HORMONI

Cursul 1

• Definiţie
• Clasificare
• Reglarea secreţiei endocrine
• Receptori hormonali
• Mecanism de acţiune hormoni liposolubili
 E. Starling şi Bayliss în 1904
• Hormonul este:

“ o substanţă chimică

elaborată de o celulă sau un grup de celule specializate

(celule endocrine), şi

transportată prin sistemul circulator la o celulă ţintă,care

răspunde printr-o modificare a funcţiei sale“
• Hormonul este

“ un mesager primar

care duce informaţia

☺de la celulele senzor

(care percep modificările din mediu)

☺la celulele ţintă

(care răspund la modificări)“
• H nu produce nimic nou într-o celulă

 activează sau inhibă un mecanism preexistent

Un H se poate adresa mai multor ţesuturi şi poate
determina acţiuni diferite în diferite ţesuturi
• R pentru acetilcolină se află pe suprafaţa
celulelor:
-muşchilor striaţi,
-muşchiului inimii
-celulelelor acinare pancreatice
Acetilcolina determină:
-contracţia muşchilor striaţi,
-scăderea vitezei de contracţie a inimii sau
-exocitarea granulelor secretorii care conţin
enzimele digestive din celulele pancreatice.
• Diferiţi H pot induce acelaşi răspuns celular în

câteva tipuri de celule

Ex, glucagonul şi adrenalina, pot induce

degradarea glicogenului în celulele hepatice

 şi eliberarea glucozei în sânge

degradarea TAG în adipos

Sistemul endocrin:
-glandele endocrine;
-hormonii produşi;
-ţesuturile ţintă

Sistemul endocrin şi sistemul nervos central

asigură comunicarea între diverse părţi ale
organismului
 Tipuri de hormoni şi glande producătoare

1.Hormonii hipotalamo hipofizari

• Hormonii hipotalamici = peptide care (3 – 44 aa)
După acţiunea fiziologică:

-RH (releasing hormone), care stimulează sinteza şi

secreţia hormonilor adenohipofizari;

-RIH (release inhibiting hormone), care inhibă

eliberarea tropinelor hipofizare.
Hormoni Hipotalamici

H eliberator al tireotropinei (TRH)

H eliberator al corticotropinei (CRH)

H eliberator al gonadotropinelor (Gn RH)

H eliberator al hormonului de creştere (GH-RH sau GRH).

H care inhibă eliberarea hormonului de creştere (GH-RIH).

H care inhibă eliberarea prolactinei (PRIH)

Hormoni adenohipofizari

Adenohipofiza cuprinde cinci tipuri de celule

secretorii:

-Somatotrope;  GH

-Corticotrope;  ACTH

-Gonadotrope;  LH şi FSH

-Tireotrope;  TSH

-Lactotrope.  PRL
• Adenohipofiza produce tropine care reglează funcţiile altor glande
endocrine

• În celulele corticotrope  proopio-melanocortină (POMC)

peptidaze

fragmente cu funcţii hormonale de neurotransmiţători,

neuromodulatori:

-ACTH (hormonul adrenocorticotrop);

-LPH (hormonul lipotrop);
- -MSH (hormonul stimulator al melanocitelor);
-endorfine.
precursor PRE Proopiomelanocortinã (~285 aa)
gena se exprimã în lobul anterior º i intermediar din adenohipofizã

procesare în adenohipofizã

POMC (1-134)

ACTH (1-39) -LPH (42-134)

-MSH (1-13) CLIP (18-39) -LPH (42-101) endorfina (104-134)

-MSH (84-101) -endorfina (104-118)

-endorfina (104-117)
Hormoni Hipotalamici Hormonul Adenohipofizar Hormonul eliberat de
afectat glanda ţintă
Hormonul eliberator al TSH (tireotropina sau T3 şi T4
tireotropinei (TRH) hormonul stimulator al
tiroidei)
Hormonul eliberator al ACTH (hormonul Glucocorticoizi şi
corticotropinei (CRH) adrenocorticotrop) androgeni corticali
Hormonul eliberator al LH (hormonul luteinizant) Androgeni, Estrogeni,
gonadotropinelor (Gn FSH (hormonul stimulator al Progestine.
RH) foliculului)

Hormonul eliberator al GH (somatotropina sau IGF-1 (somatomedine

hormonului de creştere hormonul de creştere). -factor de creştere
(GH-RH sau GRH). asemănător insulinei).

Hormonul care inhibă GH (TSH, FSH, ACTH) IGF-1, T3 şi T4

eliberarea hormonului
de creştere (GH-RIH).

Hormonul care inhibă PRL (prolactina sau Neurohormoni

eliberarea prolactinei hormonul lactogen)
• Neurohipofiza:
– Vasopresina
– Oxitocina

• Tiroida:
-T3 şi T4
(celulele C)- calcitonina

• Paratiroide:
-Parathormon

• Suprarenale:

Cortex: -Cortizol
-Aldosteronă
-Androstendionă
-Dehidroepiandrosteronă

Medulară: -Epinefrină (adrenalină)

-Norepinefrină (noradrenalină)
• Glande sexuale:
Testicule: -testosteronă
-estradiol
-androstendionă
Ovare: -progesteronă
-estradiol
-testosteronă
-androstendionă
Placentă: -progesteronă
-estrogeni
• Pancreas: -insulină
-glucagon
-somatostatină
• Inimă: -peptidul natriuretic atrial (natriopeptină)
• Rinichi: -renină
-eritropoetină
-1,25-dihidroxicolecalciferol
• Ficat şi alte organe:
-IGF (insulin-like growth factor)
• Gastrointestinali:
-gastrina
-secretina
-colecistochinina
• Plachete:
-PDGF (platelet derived growth factor-
factorul de creştere eliberat de plachete)
• Monocite, macrofage:
-interleukine
• Limfocitele T:
-interferonul 
Sistemul endocrin cuprinde trei
nivele ierarhice

• hipotalamus;
• hipofiza;
• glande endocrine periferice.
 HIPOTALAMUS

Hormonii hipotalamici (RH)

Hipofiza posterioarã
Adenohipofiza
Oxitocinã Vasopresinã

TSH ACTH FSH LH GH PRL LPH MSH

Medulo Cortex
suprarenalã Tiroidã suprarenal Testicule Ovare Pancreas

Progesteronã Insulinã
Adrenalinã Tiroxinã Corticosteroizi Testosteronã Estradiol Glucagon
Somatostatinã
 Clasificare hormoni
1.După locul de sinteză şi acţiune:

• Hormoni endocrini
(ex. insulina produsă de pancreas acţionează asupra
celulelor ţintă din alte ţesuturi).

