
Secretarea de citokine
susinut
Meca.a LT proinflamatorii:
a
Homeostatice a reui
c
IL-6, TNF-, IL-1
er tu ti Boli inflamatorii
Rennoire lt su fa
Ae m
celular li asociate
Terminarea
Hematopoez
resurselor imune Osteoporoz
Scderea capacitii de Ateroscleroz
tregenerare Deteliorare
Pierderea nimunitii efective neurocognitiv
anti-HIV = Inflam-
=Imunosenescen mbtrnire
Colapsul sistemului
Componentele principale
ale cilor apoptozei
Death Signals
Death Regulators
Bcl-2 family
IAPs and anti-IAPs
Usurpins
Phosphorylation
Neurodegeneration
Caspases
Cancer
Apoptotic Victims
A
1
18
9-
7
D28 C163 D175
D1
t
W
IPTG (min): 3060120 3060120
pro p17 p12
p32
DDD(179-181) ON p17
AAA OFF
1 2 3 4 5 6
The Safety Catch Modulates Vulnerability
to Activator Proteases
[Granzyme B]
[Caspase-9]
C163A [proCaspase-3]
pro p17 p12
100 12
10
Percentage Cleaved
Percentage Cleaved
80
8
60
Caspase-9 6
Granzyme B
40
4
proCaspase-3
20 2
0 0
0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000 104 0.001 0.01 0.1 1
Protease (nM) proCaspase-3 (nM)
Ca atare: Caspase Safety Catch
Caspaza-3 dormand este meninut de safety catch
DDD regulatory tripeptide
Regleaz autoactivarea cis
Regleaz activarea trans via iniiatorul caspazei (GrznB,
C9)
Autoactivarea Caspazei-3 este activat de acidifiere
Destabilizeaz interaciunile isoelectrice safety catch
Mecanism relevant de activare in vivo
Medicamentele ce antagonizeaz safety catch DDD pot
sensibiliza sau inti n mod preferenial cile apoptozei
IAP Antagonism din Apoptoz
Mitochondrion
Nt
ATP C SMAC/Diablo
HtrA2/Omi
AVPI---
APAF-1
C9
IAPs
C3/C7
D A
Apoptosis
APAF-1, apoptotic protease activating factor 1; HtrA2/Omi, high temperature requirement A serine protease;
IAPs, inhibitor-of-apoptosis proteins; SMAC/Diablo, second mitochondria-derived activator of caspase/direct
inhibitor of apoptosis binding protein with low pI.
Deci: IAP Antagonism
Eec imunologic
Scderea CD4
Incapacitatea LT CD8 n controla
virusul
Constituirea Creterea nr de MP infectate cu
HIV n SNC
AIDS
Degradare
progresiv
Dereglarea Macrofagelor
sistemic
Macrofage productive viral
Macrofage activate pe ci multiple n
SNC
Macrofage - Producerea crescut de
citokine
Producie crescut de cell infectate viral
de ctre MO
Dependen crescut a meca inscute
Dup aceste interaciuni
apar i simptomele
Istoria natural a infeciei cu
HIV-1
)
Sindroame clinice de debut
Pneumocistoza
Wasting sindrom
Sarcom Kaposi
Candidoza esofagian
Mycobacterium avium-intracelulare complex
Retinit CMV
Criptococoz extrapulmonar
Toxoplasmoz cerebral
Histoplasmoz extrapulmonar
Criptosporidioz
ISTORIA NATURAL A INFECIEI
HIV
EVOLUIA CLINIC A INFECIEI N
ABSENA TARV
1. PROGRESORI TIPICI:
- 60-70% dintre pacieni
- Durata medie dintre infecie
i dezvoltarea AIDS, n
absena TARV este de 10-11
ani
2. RAPID PROGRESORI:
-10-20%
-5 ani pn la dezv AIDS
4. NONPROGRESORI PE
TERMEN LUNG:
3. LENT PROGRESORI: -1%
-10-15% - fr semne de progresie la
-Fr AIDS la 15 ani de la 8-10 ani de la infecie (CD4
infecie constant mare i VL fie mic,
fie foarte mic)
Tablou clinic
4. SIDA constituit.
Primoinfecia
Febr 96%
Adenomegalie 74%
Angin 70%
Erupie 70%
Mioartralgii 54%
Diaree 32%
Cefalee 32%.......
