Farmacoterapia de los procesos

tromboemblicos. Heparinas.
Anticoagulantes orales. Fibrinolticos
y antifibrinolticos. Agregacin
plaquetaria. (2 h)
+
Lpidos (1 h)
+
Farmacologa clnica cardaca,
Insuficiencia cardaca. Arritmias.
Angor (2 h)
+
Hipertensin (1 h) Modificacin 29-03-10
 Cardiopatia isqumica Insuficiencia:
Angina IECA
Nitratos ARA II
Antagonistas del calcio Bloqueantes
Bloqueantes Digoxina
Infarto Diurticos
Antiagregantes Vasodilatadores
Fibrinolisis (hidralazina) + dinitrato
Oxgeno isosorbide
Bloqueantes Dopaminrgicos
IECA
Nitratos Antihipertensivos:
Opioides IECA
Antiarrtmicos ARA II
Amiodarona Bloqueantes
Antagonistas del calcio Antagonistas del calcio
Bloqueantes Diurticos
Antiagregantes (AAS) y estatinas como tratamiento de fondo
 Heparinas

Anticoagulantes orales

Antiagregantes plaquetarios
Fibrinolticos y antifibrinolticos
Venous thromboembolism affects 1 to 2 adults per 1000
annually and is the third most common cause of vascular death
after myocardial infarction and stroke.

The current standard treatment is rapidly acting parenteral

anticoagulation for 5 to 7 days followed by at least 3 months of
treatment with a vitamin K antagonist.

Treatment with a vitamin K antagonist requires frequent

monitoring of the international normalized ratio (INR), and
multiple interactions of vitamin K antagonists with foods and
other drugs have been reported.
N Engl J Med 2009;361.
 Heparinas
Heparina no fraccionadas (HNF)
Heparinas fraccionadas o de bajo peso
molecular (HBPM, heparinoides)
Derivados sintticos: Fondaparinux
Antitrombinas parenterales
Hirudina (lepidurina, desidurina, hirulog)
Inhibidores sintticos de bajo PM (argatroban)

Anticoagulantes orales
Acenocumarol
Inhibidores orales de la trombina.
 Heparinas
Sustancia natural (clulas cebadas de
pulmn, hgado e intestino)
No son una sustancia nica,
La HNF es una mezcla de polmeros (PM entre 3
y 30 kD). Segn fuente (intestino de cerdo,
pulmn bovino,...) y mtodo de extraccin en un
mismo preparado coexisten entre 10 y 30
especies moleculares
Las HBPM ms homogneos (3-9 kD)
La potencia se cuantifican en unidades de
actividad (USP) y no en peso
 Mecanismo de accin
Heparina: Inhibe la coagulacin
(in vivo e in vitro) al unirse a la
antitrombina III, cambiando su
conformacin y aumentando
1000 veces la velocidad con que
inactiva varios enzimas de la
cascada
Actividad inhibitoria equivalente
frente a la trombina y factor X
Dosis altas interfieren
agregacin plaquetas

HBPM aumentan los efectos de

ATIII sobre el factor X pero no su
accin sobre la trombina
No se fijan a las plaquetas y no
inhiben agregacin
 Farmacocintica
HNF
i.v acta de forma inmediata,
s.c. 40-120 min, gran variacin individual y efectos ms
errticos.

HBPM
Mximo nivel plasmtico 2-4 h tras i.v. y 3-6 h tras s.c.
Vida ms larga (eliminacin renal) - Dosificacin menos
frecuente (autoinyeccin)
Efectos predecibles (se ajusta a peso sin necesidad de
monitorizacin)

Situaciones especiales
Ninguna heparina pasa la placenta (sustituye anticoagulantes
durante embarazo)
La insuficiencia renal modifica mucho su cintica (s/t HBPM)
Difieren considerablemente en su composicin y no puede
asumirse que dos preparaciones con una actividad Anti-
factor Xa similar produciran un efecto antitrombotico
equivalente.
Consultar dosificacin recomendada para cada uno
 Efectos adversos
Hemorragia (severa 1-5%, menor hasta 24% de los
pacientes)
Ms riesgo
Dosis altas
Antecedentes hemorrgicos del paciente
Uso concomitante de antiplaquetarios o fibrinolticos
Ciruga, trauma reciente,.
Ms frecuente al principio del tratamiento

Tratar con sulfato de protamina i.v.