• Hormoni locali:
Hormoni paracrini,
(somatostatina produsă de celulele de tip D din
pancreas)
(neurotransmiţători)
Hormoni autocrini
(tromboxanul produs de trombocit)
factori de creştere acţionează
Semnalizarea autocrină este comună celulelor tumorale.
• Hormonii pot acţiona ca:
endocrini faţă de un ţesut şi paracrini faţă de
alte celule.
☺Somatostatina este:
-hormon hipotalamic endocrin faţă de adenohipofiză
-hormon paracrin produs de celulele D din pancreas,
acţionează asupra celulelor A şi B.
☺Adrenalina acţionează atât ca neurotransmiţător
(semnalizare paracrină) cât şi ca hormon sistemic
(semnalizare endocrină).
 2.După natura chimică.
• Hormoni derivaţi de la aminoacidul tirozină:
catecolaminele şi tiroidienii.

• Hormoni de natură polipeptidică sau proteică:

insulina, glucagonul, parathormonul, calcitonina,
somatostatina, hormonii hipotalamo-hipofizari, etc.

• Hormoni derivaţi dintr-un nucleu steroidic:

-steroizi: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, sexuali.
-pseudosteroizi: 1,25-dihidroxi D3 (calcitriol), derivat din
vitamina D3.

• Hormoni derivaţi din acidul arahidonic numiţi

eicosanoizi: prostaglandine, tromboxani, leucotriene,
lipoxine.
 3.După modul de sinteză

• hormoni sintetizaţi şi secretaţi ca atare

(catecolaminele, aldosteronul, estradiolul, T3);

• hormoni sintetizaţi şi păstraţi în glanda respectivă

într-o formă inactivă de prohormon sau preprohormon.

Pre-pro-hormon Pro-hormon Hormon

• Activarea:
-în glanda producătoare
ex. preproinsulina  în pancreas
preproparathormonul  în paratiroide.

-în ţesuturile periferice

ex. hormonul tiroidian T4 se transformă în forma activă
T3 în ţesuturile ţintă.

-în sânge
ex. angiotensinogen  angiotensină II are loc în sânge,

ţesutul ţintă pentru angiotensină II fiind cortexul suprarenalelor.

 4.După modul de acţiune asupra fluxului de
energie metabolică

Hormoni implicaţi în depozitarea energiei

metabolice
– ex.insulina.

• Hormoni implicaţi în mobilizarea energiei

metabolice
– ex. glucagonul
– catecolaminele
– cortizolul
– somatotropina (hormonul de creştere)
 5.După solubilitatea în apă.
• Hormonii liposolubili
– steroizi
– tiroidieni
– acid retinoic
– calcitriol

• Hormoni hidrosolubili
– peptide ca:
• insulina
• glucagonul, etc., sau
– amine ca:
• adrenalina
• histamina
 Transportul hormonilor în sânge
• Hormonii hidrosolubili:
– de natură peptidică
– catecolaminele
» circulă liberi în sânge.

• Hormonii liposolubili:
– steroidici
– tiroidieni

» circulă în sânge liberi sau legaţi de proteine transportoare

specifice (hormon-binding globulin).

Thyroxine-, cortisol-, sex steroide-binding globulin

☺hormonul liber, nelegat, este forma biologic activă

Serumalbuminele pot lega mulţi dintre hormonii

liposolubili, nespecific.
 Timpul necesar eliberării hormonului în
circulaţie

• secunde pentru adrenalină

• câteva ore sau zile pentru estrogeni

 Durata de viaţă a hormonilor în plasmă

• de ordinul secundelor sau minutelor pentru

hormonii hidrosolubili

• de ordinul orelor pentru hormonii liposolubili.

 Reglarea secreţiei endocrine

-bioritm;
-neurogen;
-conexiune inversă (feed back negativ şi pozitiv).
 Bioritmurile

• Bioritmurile sunt oscilaţii periodice, cu maxime şi

minime de secreţie pentru hormonul respectiv.

Ex.

-pentru adrenalină secreţia maximă se produce în

cursul zilei;

-secreţia maximă de cortizol se produce dimineaţa

înainte de trezire din somn.
 Reglarea neurogenă

• Hipotalamusul

• Medulosuprarenala

• Epifiza

– sunt traductori neuroendocrini care pot transforma

informaţia nervoasă, în mesaj hormonal.

Reglarea prin conexiune inversă,
pozitivă sau negativă

• Controlul prin feed back negativ

între sistemul hipotalamo-hipofizar şi

glanda producătoare de hormon.

Stress si alte semnale

Sistemul nervos central

Hipotalamus
Hormon de eliberare

Hipofiza anterioarã

Tropine hipofizare

Glanda hormonalã tintã

Hormoni
• Reglarea prin feed back negativ realizată prin

diferite substanţe
 Ex. creşterea glicemiei
creşte secreţia de insulină
care stimulează captarea glucozei de către unele ţesuturi.

 Scăderea glicemiei determină scăderea secreţiei

de insulină.
 Controlul prin feed back pozitiv

• Creşterea peste anumite limite a estradiolului,

determină o creştere de 4-6 ori a FSH şi LH,

declanşând ovulaţia (feed back pozitiv).