Sindrom de tip
Infecia cronic
Mucoasa bucal
Candidoz recidivant, leucoplakia
proas, gingivit
Mucoasa genital
Candidoza recidivant, displazie anal
sau de col uterin, ITS
Mucoasa digestiv
Boal diareic prelungit, infecii
anorectale, colangite
Leukoplakia proas
Stomatita candidozic
Eritematoas Pseudomembran
oas
Leziuni cutanate evocatorii
Dermatite infecioase
Neoplazii
Epiteliom bazo- sau cu celule
scuamoase
Citopenii
anemie,
leucopenie,
trombocitopenie
Hipergammaglobulinemie
Rezultate fals-pozitive: RPR, FAN
Tulburri coagulare
Hipocolesterolemie
Proteinurie
Prezentare n stadiu avansat
Nivelul CD4 A B C
Asimptomatic Simptomatic Simptomatic
sau LAG sau (NU A sau C) SIDA
IA
200-499cel/mmc A2 B2 C2
<200 cel/mmc A3 B3 C3
Diagnosticul infeciei HIV
Consiliere pretestare
Managementul persoanelor cu
infecie HIV
2. EVALUARE CLINIC:
Examen obiectiv complet asociat cu
1. ISTORIC: examinri complementare de specialitate:
Simptome; Ex. oftalmologic,
Antecedente fiziologice Ex. dermatovenerologic;
i patologice; Ex. ginecologic;
Antecedente vaccinale; Ex. neurologic;
Factori de risc Ex. psihiatric
3. EVALUARE PARACLINICA:
RNA-HIV; CD4;
Hemoleucogram;
Precizarea stadiului
Teste biochimice;
clinico-imunologic; Radiografie toracic; IDR la PPD;
Aprecierea riscului VDRL sau RPR;
de progresie a Markeri virali hepatici;
infeciei HIV; Serologie toxoplasmoz (IgG);Serologie
Instituirea terapiei CMV (IgG); Lipide serice;Citodiagnostic
antiretrovirale vaginal;
(conform criteriilor Glucozo-6-fosfatdehidrogenaza
n vigoare)
Tratament
etiologic
IP/r INNRT
INRT
INI (RAL)
MVC Raltegravir
maraviroc Dolutegravir
How can we COMBINE them
in the FIRST LINE?
ARVs
N=20 (13)
Combi
Combi Kivexa
Kivexa
vir
vir Tivicay
Tivicay
Epivir
Epivir Ziage
Ziage Virea
Virea Fuzeon
Fuzeon
n
n d Intelenc
d Isentr Intelenc
Retrov
Retrov Trizivi
Trizivi Emtri
Emtri Isentr
Viramu
Viramu Stocri
Stocri e
e
ir
ir rr va
va ess
ess
ne
ne n
n
N=
1987 2005
200320042005
1995199619971998199920002001200220032004 2016
Reyat
Reyat Prezis
Kaletr
Kaletr Prezis
az
az ta
Inviras
Inviras a
a ta
e Telzir
Telzir
e
Norvi
Norvi
rr
INST
In the last 10 YEARS
new ARVs were registered
EVG +
EVG + COBI
COBI +
+ TDF
TDF
EFV ++ TDF
TDF +
+ + FTC
+ FTC
EFV
FTC
FTC DGV +
DGV + ABC
ABC
RPV +
RPV + TDF
TDF ++
ETRAVIRI
ETRAVIRI FTC + 3TC
+ 3TC
FTC
N
N ELVITEGRA
ELVITEGRA
RALTEGRAV RILPIVIRI
RILPIVIRI VIR DOLUTEGRA
DOLUTEGRA
RALTEGRAV VIR
IR NA
NA VIR
VIR
IR
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
COBICIST
COBICIST
DARUNAV
DARUNAV AT
AT
IR
IR DRV +
DRV +
COBI
COBI
ATZ +
ATZ +
INNR
INNR COBI
COBI
T
T
Profilaxii
2. Profilaxia post-expunere
3. Profilaxia pre-expunere
Expunerea profesional (EP)
personal medical i auxiliar (pltit sau voluntar) sau personal nemedical
expus accidental
n cursul exercitrii activitii sale profesionale:
transcutanat,
pe mucoase,
intravenos,
Intramuscular
LCR, lichid sinovial, pleural, peritoneal, pericardic, amniotic (risc puin cunoscut)
Secreii nazale, saliva, sputa, transpiraia, secreii lacrimale, urina, materii fecale, lichidul de vrstur
PHS guidelines for occupational exposures to HIV. Infect Control Hosp Epidemiol 2013;34(9):875-892
Expunerea non-profesional (E-nP)
PHS guidelines for occupational exposures to HIV. Infect Control Hosp Epidemiol 2013;34(9):875-892
Managementul postexpunere
URGEN medical!