Mas eficaz frente a heparina que HBPM
50 mg para cada 5000 UI de Heparina i.v. en bolo administrada
recientemente (menos de 60 min?)
Si la heparina es s.c. las dosis mas altas y mas repetidas
Puede producir hipotensin y bradicardia (tras administracin
rpida) o reacciones alrgicas.
 Efectos adversos (II)
Trombocitopenia
Leve y transitoria que aparece al comienzo (5-10 das)
del tratamiento (frecuente, 0.5%)
Otra grave (<100.000 plaquetas ul), poco frecuente 5-15
das despus de comenzar tratamiento, de mecanismo
inmunolgico con riesgo (50-75%) de complicaciones
trombticas (arterial o venosa)
Menos frecuente con HBPM
Interrumpir tratamiento
Tromboembolismos

Osteoporosis tras tratamientos prolongados (3-6

meses o ms) con dosis elevadas.
Otros lesiones drmicas, urticaria, reacciones de
hipersensibilidad (raras con HBPM),...
 Heparina
Prevencin y tratamiento (dosis altas)
de la enfermedad tromboemblica
venosa,
Trombosis y embolismo pulmonar
Trat. inicial angina inestable e infarto
miocardio
Ciruga..
Utilizcin: quirfano, U.C.I., fallo
renal
Via s.c., i.v. o perfusin
Farmacocinetica NO lineal
Respuesta impredecible: Control de
laboratorio precoz (tiempo de
tromboplastina parcial activada
(TTPA): reflejo de la accin
antitrobina) para lograr valores entre
1.5-2.5
Trombocitopenia
Barata
HBPM
Prevencin (dosis bajas) y
tratamiento de la enfermedad
tromboemblica venosa
Trombosis y embolismo pulmonar
Trat. inicial angina inestable
Utilizacin ambulatoria: dosis nica
( x2) diaria ajustada al peso
s.c.
Farmacocinetica lneal
Respuesta predecible: No necesita
control laboratorio
NO prolongan el TTPA y se valora
por INR (Razn normalizada
internacional del tiempo de
protombina)
Cuidado en obesidad (mrbida) e
insuficiencia renal
Menor riesgo de trambocitopenia
Mas caras, menor estancia
hospitalaria
 Embarazadas, pacientes con tratamiento
anticoagulante que desarrollan tromboembolismo
venoso recurrente

Si el riesgo de tromboembolismo es limitado, mejor

dar aspirina

Si el riesgo es elevado empezar con heparina hasta

logra el mximo efecto de los anticoagulantes orales
Mecanismo de accin
Antitrombinas
 Otros antitrombticos
Antitrombinas: Hirudina (lepirudina y desidurina)
Inhibe todas las acciones de la trombina sin actuar sobre
ATIII, y es capaz de actuar sobre la trombina unida la

En el futuro
cogulo
Buena relacin dosis-efecto
No trombocitopenia

V.O.
Ms efectiva que la heparina por va parenteral
Produce una hemorragia que no puede ser tratada con
protamina y son difciles de controlar

Se utiliza en pacientes con trombosis arterial o venosa que

presentan trombopenia inducida por heparina
 Anticoagulantes Orales:
Acenocumarol
No existen grandes diferencias entre ellos