 Concentraţia sanguină a
hormonilor

• nmoli sau pmoli: (1012  109 moli/L)

• faţă de concentraţia unor metaboliţi

circulanţi care se exprimă în mmoli
(105  103 moli/L)
• Ce este o celulă ţintă ?
• Celulă capabilă să recepteze şi să

răspundă la un mesaj hormonal

Receptori hormonali
 Receptorii hormonali = proteine alosterice
►membranare sau
►intracelulare
din celulele ţintă

M olecule circulan te din

spatiul extracelula r

H orm on
R eceptor

1 2 3 4 5 6 T ipuri de celule
• Receptorii au 2 situsuri active:
-unul pentru legarea H
-celălalt pentru prelucrarea şi transferul semnalului extern
Interacţia: H - R
-este reversibilă
-se realizează prin forţe slabe, necovalente

H + R HR
Legarea H-R se caracterizează prin specificitate,
saturabilitate, afinitate.

Kd=10-6M măsoară afinitatea H-R

• Kd=[H].[R]/[HR]
 Deşi au specificitate şi afinitate mare pentru un anumit ligand

R pot lega:

 agonist interacţionează cu R şi declanşază în celulă un

răspuns hormonal.

 antagoniştii se leagă la R dar nu produc un răspuns

hormonal (sunt folosiţi în farmacologie, ex. propranololul

este  blocant).
• Transducerea semnalelor hormonale prin:

– R membranari:
• Cu structură asemănătoare receptorului -adrenergic (cu 7

segmente transmembranare)

• Cu activitate protein kinazică - tirozin specifică

– R intracelulari:
• Citoplasmatici

• Nucleari
 NH3+
-helix transmembranar
Extracelular

Intracelular

-
OOC
1) N 2) N N 3) N 4)
N


Domeniu
 extracelular
Membranã
Domeniu
intracelular
Domeniu
tirozin
C C C kinazic C C

Receptori tirozin kinazici.

Tipul 1 (pentru EGF) şi tipul 2 (pentru insulină), conţin domenii extracelulare
bogate în cisteină.
Tipurile 3 (pentru PDGF) şi 4 (pentru FGF) conţin domenii extracelulare
asemănătoare anticorpilor, iar domeniile kinazice nu sunt continue.
In receptorul de tip 2 (pentru insulină), fiecare lanţ  este legat prin punţi
disulfurice la lanţul  şi la celălalt lanţ . Capetele N-terminale ale receptorilor,
sunt extracelulare.
1.H hidrosolubili  nu pătrund în celulă

 Receptorii pentru H hidrosolubili sunt glicoproteine:

 oligomere

 multidomeniale

 membranare

 cu specificitate şi afinitate mare pentru un anumit ligand:

☺☺H hidrosolubili

modifică activitatea:

unor enzime sau

factori de transcriere

existenţi în celule
• Intensitatea răspunsului celular la acţiunea unui H
depinde de:
-numărul de receptori
-de gradul de ocupare al acestora cu ligand.

Numărul de receptori poate fi reglat de concentraţia H

în sânge:
up regulation (prolactină, angiotensină II)
down regulation (insulină în diabetul zaharat)

• Durata de acţiune a H hidrosolubili este mai mică, iar

răspunsul celular este mai rapid în comparaţie cu H
liposolubili.
2.H liposolubili  trec prin membrane

interacţionează cu:
– R intracelulari localizaţi în:
• citoplasma sau

• nucleul celulelor ţintă

☻prostaglandinele, DEŞI SUN DE NATURĂ LIPIDICĂ

acţionează paracrin

prin intermediul receptorilor membranarI

• R intracelulari au :

-domeniu pentru legarea H

-domeniu pentru legarea la o zonă specifică din molecula

ADN,

• Complexul H-R format influenţează direct viteza de

transcriere a unor gene.

• Dualitatea funcţională a R celular

– leagă H şi transduce semnalul hormonal în

interiorul celulei ţintă

• Ce este o celulă ţintă ?
• Celulă capabilă să recepteze şi să

răspundă la un mesaj hormonal

• Răspunsul celulei ţintă la acţiunea hormonului
depinde de:

1.concentraţia hormonului la nivelul celulei

ţintă:
• viteza de sinteză şi secreţie a H
• conversia formei inactive a H în forma sa activă
• disocierea H de proteinele plasmatice transportoare
• viteza de metabolizare sau excreţie a hormonului
2.factorii care influenţează activitatea celulei
ţintă:
– numărul, activitatea şi gradul de ocupare al R
– metabolizarea H în celula ţintă
– up- sau down-reglarea R ca urmare a interacţiei
cu ligandul
– prezenţa în celulă a altor factori necesari pentru
răspunsul hormonal
 Mecanismul de acţiune al hormonilor
liposolubili

• Reglarea funcţiei nucleare (steroizi,

tiroidieni, calcitriol, acid retinoic).

1.Mecanismul de acţiune al hormonilor

steroizi
Prin R intracelulari, cu 2 situsuri:
-pentru legarea H prin legături slabe,
necovalente;
-pentru legare la ADN:
Situsul de legare la ADN
♦ bogat în Lys şi Arg care interacţionează ionic cu
o porţiune din catena de ADN numită “secvenţă
ce răspunde la hormon“ (hormon responsive
element)

♦bogat în Hys şi Cys care cu Zn 2  formează

structuri tip “finger”
Structuri tip “Finger“
INTERSTITIU CITOSOL NUCLEU

Membrana Receptor
Membrana nuclearã activat ADN
celularã
HSP
Legare
la ADN

ARN mesager
Hormon
steroidian Complex
H-R-HSP
Secventa
afectatã
Sintezã proteinã
Mecanismul de acţiune al hormonilor
tiroidieni

• H tiroidieni ca şi acidul retinoic difuzează direct în nucleul celulelor

ţintă.

La nivel nuclear,
R pentru H tiroidieni sunt complexaţi cu un corepresor şi legaţi de

secvenţe specifice de ADN care răspund la acţiunea hormonilor

(the thyroid hormone response element-TRE).

Hormon + Receptor + secvenţă ADN

Complexul receptor-corepresor este un represor activ al
transcrierii genelor.