Msurile generale:
Splarea plgii cutanate cu ap i spun, evitndu-se iritarea local
Irigarea cu ap sau ser fiziologic la nivelul mucoaselor, ndeprtarea lentilelor de contact
Nu se atinge (instrumenteaz) rectul sau vaginul dup expunere
Dup expunerea oral se scuip sngele/alte fluide + cltire cu ap
Nu se recomand stoarcerea sau suc iunea plgii (hiperemie local cre te riscul de infec ie)
Terapia antiretroviral (ARV) profilactic: se ncepe ideal imediat post-expunere, n primele 2 ore, maxim 72
ore (excepie vezi PPE-P), se face cu 3 ARV (sau mai multe), pe o perioad de 28 zile i este recomandat difereniat
(n funcie de momentul prezentrii i tipul de expunere)
PPE-P
Recomandat
Adaptat dup: Post-Exposure Prophylaxis to prevent HIV infection. World Health Organization 2007
Combinaii recomandate pentru iniierea PPE-P
pachete start pentru 3-5 zile (conin antidiareice i antiemetice)
Expunere accidental/ocazional
Recomandat
Expunere n ultimele 72 ore
dac
ndeplinete Persoana expus nu este infectat HIV (test rapid)
TOATE Expunere cu risc de transmitere estimat PROBABIL
criteriile: sau POSIBIL
Adaptat dup: Post-Exposure Prophylaxis to prevent HIV infection. World Health Organization 2007
Riscul de transmitere estimat dup EP-nP la HIV
Sursa
Tipul de expunere Status HIV Status HIV
HIV + necunoscut cu factori necunoscut fr
de risc* factori de risc*
Utilizare de droguri iv
(folosirea n comun a PROBABIL POSIBIL NESEMNIFICATIV
acului/seringii)
Abuz sexual PROBABIL PROBABIL POSIBIL
NB: atunci cnd pacientul surs este disponibil pentru testare, prelungirea PPE-nP peste 72 de ore se va face n
funcie de statusul HIV (evaluat prin testele ELISA de gen IV sau ARN-HIV dac se suspicioneaza primoinfec ie
HIV n primele 2 S)
Adaptat dup: UK guideline 2011; EACS 2013
Combinaii recomandate pentru iniierea
pachete start pentru 3-5 zile (conin antidiareice i antiemetice)
1. se iniiaz (dac este cazul) terapia n camera de gard i se completeaz capul de fi PPE
2. se elibereaz ARV pentru 1-3(5**) zile (pn la urmtoarea zi lucrtoare)+fi a PPE pt pacient
3. pacientul se va prezenta n maxim 72 ore**, dimineaa (9-12), la sec ia de zi, pentru
reevaluare: comisia experi + medicul curant; se completeaz fi a pacientului expus (anexa)
** asigurare de continuitate a programului la laborator (discontinuitate de maxim 72 ore interval)
Monitorizare post expunere (PE)
0-3-7-14-28z 6S 3L 6L
Momentul 0:
expus: serologie HIV, AgHBs, AcHBs, AcVHC, TGP, creatinina, hemograma; serologie lues;
consiliere; start ARV; start vaccinare VHB*; chemare n urmtoarele 72 ore
sursa: serologie HIV (**ARV-HIV; **test rezisten HIV), AgHBs, AcVHC, serologie lues
primele 72 ore: aflarea rezultatelor privind expusul i sursa; avizul exper ilor de continuare/oprire a
schemei, +/- adaptarea schemei; verificarea toleran ei schemei; test sarcin; consiliere de sex protejat 6
luni; consiliere de raportare a oricrui eveniment medical nou-aprut n urmtoarea lun (ex: erup ie)
14 zile: monitorizare aderen; hemograma, TGP, TGO, creatinina; la erup ie nou-aprut: ARN-HIV!
Expus: Sursa
status la momentul 0: cunoscut/ necunoscut
Test rapid HIV: HIV+/ HIV-
ELISA HIV: Rezisten HIV da/ presupus/ nu
AgHBs AcVHC+/ AcVHC-
AcHBs: AgHBs+/ AgHBs-
AcVHC: VDRL+/ VDRL-
VDRL:
Schema ARV:... date noi la 72h:
Momentul start ARV:....... .
72h (data.....):
comunicare rezultate: da/nu
aviz expert: continu / stop / schimb ARV
consiliere: da/nu
Test sarcin*
14 zile (data......):
hemograma, biochimie, ARN-HIV*
28 zile (data.....):
ELISA HIV, VDRL*, AcVHC*
6 sptmni (.....): ELISA HIV
3 luni (..): ELISA HIV, AcVHC*
6 luni (..................): ELISA HIV; chemare/nu la 12 luni
Medic curant ..
*unde este cazul Tel situaie de urgen................................
V mulumesc pentru
atenie !