W: mayor estabilidad teraputica a largo plazo

A: tarda menos en normalizar los valores de hemostasia
tras interrupcin

Anticoagulante solo in vivo y necesita de un perodo de latencia

(12-24 h)
Altera la accin de la Vit. K (esencial para la sntesis heptica
de factores II, VII, IX y X):
Inhiben 30-50% factores de coagulacin dependientes Vit. K
Las molculas producidas 10-40% actividad biolgica normal
 Farmacocintica
Tras lograr niveles mximos debe transcurrir un
tiempo para ejercer su efecto, ya que tienen que
agotarse los factores de coagulacin sintetizados
previamente (hasta 60 h)
Todos se absorben bien v.o., atraviesan placenta y
estn en la leche materna. Se eliminan s/t por
metabolizacin heptica
 Normalmente el
menor INR
resulta igual de
eficaz con menos
efectos adversos
NEJM 2003; 349: 675-83
 Variabilidad en la respuestas e
interacciones (I)
Pequeo % resistentes a acenocumarol y no
a warfarina
Buena correlacin dosis : nivel plasmtico :
efecto
Con tratamiento prolongados aparecen
variaciones en la respuesta por:
El paciente no sigue bien la pauta
Los mtodos de valoracin de los laboratorios
varan
Interacciones
 Variabilidad en la respuestas e
interacciones (II)
Cambios en los niveles de Vit K
Modificaciones en la dieta o por frmacos que
afectan rganos implicados en su sntesis,
metabolizacin o eliminacin
En la capacidad absortiva (sndromes de pobre
absorcin en grasa o diarreas)
Estado funcin heptica (metabolismo de la Vit
K, de los factores de coagulacin o del propio
anticoagulante)
Interaccin con otros frmacos que modifiquen
los niveles
 Efectos adversos
Hemorragia (visible u oculta)
Relacinado con niveles plasmticos (<5% ao
con INR 2-3)
Aparece en lugares distintos (TD, renales,
mucosas, ...) y por causas diversas
(traumatismos, ulceraciones,)
Consumo de AAS concomitante!!!!
Si el INR es adecuado: sospecha de cancer u
otro proceso en lugar de hemorragia
Otras: diarrea, necrosis del intestino
delgado, urticaria, alopecia, necrosis de la
piel
 Efectos adversos (II)
Pasa la barrera placentaria
Primer trimestre: cuadro (5-10%) con
hipoplasia nasal, obstruccin vas
respiratorias superiores, calcificacin
condral generalizada, falanges cortas, y, en
ocasiones, retraso mental,...

Tercer trimestre: hemorragias en el recin

nacido
 Vit K
Va oral (1 mg), s.c. i.v (0.5 mg).
Su efecto comienza a las 3-4 h y el tiempo de
protrombina se normaliza a las 12-24h.
Si el paciente continua precisando teraputica
anticoagulante oral tras la vit K a dosis altas, puede
ser necesario el tratamiento concomitante con
heparina en los das siguientes hasta que el efecto de
la vit K haya sido revertido

En las hemorragias bucales es buena opcin el

antifibrinoltico cido tranexmico en forma de
enjuague oral
 Suspensin de la Anticoagulacin
No produce una reduccin inmediata de
los efectos
Actitud teraputica segn la importancia
del sangrado o la intensidad de la
coagulacin, pudiendo:
Reducir o cesar el tratamiento
Vit K (0.5-1 mg v.o., s.c. i.v.)
Transfundir plasma fresco en casos de
sangrado grave o ciruga urgente (el volumen
necesario es c/s demasiado grande)
Concentrados de complejo protrombnico
(cuando hay amenaza vital)
 Utilizacin clnica

Prevencin o recurrencia tromboembolismo

venoso profundo o embolismo pulmonar trs
Heparina inicial
Pacientes con ciruga ortopdica o ginecolgica

Prevencin embolismo sistmico en infarto

agudo de miocardio, vlvulas y fibrilacin
auricular crnica
 Fibrinlisis
Fibrinolticos
estreptoquinasa, anistreplasa, estafiloquinasa
recombinante
uroquinasa, activador del plasmingeno de tipo
uroquinasa de cadena nica (rscu-PA saruplasa)
activador tisular del plasmingeno o alteplasa, reteplasa,
tecnecplasa, lanoteplasa.
Todos activadores del plamingeno
Administracin parenteral
Estreptoquinasa muy antignica y no se puede
administrar ms de una vez en 4-5 aos ( y nunca
trascurridas 48 de la 1 dosis)
 Fibrinlisis
Administracin en la
fase inicial del infarto
de miocardio (en las
primeras 6 h)
Con independencia de
edad, sexo o
localizacin infarto
Retinotapia diabtica
proliferativa o la
menstruacin no son
contraindicacin
 Fibrinlisis: Complicaciones
Hemorragia
Arrtmias transitorias tras reperfusin miocardio
isqumico
Contraindicaciones
Absolutas: diseccin artica, hemorragia cerebral previa,
historia de aneurisma cerebral o malformacin arterio-
venosa, neoplasia intracraneal, sangrado interno,
Relativas: Hipertensin severa incontrolada, uso de
anticoagulantes, ciruga/traumatismo/sangrado reciente,
embarazo,
Cesar tratamiento y administrar plasma fresco o
crioprecipitado
 Inhibidores de la fibrinolisis
Acd. Tranexmico y -aminocaproico
Inactivan el plasmingeno
Prevencin hemorragias postquirrgicas y
post traumticas
Administracin oral y pocos efectos adversos
 La teraputica antiagregante es
poco espectacular y exige valorar su
eficacia mediante estudios
epidemiolgicos gigantes.