Complexul H-R

disociază de corepresor şi
leagă cu afinitate mare unul sau mai mulţi coactivatori,

rezultatul fiind

activarea transcrierii genelor specifice unor proteine

reglatoare prin intermediul cărora hormonul îşi realizează rolul
Hormon

corepresor
Complex
receptor-corepresor coactivator
+ +
ADN
TRE TRE TRE

Nucleu
Citoplasmã ARNm Proteine

Reglarea exprimării genelor de către hormonii tiroidieni

(TRE = secvenţă ADN care răspunde la acţiunea hormonului tiroidian)
• La nivel nuclear, H tiroidieni stimulează sinteza
ATP-azei Na+/K+ şi a GH

• Prin acţiunea la nivelul membranei celulare

H tiroidieni stimulează pătrunderea aa cu
radical hidrofob şi a glucozei în celule

• La nivel mitocondrial, activează exprimarea

unor gene mitocondriale, activează respiraţia
mitocondrială şi sinteza de ATP.
 Hormoni 2

• Mecanism de acţiune H hidrosolubili

– receptori membranari

– proteine G

– sisteme generatoare de mesageri secunzi

 Mecanismul de acţiune al H
hidrosolubili

• R membranari pot fi împărţiţi în patru clase:

-R cuplaţi cu tirozin kinaze citosolice;

-R cu activitate enzimatică intrinsecă;

-R cu rol de canale ionice;

-R care se leagă de proteine G.

 R care formează canale pentru diferiţi ioni

Loc de legare pentru Ligand Ion

ligand

Membranã

Citosol

• Trecerea ionului prin canal modifică potenţialul electric de-a lungul membranei.
• Ex, la joncţiunea nerv-muşchi, acetil colina se leagă la un R specific ce permite Na+
să migreze în interior şi K+ să migreze în exteriorul celulei ţintă.
 Receptori cuplaţi cu tirozin kinaze
citosolice

• Acţionează astfel: citokinele, interferonii,

hormonul de creştere, prolactina

• Receptori nu au activitate catalitică

intrinsecă
 Ligand

P P

ADP ATP
P P P
Protein-tirozin kinaze ADP
(inactive) OH
ATP Proteinã substrat
Proteinã substrat fosforilatã

Receptori cuplaţi cu tirozin kinaze citosolice.

 R cu activitate enzimatică intrinsecă
localizată în domeniul citosolic

Ex.
• R specific factorului atrial natriuretic catalizează
transformarea GTP la GMPc.
• Alţi R acţionează ca protein – fosfataze activând
proteine prin defosforilarea resturilor de fosfotirozină
din structura acestora.
 Ligand
Exterior

Citosol GTP
3`,5`-GMPc
PPa

R cu activitate guanilat ciclazică generează GMPc la legarea factorului atrial

natriuretic.
 R cu activitate tirozin kinazică intrinsecă

• fosforilează resturi de Tyr proprii sau resturi de Tyr ale

unor proteine ţintă. Fosforilarea Tyr este corelată cu
proliferarea celulară.

• Normal, în celulele mamiferelor, din 3000 de resturi

aminoacidice fosforilate, doar unul este de Tyr, restul fiind
de Ser şi Thr.
• 4 clase de receptori cu activitate tirozin
kinazică intrinsecă

• Agoniştii în acest caz sunt: insulina şi

factorii de creştere.
 Factorii de creştere

• sunt polipeptide sintetizate în diferite ţesuturi, care după

secreţie pot acţiona:
- autocrin
-paracrin
-endocrin.
• acţionează asupra celulelor:
nervoase
epiteliale
mezenchimale
sanguine
• Clasificare factori de creştere:
-factori de creştere care acţionează asupra unei
varietăţi mari de tipuri celulare:
IGF-I (factori de creştere asemănători cu insulina)
EGF (factorul de creştere al epidermei)
PDGF (factorul de creştere eliberat de plachete)
FGF (factorul de creştere derivat din fibroblaşti).

-factori de creştere cu specificitate înaltă de ţesut:

NGF (factorul de creştere al nervilor)
eritropoietina (produs de rinichi şi ficat)
limfokine (factori de creştere ai limfocitelor).
1) N 2) N N 3) N 4)
N


Domeniu
 extracelular
Membranã
Domeniu
intracelular
Domeniu
tirozin
C C C kinazic C C

Receptori tirozin kinazici.

Tipul 1 (pentru EGF) şi tipul 2 (pentru insulină), conţin domenii extracelulare
bogate în cisteină.
Tipurile 3 (pentru PDGF) şi 4 (pentru FGF) conţin domenii extracelulare
asemănătoare anticorpilor, iar domeniile kinazice nu sunt continue.
In receptorul de tip 2 (pentru insulină), fiecare lanţ  este legat prin punţi
disulfurice la lanţul  şi la celălalt lanţ . Capetele N-terminale ale receptorilor,
sunt extracelulare.
• La legarea H la R se activează domeniul catalitic
citosolic al R

Proteinele ţintă, care induc creşterea şi diferenţierea

celulară, sunt activate prin fosforilarea resturilor de Tyr
din structura lor.

• Mutaţiile, care determină activitatea tirozin kinazică

persistentă în aceşti receptori, duc la cancer.
 Receptorul insulinic

• sintetizat sub forma unui singur polipeptid

• este glicozilat şi

• clivat în
– două subunităţi  şi

– două subunităţi 
• care se asociază prin punţi disulfurice într-un tetramer
• La legarea insulinei R se autofosforilează, în prezenţă de ATP,
la Tyr din domeniul catalitic citosolic (protein kinazic-tyrozin
specific) al subunităţilor 

• Receptorul fosforilat activează proteine substrat pentru

receptorul insulinic din citosol.
– Sunt cel puţin 4 molecule numite IRS 1-4 (insulin receptor substrates)
• cu structură similară

• dar distribuţie tisulară diferită,

– care ca răspuns la acţiunea hormonului, reglează anumite evenimente
intracelulare
 Insulinã

Y Y P Y Y P
Y Y P Y Y P

IRS - Y
IRS - Y - P
IRS fosforilat fosforileazã alte kinaze si fosfataze
ducând la realizarea rolurilor biologice ale insulinei

Translocarea GLUT-4 Transcrierea genelor Activarea Cresterea

în adipocite si muschi pentru cca. 100 proteine: enzimelor celularã
scheletici din citosol în Glucokinaza, PEPCK, Fosfodiesteraza Sinteza ADN
membranã FFK-1, Piruvat kinaza Protein fosfataze
 R care se leagă de proteine G
(specifici pentru epinefrină, glucagon, serotonină)

• Majoritatea conţin 7 segmente transmembranare

 -helix, asemănător receptorului  adrenergic

Ex:

-R activaţi de lumină (rodopsina) din ochi;

-mii de receptori pentru miros din nasul mamiferelor şi

-receptori pentru diferiţi hormoni şi neurotransmiţători.
 NH3+
-helix transmembranar
Extracelular

Intracelular

-
OOC
 11
All-trans-retinal  -cis-retinal

Opsina

impuls nervos

Rodopsina
h
• Complexul H–R
– transmite semnale în membrană
• unui sistem efector
– prin intermediul unui sistem de cuplare, reprezentat de proteinele G.

