Sunteți pe pagina 1din 28

Leucemia limfocitara cronica

- curs studenti -
Definitie
este definita ca o tumora lichida
constituita dintr-o populaie clonal de
celule B CD19+ CD5+.
diagnosticat frecvent la indivizi intre
50-70 ani (media de varsta 65 ani),
de multe ori cu evoluie indolent.
Cea mai frecventa boala
limfoproliferativa cronica
Etiopatogenie
Aceasta boala a fost considerata timp
de 40 de ani o boala de acumulare[i]
este datorata unui defect in programul
de moarte celulara programata, cu
celule incompetente imunologic,
producnd la un moment dat boala.
[i]. Dameshek W. Chronic lymphocytic leukemia - an accumulative disease of
immunologically incompetent lymphocytes. Blood. 1967;29:Suppl:566-584
Subsetul lifmfocitelor
CD5+ (B-1)
Limfocitele B-1 apar devreme in ontogenie, si au o capacitate de rennoire,
originare din omentul fetal si suplinesc funcia mduvei osoase. Ele
reprezint cele mai multe dintre celulele B fetale din circulaie si scad la 60-
80% in sngele din cordonul ombilical.

Linia B-1 a fost mprit in 2 linii:


B-1a CD5+ CD11b+ CD23-IgM+++/IgD++, cu dispoziie in viata fetala in
oment, ficat, iar postnatal in splina, cavitatea peritoneala si pleurala
B-1b CD5- CD11b+ CD23- IgM+++/IgD++, cu dispoziie in viata fetala in
oment, ficat, postnatala in mduva osoasa, cavitatea peritoneala si pleurala

In viata adulta, celulele B-1 reprezint 5-30% dintre celulele B circulante, iar
celulele B-1a sunt foarte puine, in timp ce celulele B-1b persista[i]. Celulele
B-1 sunt dispuse in organele limfoide in viata adulta cca 10% in splina, si
aproape 30% in ganglioni, unde sunt dispuse in special in zona de manta[ii].

[i]. Kantor AB, Stall AM, Adams S, Herzenberg LA, Herzenberg LA. Differential development of progenitor activity for three B-cell lineages. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Apr
15;89(8):3320-4.
[ii]. Gobbi M, Caligaris-Cappio F, Janossy G. Normal equivalent cells of B cell malignancies: analysis with monoclonal antibodies. Br J Haematol. 1983 Jul;54(3):393-403.
ETIOPATOGENIE
Celula maligna: celula naiva B subset B-1
Celulele B sunt arestate in faza G0 a
ciclului celular[i]. Celula
maligna
[i]. Caligaris-Cappio F, Hamblin TJ. B-cell chronic lymphocytic leukemia: a bird of a different feather. J Clin Oncol. 1999 Jan;17(1):399-408.
Review.
B-1
CD5+
Etiopatogenie LLC
Evenimente de transformare Modificarie de micromediu Modificari cromozomiale

Transformare
Crestere
Acumulare autonoma
Structura Imunoglobulinei
Este un heterodimer compus di 2
lanturi grele si 2 lanturi usoare
Constant Region
Joining Region
Diversity Region light chain
k cr 2
Variable Region
cr 22

heavy chain
Cr 14
Rearanjamentul
Imunoglobulinelor
Are loc in maduva osoasa, in precursorii limfocitari
Lant usor VJ
Lant greu - VDJ

Germ line
V-gens D-gens J-gens C-gen C-gen C-gen C-gen

DJ-Rearrangement

VDJ-Rearrangement
Mecanisme antiapoptotice in
LLC rolul cyclin D1 si bcl-2

Interaciunile cu celulele stromale sau cu celulele nurse-like


interaciunea dintre CD38 si ligandul sau natural CD31 salveaz celulele
leucemice de apoptoza in vitro
intervin si celulele T si alte celule care exprima ligandul pentru CD40
citokinele cum sunt IL-4 si VEGF, si chemokinele SDF-1
activarea genelor anti-apoptotice BCL-2, survivin, MCL1 27
Diagnosticul LLC
Sange periferic
limfocitoza > 5000/mmc limfocite B
(NCI/Working Group, IWCLL), cu limfocite
mici cu nucleu regulat tahicromatic, cu
citoplasma putina
umbre nucleare
2 variante:
LLC Atipic (10-50% prolimfocite)
LLC Prolimfocitara (> 50% prolimfocite)
Figura 1- Frotiu sange Figura 2 - Frotiu sange Figura 3 - Frotiu sange
periferic LLC periferic LLC atipica periferic limfom de manta
Maduva osoasa in LLC
Hipercelulara
Infiltrat limfoid > 30%, dispus in 4 tipuri:
Interstitial
Nodular
Mixt
Difuz

Ganglionul in LLC
similar cu limfomul limfocitic: infiltrat limfoid
Difuz
Pseudotrabecular
Nodular
Figura 4 infiltrat Figura 5 infiltrat Figura 6 infiltrat difuz
nodular LLC M.O. interstitial LLC M.O. LLC M.O.
Imunofenotipul LLC
Igs-/+ (IgM), CD19+ CD20+low
CD79b+low CD43+ CD5+ CD23+