pero tiene un papel profilctico cada vez

ms definido (angiplastia, stems,)
Insensible a AAS
 Antiagregantes plaquetarios
Modulando la va del cido araquidnico
Inhibicin COX-1: AAS, sulfinpirazona, trifusal,
flubiprofeno e indobufeno
Inhibicin tromboxano sintetasa
Bloqueo receptores TXA2
Interferencia con la funcin del complejo GPIIb/IIIa
Inhibicin de mecanismos dependientes de ADP:
ticlopidina y clopidogrel
Antagonistas del complejo: abciximab (anticuerpos
monoclonales); tirofibn, eptifibatida (pptidos sintticos)
Modulacin de mecanimos relacionados con AMPc
y GMPc
PgI2 y derivados (iloprost)
Inhibicin de fosfodiesterasas: dipiridamol
 Antiagregantes plaquetarios
Modulando la va del cido araquidnico
Inhibicin COX-1: AAS, sulfinpirazona, trifusal,
flubiprofeno e indobufeno
Inhibicin tromboxano sintetasa
Bloqueo receptores TXA2
Interferencia con la funcin del complejo GPIIb/IIIa
Inhibicin de mecanismos dependientes de ADP:
ticlopidina y clopidogrel
Antagonistas del complejo: abciximab (anticuerpos
monoclonales); tirofibn, eptifibatida (pptidos sintticos)
Modulacin de mecanimos relacionados con AMPc
y GMPc
PgI2 y derivados (iloprost)
Inhibicin de fosfodiesterasas: dipiridamol
Uso clnico de los antiagregantes
Prevencin de troboembolismo cerebral (aspirina)
Prevencin secundaria tras infarto de miocardio
(aspirina, clopidogrel + fibrinoltico)
Mortalidad tras infarto
13.2% sin tratamiento
10.5% tras AAS o estreptoquinasa
8% tras AAS + estreptoquinasa
No se increment el riesgo de ictus o sangrado
 AAS Los AINE inhibidores
reversibles interfieren con
el efecto antiagregante

Antiagregante dbil pero muy barato

Inhibicin irreversible de la COX manifestada a los 30
min de su administracin.

El rango de dosis ms habitual (50-75/165-325

mg/da) consiguen inhibicin completa COX-1
Dosis mayores no ms efectivas salvo pequeo %
resistentes a AAS, donde empleamos dosis > 500 mg
30% cardacos responden poco o nada

Tras infarto 300 mg cuanto antes y 75-300 mg a

continuacin
 Dipiridamol
Vasodilatador e inhibidor moderado de la
agregacin
Efecto:
Inhibe la fosfodiesterasa ( AMPc intraplaquetario)

Pocas ventaja sobre AAS ni solo ni asociado

a l
nica indicacin aceptada: + anticoagulantes en
profilaxis de tromboembolismos tras ciruga
vlvulas cardacas
 Ticlopidina
Tienopiridina que inhibe de forma irreversible el receptor
purinrgico plaquetario P2Y12
Profrmaco que requiere conversin en su forma activa por el P450
heptico
Efecto prolongado (persiste varios das tras su retirada) independiente
de su permanencia en plasma

Efectos adversos: frecuentes (nausea, vmitos, diarrea);

serios (neutropenia severa, agranulocitosis, monitorizar
clulas blancas y plaquetas)

Usos: Tan bueno como AAS en prevencin secundaria stroke;

creciente inters en complicaciones de angina inestablesin
embargo por su toxicidad se reserva para pacientes
intolerantes o donde fracasa AAS
 Clopidogrel

Tienopiridina, relacionado con y ms activo que la

ticlopidina, accin mas prolongada y mejor tolerado (?)
Inhiben la agregacin inducida por ADP de forma
selectiva y no competitiva. Su efecto es dosis
dependiente y aumenta conforme el tiempo de accin
se prolonga (Profarmaco)
La accin antiagregante plena tarda 4-7 das y su
efecto perdura 5-7 tras cesar dosis (75 mg/da)
Dosis agudas elevadas (>300 mg) consiguen efecto en 4-6 h

Combinacin con AAS en la mayora de indicaciones

 Clopidogrel (II)
Se absorben bien v.o. y la biodisponibilidad
mejora al ingerirse con alimentos
La concentracin plasmtica aumenta en el
anciano y en insuficiencia heptica, pero no
afecta su actividad
No atraviesa BHE pero s pasa a leche.
NEJM
2004, 355,
277