Mesager prim

Proteinã G Sistem
Receptor efector

Mesager secund
(AMPc, GMPc, IP3, DAG, CA2+)

Rãspuns biologic
 Sisteme de cuplare

• Proteinele G

-se află pe partea citosolică a membranei, asociate cu complexul H–R

-leagă nucleotide cu guanină: GDP sau GTP.

-sunt proteine oligomere, formate din trei subunităţi proteice  cu

structuri diferite.

 leagă nucleotidele GTP sau GDP şi conferă identitatea proteinei G.

, inhibă activitatea subunităţii .

 Tipuri de proteine G:

• Gs stimulează adenilat ciclaza;

• Gi inhibă adenilat ciclaza;

• Gp şi Gq activează fosfolipaza C.

• Gt sau transducina activează GMPc–fosfodiesteraza după

stimularea rodopsinei, ca urmare a absorbţiei unui foton de

către retinal
 H R

GTP GDP
(mediu) (mediu)
HR

 GDP.  GTP sistemul

efector
(forma inactivã) (forma activã)

 H2O

 GDP toxina holericã

(inactiv)
H3PO4
 Mecanismul de actiune al proteinelor G

• înlocuirea GDP cu GTP din mediu

• formarea subunităţii  - GTP activă

• inactivarea subunităţii -GTP, ca urmare a activităţii

enzimatice GTP-hidrolazice proprii
• toxina holerică (enzimă produsă de bacteria Vibrio
cholerae) inactivează GTP-aza intrinsecă subunităţii
s–GTP, proteina G rămînînd în forma activă
 Sisteme efectoare generatoare de
mesageri secunzi

• sistemul adenilat ciclazei;

• sistemul fosfolipazei C;
• sistemul guanilat ciclazei;
• sistemul tirozin kinazei.
 Sistemul adenilat ciclazei

• conţine:
-receptori hormonali
-proteine Gs, Gi
-adenilat ciclaza
-fosfodiesteraza
 Adenilat ciclaza

• enzimă membranară, activată de Gs şi inhibată de Gi

• catalizează formarea AMPc din ATP

NH 2 NH 2
HR
N N
N N
O O O

O
-
P O P O P O H 2C N N N N
O Adenilatciclaza O H 2C
O
-
O
-
O
- O
O
P
HO HO
O
- O OH
ATP
AMPc
 Mesagerii secunzi

• poartă informaţia transmisă de primul mesager

(hormonul):

-modifică activitatea unor proteine intracelulare

-intervin în contracţie sau în asigurarea permeabilităţii

membranare.
• H care activează AC sunt, prin proteine Gs:

– Glucagonul

– adrenalina prin receptori -adrenergici 1 şi 2

– ACTH (adrenocorticotrop)

– Parathormonul

• H care inhibă activitatea AC, prin proteine Gi:

– adrenalina prin receptori 2

 Fosfodiesteraza
• Se află în citosol şi catalizează transformarea AMPc în AMP.

• Este activată de: Ca2+, insulină, prostaglandine, şi este

inhibată de metilxantine (cofeină, teofilină), tiroidieni, steroizi.

NH 2
Metilxantine NH 2
N
N N
N
O
N N - N
O H 2C
O
Fosfodiesteraza O P O H 2C
O
N
-
O
O
P
O
- O OH Insulinã HO HO

AMPc Ca2+-Calmodulinã 5`-AMP

 AMPc
• este un nucleotid ciclic, mesager secund pentru unii
hormoni.
• concentraţia intracelulară a AMPc depinde de: AC şi
fosfodiesterază
• Activitatea reglatoare a AMPc:

-la procariote, controlează exprimarea unor gene prin

legarea cu o proteină reglatoare;

-la eucariote, activează protein-kinaze specifice, ex.

protein kinaza A.
 Protein kinaze AMPc dependente
• Protein kinaza-AMPc dependentă este un tetramer :
-2 subunităţi reglatoare (R);
-2 subunităţi catalitice (C).

• Tetramerul R2C2 este inactiv.

– subunităţile R din tetramerul inactiv, leagă cîte două
molecule de AMPc

• Protein kinaza activă, activează prin fosforilare o

proteină celulară specifică.
• Particularitatea răspunsului celular depinde de:

– natura proteinelor substrat pentru protein kinaze şi

– de modul în care fosforilarea afectează funcţia

proteinei.
 Fosfoprotein–fosfatazele

• aduc proteinele fosforilate la starea anterioară

• prezintă multiple izoforme

• activitatea lor este reglată hormonal

• intervin în:
– procesele de diviziune celulară

– transcrierea şi traducerea genelor

– permeabilitatea membranară
 Amplificarea semnalului hormonal
• se face în cascadă

• un singur complex H-R activează peste 100 de molecule Gs

Epinefrinã 10-10 M
Amplificare

Adenilat ciclazã
Amplificare
AMPc 10-6 M

kinazã
Amplificare
Enzimã activatã
Amplificare
Produs
 Sistemul fosfolipazei C
• receptori hormonali,
• proteine Gp,
• fosfolipaza C,
• protein kinaza C
 Fosfolipaza C

• enzimă membranară

• catalizează hidroliza fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfatului (PIP2)

• Produşii reacţiei de hidroliză sunt:

