ABC

Care
Advanced Bleeding

Frmacos que inducen hemorragia

C. von Heymann
(modificado por F. Zaragoz)
Guin ABC

Care
Advanced Bleeding

Farmacologa de:
- Heparina no fraccionada (HNF)
- Heparina de bajo peso molecular (HBPM)
- Hanaparoide
- Hirudina
- Fondaparinux

Algoritmo para el tratamiento de las hemorragias

inducidas por estos frmacos

TPWG May 2004

2
 Heparina No Fraccionada (HNF)
ABC

Care
Farmacologa Advanced Bleeding

Glucosaminoglucanos sulfatados
- Peso molecular 3-30 kDa

Sitio activo de unin: secuencia de cinco monosacridos

- Secuencia pentasacardica

Biodisponibilidad: 60% tras administracin i.v.

Vida media: 60 minutos

Eliminacin: no est totalmente esclarecida

- En parte: unin a la superficie endotelial (fagocitosis por SRE)
- En parte: eliminacin renal y heptica
Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation,
klinische Konsequenzen 2003, 245 TPWG May 2004

3
Heparina No Fraccionada (HNF)
ABC

Care
Mecanismo de accin Advanced Bleeding

sitio 2 (heparina)
Molcula de heparina
Sitio activo
sitio 1 (fibringeno)
Trombina AT III Trombina

La heparina se une a la antitrombina

- Complejo heparina-antitrombina
- Cataliza la formacin de complejos trombina-antitrombina
La heparina se une a la trombina por el sitio sitio 2
TPWG May 2004

4
Heparina No Fraccionada (HNF)
ABC

Care
Mecanismo de accin Advanced Bleeding

Formacin de los complejos heparina-antitrombina

la heparina incrementa en 1.000 la afinidad de la
antitrombina por la trombina
el efecto de la heparina es antitrombina dependiente

Los complejos heparina-antitrombina inhiben las

proteasas:
- Trombina (FIIa) y FXa con un cociente 1:1
- FIX, XI y XII

El efecto anticoagulante del complejo heparina-

antitrombina es dosis dependiente TPWG May 2004

Rosenberg ED, et al. In Hemostasis and Thrombosis 2001 5

Heparina No Fraccionada (HNF)
ABC

Care
Monitorizacin Advanced Bleeding

Tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa)

- Niveles teraputicos de heparina: 0,5-1,0 IU/ml
prolongacin de 2 a 3 veces del TTPa
Rango: 30-40 s
(dependiendo del reactivo utilizado!)

Tiempo de trombina (TT)

Punto clave de monitorizacin:

- Tiempo de coagulacin activado (TCA)
TPWG May 2004

6
Heparina No Fraccionada (HNF)
ABC

Care
Antagonizacin del efecto de la Heparina Advanced Bleeding

Clorhidrato de protamina:

- Formacin de un complejo inactivo protamina-

heparina

- 1 IU de clorhid. de protamina inhibe 1 IU de heparina

(1 mg de protamina contiene 100 IU)

- Riesgo: sobredosis de protamina

- Inhibicin de la formacin de fibrina
- Se traduce en una prolongacin del tiempo de coagulacin
- Riesgo de hemorragia incrementado TPWG May 2004

7
Heparina No Fraccionada (HNF) ABC

Care
Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HNF
Advanced Bleeding

Monitorizacin basal de TPTa y/o TCA

Administracin de protamina segn la dosis previa de
HNF
Monitorizacin estricta de TPTa y/o TCA
Intentar la normalizacin del TPTa y/o TCA
Evitar dosis excesiva de protamina
Si persiste el sangrado a pesar de la normalizacin de
los tests, valorar otra causa de sangrado (p. ej.,
deficiencia de factores)
Tener siempre presente que el sangrado puede tener
una causa quirrgica y precisar reintervencin!
TPWG May 2004

8
Heparinas de Bajo Peso Molecular
ABC

Care
(HBPM) Farmacologa Advanced Bleeding

Glucosaminoglucanos
- Peso molecular 4-8 kDa
Inhibicin de FXa y FIIa
- Cociente 2-4:1
Biodisponibilidad:
- 100% tras adminitracin s.c.
Vida media:
- 120-240 minutos tras administracin i.v.
- 240-480 minutos tras administracin s.c.
Eliminacin:
- Fundamentalmente eliminacin renal
TPWG May 2004

Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688 9

Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM)
ABC

Care
Mecanismo de accin Advanced Bleeding

Secuencia
pentasacardica Factor Xa
Heparina no fraccionada

Antitrombina

Trombina

Heparina de Secuencia
bajo peso pentasacardica
molecular Factor Xa

Antitrombina
TPWG May 2004

Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795 10
Heparinas de Bajo Peso Molecular
ABC

Care
Mecanismo de accin Advanced Bleeding

Formacin de complejos heparina-antitrombina

HBPM multiplican por 1.000 la afinidad de la
antitrombina por trombina
el efecto de HBPM es antitrombina-dependiente
Complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas:
- FXa y trombina (FIIa) en una proporcin 2-4:1
- FIX, XI y XII
Antagonizacin
- El clorhidrato de protamina inhibe la actividad antitrombina
de las HBPM
- No existe un antdoto especfico frente a la acitvidad anti-
FXa! TPWG May 2004

Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795 11
Heparinas de Bajo Peso Molecular ABC

Care
Algoritmo en sospecha de hemorragias inducidas por HBPMAdvanced Bleeding

Monitorizacin basal de la actividad anti-Xa

Administracin de plasma para restaurar los factores de
coagulacin necesarios (p. ej. FI, II, VII, VII y IX)
Una dosis nica de protamina para reducir la
hemorragia puede resultar til
- No existen datos en la literatura!
Monitorizar estrechamente la actividad anti-Xa
Objetivo principal: reduccin de la prdida de sangre
- La normalizacin de la actividad anti-Xa puede utilizarse
como marcador de la monitorizacin
Recordar siempre que la hemorragia puede tener una
causa quirrgica y requerir una intervencin quirrgica!
TPWG May 2004

12
Heparina de Bajo Peso Molecular ABC

Care
Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HBPM Advanced Bleeding

Si el algoritmo de tratamiento anterior no es efectivo y

persiste el sangrado crtico:
- Se puede ensayar la administracin de una nica dosis
de factor VII recombinante, aunque los resutados en la
literatura son contradictorios

- Plasmafresis?
(experiencia slo en un caso clnico)

Ng HJ et al. Ann Hematol 2003; 82: 257;

Chan S et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 760;
Sabloff M, Wells PS Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11: 395 TPWG May 2004

13
Danaparoide
ABC

Care
Farmacologa y Monitorizacin Advanced Bleeding

Glucosaminoglucanos
- 85% heparan sulfato
- Peso molecular 4-10 kDa
Inhibicin de FXa y FIIa (proporcin 22:1)
- Tambin inhibe FIXa
Biodisponibilidad: 100% tras administracin s.c.
Vida media: 25 h tras administracin i.v.
Eliminacin:
- Fundamentalmente va renal
Monitorizacin: actividad anti-FXa
Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation,
klinische Konsequenzen 2003, 246 TPWG May 2004

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Inhibicin de FXa y Trombina por Danaparoide
ABC

Care
Cascada Modelo de Coagulacin Advanced Bleeding

Sistema intrnseco Sistema extrnseco

contacto con superficies extraas Lesin vascular promueve la
Expresin del factor tisular (FIII)
FXII FXIIa
FXI FXIa FX
FVIIa FVII
FIX FIXa
Ca2+
FVIII FVIIIa PL

FXa FXIII
Ca2+
FVa FV Ca2+
PL
FII FIIa FXIIIa
Protrombina Trombina
Ca2+

FI Monmero Polm. Polim.

Fibringeno fibrina fibrina fibrina
(inestable) (estable)
TPWG May 2004

MacFarlane R Nature 1964; 202: 498 15

Danaparoide
ABC

Care
Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por
danaparoide Advanced Bleeding

Monitorizacin de base de la actividad anti-Xa

Administracin de plasma para restaurar la actividad de
los factores de coagulacin (p. ej. FI, II, VII, VIII, IX y X)
Monitorizacin estrecha de la actividad anti-Xa
Objetivo principal: reduccin de la prdida de sangre
- La normalizacin de la actividad anti-Xa puede utilizarse
como marcador de monitorizacin
Plasmafresis en hemorragias muy graves!
No existe un antdoto especfico!
Recordar siempre que la hemorragia puede tener una
causa quirrgica y requerir una intervencin quirrgica!
TPWG May 2004

16
Lepirudina
ABC

Care
Farmacologa Advanced Bleeding

Polipptido de 65 aa
- Peso molecular 7 kDa

Biodisponibilidad: 100% tras administracin i.v.

Vida media: 60-120 minutos
Eliminacin: de forma inalterada por los riones
No existe antdoto!

Precaucin:
- La insuficiencia renal prolonga la vida media de
eliminacin a 60 h
TPWG May 2004

Hafner G et al. J Lab Med 2000; 24: 172; Vanholder R et al. Thromb Haemost 1997; 77: 650 17
Lepirudina
ABC

Care
Mecanismo de Accin Advanced Bleeding

Fibringeno

sitio 2 (heparina)

Hirudina Heparina
7 kDa
Sitio activo
AT III Trombina Trombina
sitio 1 (Fibringeno)

HNF Lepirudina
12 kDa

Bloquea el sitio activo y el sitio 2 de trombina

- Evita la ruptura del fibringeno en monmeros de fibrina
Inhibe la trombina circulante y la unida al cogulo
A diferencia de la heparina su efecto no es antitrombina-
dependiente
Inhibe la activacin plaquetaria mediada por trombina TPWG May 2004

Kaiser B et al. Thromb Res 1996; 82: 257 18

 Lepirudina: Inhibicin de Trombina
ABC

Care
de acuerdo al modelo de coagulacin en cascada
Advanced Bleeding

Sistema Intrnseco Sistema Extrnseco

contacto con superficies extraas Una lesin vascular promueve
la expresin del factor tisular (FIII)
FXII FXIIa
FXI FXIa FX
FVIIa FVII
FIX FIXa
Ca2+
FVIII FVIIIa PL

FXa FXIII
Ca2+
FVa FV Ca2+
PL
FII FIIa FXIIIa
Protrombina Trombina
Ca2+

FI Monm. Polm. Polm.