10 0 10 1 10 2 10 3 10 4
10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4
FMC7 FITC ->
CD19 PC5 -> CD5 PE ->
Aberatii cromozomiale in LLC

t(11;14) in LLC prolimfocitara


33% cazuri trisomie 12
25% cazuri
modificari in cr 13q,
deletii in cr 11 and 14
5-7% cazuri deletia cr 17 (mutatia p53)
Tablou clinic
Ganglioni mariti in volum
Hepatomegalie
Splenomegalie

Simptome B:
transpiratii
febra
Scadere ponderala
Modificari de laborator
Limfocitoza cu limfocite mici cu nucleu
tahicromatic
Hipogamaglobulinemie susceptibilitate
la infectii prognostic rezervat
LDH crescut asociat cu progresia
Test Coombs direct pozitiv autohemoliza
Anemie, Trombopenie stadii avansate
Investigatii imagistice

Examen CT gat-torace-abdomen-pelvis
Pentru depistarea tuturor adenopatiilor,
organomegaliei
Evolutie
1. Indolenta
2. Progresiva

Stadializarea clinica prognostica


1. Rai
2. Binet
Stadializarea Rai
Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia.
Blood. 1975;46:219234
Stadiul Grad de risc Criterii Supravietuirea medie
(ani)
0 Scazut Limfocitoza sange periferic si >10
maduva osoasa
I Scazut Limfocitoza + limfoadenopatii 7
II Intermediar Limfocitoza + splenomegalie 7
si/sau hepatomegalie +/-
limfoadenopatii
III Intermediar Limfocitoza + anemie (Hb<11 1,5
g/dl) +/- limfoadenopatii +/-
splenomegalie +/-
hepatomegalie
IV Crescut Limfocitoza + trombocitopenie
(<105/mmc) +/- anemie +/-
limfoadenopatii +/-
splenomegalie +/-
hepatomegalie
Stadializarea Binet
Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic
leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48:198206

Stadiul Grad de risc Criterii Supravietuirea


medie (ani)
A Scazut Arii limfoide >10
implicate < 3
B Intermediar Arii limfoide 5
implicate >3
C Crescut Anemie si/sau 2
trombocitope
nie
Markeri de prognostic prost in LLC
Studii de rutina
stadiu avansat Rai sau Binet
morfologie atipica sau LLC prolimfocitara
timp de dublare limfocitara periferica <12 luni
imunofenotip atipic
expresie inalta sIgM, FMC7 +, CD23 -, CD11b +, CD13 +
CD38 +
del 11q (pierderea genei ATM), del 17p (pierderea p53), sau trisomia
12
nivel inalt 2-microglobulina serica
histologie de infiltrare medulara difuza
nivel seric inalt al lactat-dehydrogenazei (LDH)
raspuns slab la chremoterapie
Studii Investigationale
lipsa mutatiei genei IgVH
Expresia proteinei ZAP-70
cresterea nivelului deric al CD23, TNF-alfa, si TK
Aberatiile cromozomiale si prognosticul LLC:
pacientii cu del 17p- trebuiesc identificati!

del(13q) (55%)

del(11q)
(18%)

trisomy 12
(16%)
del(17p)
(7%)

Dhner et al,
NEJM 2000
Complicatii
Anemia hemolitica autoimuna
- corticoterapie
- alchilanti
- imunoterapie
- splenectomie
Infectii (in special in hipogamaglobulinemie severa)
- antibioterapie, terapie antivirala
Nefropatie urica
- allopurinol
Transformarea Richteriana in limfom non-Hodgkin, B.
Hodgkin
Tratament
Stadiul 0
Watch and wait
Staiul 1-4
Watch and wait
chimioterapie orala: chlorambucil, ciclofosfamida +/- corticoterapie
Fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine, sau pentostatin
Profilaxie pentru pneumocystis si infectii herpetice cu cotrimoxazol si
acyclovir 6 luni
iradiere Low dose pentru adenopatii
Iradiere splenica (hipersplenism) in stadiul II, sau complicatii autoimune:
AHAI (stadiul III)
trombocitopenia (stadiul IV)
Chemoterapie combinata:
CVP: ciclofosfamida + vincristin + prednison
CHOP: ciclofosfamida + doxorubicin + vincristin + prednison
Fludarabine + ciclofosfamida (FC)
Fludarabine + chlorambucil
Tratament modern
Imunochimioterapie
Fludarabine + rituximab + ciclofosfamida (FCR) pacienti fit
Ofatumumab / obinutuzumab + clorambucil pacienti less fit
Bendamustina + rituximab pacienti less fit

Anticorpi Monoclonali Alemtuzumab (campath-1H) +/- rituximab

Inhibitori cai de semnalizare:


Ibrutinib (inhibitor de brutonkinaza) pacienti cu del 17p/mutatie p53
Idelalisib (inhibitor de inozitol trifosfat kinaza)

Transplant medular PBSC la pacienti tineri cu risc inalt