– inozitol 1,4,5-trisfosfatul (IP3), şi

– diacilglicerolul (DAG).
H2 C O CO R1 H2C O CO R1
Fosfolipaza C OPO 3 H 2
HC O CO
O
R2
OPO 3 H 2
HC O CO R2
+ PO3 H 2 O
OH
OH
OH

H2 C O P O H2C OH OPO 3 H 2
OH
OH OH OH Inozitol 1,4, 5-trisfosfat (IP3)
Diacilglicerol (DAG)
OPO 3 H 2
Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2)
 IP3

• determină eliberarea Ca2+ din reticulul endoplasmic în citosol

• Ca2+ este o entitate chimică permanentă

• concentraţia Ca2+ poate fi modulată numai prin deplasări între diverse

compartimente

• Ca2+ citosolic pentru o celulă de mamifer este de 10-7-10-6 M

• Ca2+ extracelular este 10-3 M

• Concentraţia mică a Ca2+ în citosol este menţinută prin:

– pompe de Ca2+

– permeabilitatea naturală foarte mică a membranelor pentru

cationi

– mecanisme care depozitează Ca2+ în mitocondrii şi reticul

endoplasmic (reticul sarcoplasmic în muşchi)

• Ca2+ acţionează ca mesager secund împreună cu:
– AMPc

– GMPc

– DAG sau

– IP3
• sau

 independent de aceştia

• Rolurile reglatoare ale Ca2+ sunt mediate de proteine specifice

de legare a cationului
 Calmodulina

• proteină formată din 148 aa

• prezentă în toate celulele eucariote în

concentraţie mare
• nu este limitantă pentru un proces dat

• poate fixa 4 ioni de Ca2+/ moleculă

• complexul Ca2+- calmodulină:

-reglează contracţia muşchilor netezi

-activează pompa de Ca2+ din membrana plasmică

-reglează activitatea unor protein kinaze modulatori ai altor

enzime

-interacţionează cu celelalte sisteme mesageriale prin reglarea

activităţii AC, GC, fosfodiesterazelor.

 DAG
• moleculă liposolubilă, activează protein
kinaza C.
• DAG este inactivat prin hidroliză.
• Hormonii care au ca mesager secund IP3,
Ca2+, sau DAG sunt:
-epinefrina prin receptori 1-adrenergici
-gastrina
-oxitocina
-colecistokinina
-hormonul eliberator al gonadotropinelor.
 Protein kinaza C

• enzimă membranară cu multe izoforme

– unele sunt activate de DAG

– altele necesită pe lîngă DAG şi Ca2+

• are specificitate pentru resturile de serină şi treonină.

 Hormoni

• Sistemul guanilat ciclazei

• Hormoni pancreatici
• Hormoni suprarenalieni
 Sistemul guanilat ciclazei

• guanilat ciclaza

• GMPc  mesager secund

• protein kinaze GMPc dependente.

 GMPc
• GMPc antagonizează efectele AMPc.

• GMPc este mediatorul semnalelor luminoase în celulele

retiniene cu conuri şi bastonaşe.

GMPc
+h Deschide canale
Rodopsina R T-GTP PDE
(opsinã + 11-cis retinal) pentru Na+
Transducinã
(opsina - proteinã cu 7 GMP
segmente transmembranare) Inchide canale
pentru Na+

• hiperpolarizarea membranei cu perceperea senzaţiei de lumină.

 11
All-trans-retinal  -cis-retinal

Opsina

impuls nervos

Rodopsina
h
 Guanilat ciclaza

• prezintă cel puţin 2 izoforme:

membranară şi una

citoplasmatică.

• Guanilat ciclaza membranară :

-funcţia de receptor al semnalului extern

-cît şi funcţia de sistem efector care generează (GMPc).

Factorul atrial natriuretic (natriopeptină)
- 28 aa la om
-secretat de celulele cardiace atriale
-acţionează:
renal
zona glomerulară a suprarenalelor
prin:
creşte volumul urinar,
Na
creşte eliminarea de ,
scade secreţa de renină şi aldosteron.
 Guanilat ciclaza citoplasmatică

• sistem efector pentru oxidul de azot

NO. (endothelium-derived relaxing factor, EDRF)
.
NO

L-Argininã L-Citrulinã
NO-sintazã

NOS endotelială - EDRF

NOS inductibilă – macrofage sau hepatocite
-stimulare imunologică sau reacţii inflamatorii
NOS neuronală
NO acţionează paracrin asupra multor celule:
-reglează presiunea sanguină,
-mediator în citotoxicitate şi în neurotransmisie.
-în celulele ţintă

GTP
. Guanilat
NO
ciclaza Mediazã relaxarea
GMPc muschilor netezi

-Hemoglobina are un rol important în transportul oxidului

de azot.
 Hormoni 3

• Hormoni produşi de pancreas

• Hormoni produşi de glandele suprarenale

 Hormonii pancreatici
• Pancreasul format din ţesuturi:
-endocrine
-exocrine.

☺Funcţia endocrină
insulele Langerhans (1-2 % din masa totală) conţin:
-celule A (28% din numărul total de celule), care produc şi
secretă glucagon;
-celule B (70%) -insulină;
-celule D (5%) - somatostatină;
-celule F, polipeptidul pancreatic care reglează diverse funcţii
ale tractului intestinal.
 Insulina

• domină faza anabolică a metabolismului

• exercită acţiuni mitogene specifice

factorilor de creştere
 Structura şi biosinteza

• 2 lanţuri peptidice, unite prin punţi de sulf:

–lanţul A - 21 aa şi

–lanţul B - 30 aa.

reticul aparat
pre - pro - insulinã pro - insulinã insulinã
endoplasmic Golgi
 Reglarea secreţiei

Factorii care activează secreţia de insulină:

• -creşterea glicemiei (glicemia normală este: 80-100

mg/dl ser).

• fructoză, manoză;

• aa (Leu, Lyz, Arg), acizii graşi, corpii cetonici;

• “Hormoni candidaţi”: enteroglucagon, GIP (gastric

inhibitory peptid), VIP (vasoactive intestinal peptide)
 Factori care inhibă secreţia de insulină

• adrenalina şi noradrenalina prin receptori de tip 2;

• somatostatina produsă de celulele D din pancreas, prin

acţiune paracrină.
 Metabolizare

• T1/2 este de 3-5 minute.