Fibringeno de fibrina de fibrina de fibrina
(inestable) (estable)
TPWG May 2004

MacFarlane R Nature 1964; 202: 498 19

Fondaparinux
ABC

Care
Farmacologa Advanced Bleeding

Est formado por cinco monosacridos sulfatados que poseen el

sitio de unin activo de la heparina no fraccionada
- Pentasacrido
- Peso molecular 1,728 Da

Bloqueo selectivo del FXa (no trombina)

Biodisponibilidad: 100% tras administracin s.c.
Vida media: 17-21 h
Eliminacin: de forma inalterada por va renal

Precaucin: La insuficiencia renal prolonga la vida media!

TPWG May 2004

Bauer KA Chest 2003; 124: 364S 20

Lepirudina
ABC

Care
Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por Advanced Bleeding
Lepirudina

Monitorizacin basal de TPTa y/o TCE (tiempo de coagulacin con

ecarina)
Administracin de plasma fresco para restaurar la actividad
suficiente de trombina
Considerar hemodilisis con hemofiltros de altos flujos para acelerar
la eliminacin incluso en pacientes sin insuficiencia renal
Monitorizacin estricta de TPTa y/o TCE
Puede ser necesaria la monitorizacin de la funcin plaquetaria (p.
ej.: PFA-100)
Valorar la administracin de concentrados de plaquetas
Objetivo: normalizacin de TPTa (p. ej. 30-40) y/o TCE (p. ej. 40-
60) segn los mtodos de laboratorio empleados

Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa

quirrgica y precisar reintervencin! TPWG May 2004

Willey ML et al. Pharmacotherapy 2002; 22: 492 21

 Fondaparinux
ABC

Care
Mecanismo de accin Advanced Bleeding

Sistema Sistema
intrnseco extrnseco

1 2 3

AT III AT III AT III Xa Xa

Fondaparinux
protrombina trombina

cogulo
fibringeno
de fibrina
TPWG May 2004

Olson ST et al. J Biol Chem 1992; 267: 12528 22

Fondaparinux
ABC

Care
Mecanismo de accin Advanced Bleeding

Fondaparinux se une a antitrombina e induce un cambio

conformacional
- Aumenta la afinidad de antitrombina por el factor Xa
- La antitrombina se une al FXa e inhibe la activacin de
protrombina
Fondaparinux se desprende de la antitrombina y se une
a otra molcula de antitrombina
El efecto de Fondaparinux es antitrombina-dependiente
No existe un antidoto especfico!

Monitorizacin: actividad anti-Factor Xa! TPWG May 2004

23
Fondaparinux
Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por Fondaparinux
ABC

Care
Advanced Bleeding

Monitorizacin basal de la actividad anti-Xa

Administracin de plasma para restaurar la actividad de
los factores de coagualcin
- FI, II, VII, VII y IX
- Puede que sea necesario concentrados de fibringeno
Monitorizar la actividad anti-Factor Xa estrechamente
Objetivo principal: reduccin de la prdida de sangre
- la normalizacin de la actividad anti-Xa puede utilizarse
como monitorizacin
Recordar siempre que la hemorragia puede tener una
causa quirrgica y requerir una intervencin quirrgica! TPWG May 2004

24
Fondaparinux
Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por ABC

Care
Fondaparinux Advanced Bleeding

Si el tratamiento descrito previamente falla y la

hemorragia persiste, podra administrarse factor VIIa
recombinante

El factor VIIa recombinante (90 g/kg) revierte la

fibrinolisis inducida por fondaparinux y el tiempo
incrementado de formacin de trombina en voluntarios
sanos

TPWG May 2004

Bijsterveld NR et al. Circulation 2002; 106: 2550; Lisman T et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 236825
Conclusin ABC

Care
Advanced Bleeding

La Protamina debe considerarse para revertir el efecto

de la heparina no fraccionada
La Protamina podra revertir parcialmente el efecto de
la HBPM
El rFVIIa podra revertir la anticoagulacin inducida por
los inhibidores directos de la trombina
El rFVIIa fue efectivo para reverir los efectos
anticoagulantes de Fondaparinux en voluntarios sanos
El sangrado inducido por Danaparoide sigue siendo un
problema debido a la ausencia de antdotos en la
actualidad
TPWG May 2004

26
MELAGATRN Y XIMELAGATRN ABC

Care
Advanced Bleeding

Inhibidores de trombina
Dipptidos
Indicaciones:
Isquemia cerebrovascular
Trombosis venosas profundas
Infarto de miocardio
Relacin con argatrobn
Ventajas: escasez de interacciones

TPWG May 2004

27