• Insulina este inactivată în ficat prin:

-desfacerea legăturilor disulfurice dintre lanţuri,

cu participarea G-SH;

-cu ajutorul proteazelor specifice.

 Mecanisme de acţiune

• Nr. Receptori 10  10
2 5

• La nivel membranar

-stimulează transportul glucozei în ţesuturile insulino dependente

(muscular şi adipos) prin translocarea transportorului pentru glucoză

GLUT 4 din veziculele intracelulare la nivelul membranei (secunde)

 Insulinã
 Fosfatidil-inozitoli

 Fosfatidil-inozitol 3-fosfat

P P Glucoza
SOS
P
Ras
P P
IRS-1 Glut-4
Grb-2 PI-3 kinaza
PDK-1

Raf
Protein PKB
MEK P fosfataza-1
(MAPKK)

MAPK P GSK-3
(ERK) Glut-4

Vezicule intracelulare
Factori de transcriere Glicogen sintaza
(inactivi -defosfo)
(activã)
Nucleu

Factori de transcriere
(activi-fosfo)
ADN

Promotor Transcriere
gene
• modifică activitatea enzimelor din multe tipuri de

celule (minute pînă la ore) prin modificarea stării de

fosforilare a enzimelor existente:

-proteinfosfataze
-fosfodiesteraze
-lipoprotein lipaza
-glicogen sintaz kinaza 3 (GSK 3), etc).
• iniţiază procesul de creştere a concentraţiei multor enzime

(ore până la zile):

-glucokinaza

-fosfofructokinaza

-piruvat kinaza

prin intensificarea transcrierii genelor, sinteza ARNm şi în final

sinteza enzimelor.
• Curs 3
 Rolurile fiziologice ale insulinei

• Hormon
-anabolizant
-hipoglicemiant

☺In absenţa insulinei ce ţesuturi utilizează

glucoza pentru a produce energie ?

☺Dar în prezenţa insulinei ?

 ☺ numai creierul şi eritrocitul

☺ toate celulele din organism comută pe utilizarea

glucozei

• Insulina  efecte metabolice:

-intensifică transportul glucozei în celule
-intensifică glicoliza în scop anabolic
-stimulează sinteza de glicogen în ficat şi muşchi
-inhibă gluconeogeneza
-stimulează lipogeneza în adipos.
 În ficat

• favorizează indirect influxul de glucoză în

hepatocite
• activează glucokinaza
• favorizează glicogeneza
• accelerează transportul aa şi stimulează
biosinteza proteică
• stimulează glicoliza în scop anabolic.
 În muşchii scheletici

• stimulează sinteza de glicogen

• stimulează sinteza proteică
• încetineşte degradarea proteinelor.
 În ţesutul adipos

• facilitează transformarea glucozei în glicerolfosfat.

• activează lipoprotein-lipaza
• stimulează lipogeneza şi inhibă lipaza hormon sensibilă
• scade producţia de corpi cetonici (acid aceto acetic şi
acid -hidroxibutiric).

• inhibă lipoliza în adipocite la concentraţii mici ale

insulinei (5mU/ml);
• activează lipogeneza (sinteza de lipide), în aceleaşi
celule, la concentraţii ale insulinei de 10 ori mai mari.
Insulina acţionează ca factor de creştere

• stimulează proliferarea unor tipuri de

celule.
• Insulina şi receptorul insulinic, prezintă
analogie structurală cu IGF-I şi IGF-II
(insuline-like growth factors).
 Diabetul

• Diabetul insipid
-sete şi urinare frecventă (urina este
insipidă - nu conţine glucoză)

-lipsa H antidiuretic = vasopresină sau

-defect al receptorilor renali ai acestui
hormon.
 Diabetul insulino dependent IDDM

• distrugerea celulelor secretorii din insulele

Langerhans, auto imun.

• În IDDM netratat domină starea catabolică

-degradarea proteinelor tisulare şi
-mobilizarea rezervelor energetice.
• Lipsa de insulină

• secreţia de glucagon este crescută.

• Stare generală de stress

– Se activează suprarenalele
• Acizi graşi neesterificaţi pot ajunge la 3-4
mmol/l (normal 0,2-1,0 mmol/l)

• corpi cetonici 0,2 mmol/l cresc la 10-20

mmoli/l

• pH-ul sanguin poate să scadă de la valoarea

normală 7,4 la aprox. 7,0, situaţie cunoscută
sub numele de ceto-acidoză diabetică.
 Diabetul insulino independent

• se caracterizează prin rezistenţă la insulină.

• rezistenţa la insulină este o caracteristică a

obezităţii.

• În NIDDM nu se dezvoltă cetoacidoza.

• NIDDM apare la persoane adulte.

 Glucagonul

• secretat de celulele A din insulele

Langerhans

• hormon hiperglicemiant.
 Structură, biosinteză
reticul aparat
pre - pro - glucagon pro - glucagon glucagon
endoplasmic Golgi

• Metabolizare în ficat
-T1/2 -5 minute.

• Reglarea secreţiei.
Factorul reglator este glucoza

• Factori care stimulează secreţia:

-aminoacizi;
-agonişti -adrenergici

• Factori care inhibă secreţia:

-glucoza;
-somatostatina, produsă de celulele D din pancreas.
 Mecanism de acţiune

• receptor membranar

– proteine Gs

• mesageri secunzi (AMPc)

 Rol fiziologic

• Acţiune metabolică opusă insulinei.

• În ficat:
-stimulează gluconeogeneza
-inhibă glicoliza
-activează glicogenoliza

-stimulează -oxidarea acizilor graşi şi cetogeneza.

-conversia glucozei în acizi graşi şi sinteza de trigliceride

este diminuată.
• În muşchi, metabolismul glucidic nu este
influenţat de glucagon.

• În ţesutul adipos
-activează lipoliza, AG eliberaţi în sânge fiind
preluaţi de ficat şi supuşi -oxidării
mitocondriale.
-inhibă lipogeneza
Hormoni produşi de glandele suprarenale

• Glandele suprarenale (adrenale – 6-10g) sunt alcătuite din

două regiuni:

-regiunea corticală (90%) care produce corticosteroizi şi

-regiunea medulară (10%) care elaborează catecolamine.

 glomerularã
fasciculatã Cortex 80-90 %
reticularã

Medulara 10-20 %

Androgeni
Aldosteron Catecolamine
Cortizol
• Medulara cu rol în adaptarea la stres acut este
componentă a sistemului neuroendocrin format din:
– Sistem central ce permite adaptare
 psiho-comportamentală la stres prin: furie – atac

frică – fugă

- Sistemul periferic (medulara + neuroni simpatici)

 asigură adaptarea reacţiei metabolice şi a circulaţiei
cardiovasculare la consumul energetic crescut în stres
• În stress cronic

– răspunsul cortexului este reacţia de

“alarmă” pentru menţinerea glicemiei şi a

conţinutului în lichide al organismului

 Hormonii medulosuprarenalieni

• Medulara de origină nervoasă elaborează:

-adrenalină;

-noradrenalină;

-dopamină.
 Biosinteză şi structură

• Sinteză din:

-Tyr din degradarea proteinelor endo- sau

exogene

-Tyr obţinută prin hidroxilarea Phe (aminoacid

esenţial).
Transformarea Tyr  adrenalină are loc în 4 etape:

• enzima reglatoare Tirozin hidroxilaza

(limitanta de viteză)

• numai în celulele cromafine din medulară are loc

transformarea (etapă specifică):
Cortizol

metil-transferazã
Noradrenalinã Adrenalinã
HO CH2 CH COOH
NH2
Tirozinã
O2 Tetrahidrobiopterinã
1
H2O Dihidrobiopterinã

HO CH2 CH COOH
NH2
HO Dopa (dihidroxifenilalaninã)

2 Piridoxalfosfat
CO2

HO CH2 CH2 NH2

HO Dopaminã
O2 Ascorbat
3 Cu2+
H2O Dehidroascorbat

HO CH CH2 NH2
OH
HO Noradrenalinã

Feniletanolamin-N-metiltransferazã
(PNMT)
HO CH CH2 NH
OH CH3
HO
Adrenalinã
 Reglarea secreţiei
• Noradrenalina
• Adrenalina
• ATP-Mg2+
• Ca2+
• cromogranina
– sunt depozitate în granule, în celulele medulosuprarenaliene
(cromafine sau feocromocite).

• Se eliberează în sânge la stimularea nervoasă a

medularei, dependentă de influxul Ca2+
 Metabolizarea catecolaminelor

• T 1/2 este de 10-30 minute.

• Metabolizare în ţesuturi (ficat şi rinichi) cu participarea

enzimelor:

–catecol-O-metil transferază (COMT);

–monoaminoxidază (MAO)
HO CH CH2 HO CH CH2

OH NH2 OH NH CH3
HO MAO HO
Noradrenalina Adrenalina

COMT COMT
COOH
HC OH HO CH CH2
HO CH CH2

OH NH2 OH NH CH3
H3CO H3CO
Metil-noradrenalina Metil-adrenalina
(normetanefrina) OH (metanefrina)
OH

COMT

COOH MAO
MAO
HC OH

OCH3
OH
Acid 3-metoxi-4-hidroxi-mandelic
acid vanil-mandelic (VMA)
• Eliminările urinare de catecolamine şi cataboliţi ai

acestora cresc în feocromocitoame (tumori

benigne ale medularei)

-stare nervoasă
-palpitaţii
-hipertensiune
-hiperglicemie
 Mecanism de acţiune
• Acţionează prin:
• receptorii 1  miocard şi ţesut adipos
• receptorii 2  în muşchii, intestin, rinichi, bronhiole, vase

cuplaţi cu AC prin intermediul proteinelor Gs, AMPc

• receptorii 2  muşchi, intestin, celule pancreatice

cuplaţi cu AC , proteine Gi, determină AMPc.

• receptorii 1  tractul genito-urinar

cuplaţi cu fosfolipaza C, proteine Gp determină calcifierea citosolului

prin eliberarea Ca2+ din reticulul endoplasmic, mediată de IP3.
 Roluri fiziologice

• Implicaţii metabolice:
– inhibă secreţia de insulină
• reduce consumul de glucoză sanguină de către
ţesuturile periferice
 Efecte metabolice

–activarea glicogenolizei la nivel muscular

 glucozo-6-P acid lactic

–activarea glicogenolizei şi gluconeogenezei

hepatice; inhibare glicoliză

–activarea lipolizei la nivelul ţesutului adipos

 Efecte asupra circulaţiei mediate
• vasodilataţie (prin receptori 2 ) la nivelul muşchilor,
miocardului, creierului, bronhiilor asigurând o bună
irigare a acestor organe;

• vasoconstricţie periferică (prin receptori 1),

determinând pomparea sângelui stagnat la periferie
către miocard, creier, muşchi scheletici;

• stimulare cardiacă (prin receptori 1), determinând

creşterea vitezei şi a forţei de contracţie a inimii.
 Hormonii corticosuprarenalieni
• Din colestan (C27) se formează:
gonan (C17)
estran (C18)
androstan (C19)
pregnan (C21)
de la care derivă hormonii steroizi.

• Patru grupe:
–glucocorticoizi (cortizol şi corticosteronă);
–mineralocorticoizi (aldosteron şi dezoxicorticosteronă);
–androgeni suprarenalieni şi androgeni testiculari
(androstendionă,testosteronă);
–estrogeni (estradiol şi estronă) şi gestageni (progesteronă)
Etapa iniţială în biosinteza steroizilor:

 colesterol  pregnenolonă
(în toate organele producătoare de steroizi )

 transformarea pregnenolonei este:

• funcţie de glandă
iar în suprarenale
• de zona corticală a suprarenalei.
 Structură şi biosinteză

• Precursorul steroizilor este colesterolul:

–sintetizat în glandă din acetil-CoA;

–captat din LDL (-lipoproteine);

–din rezervele de acil-colesterol ale glandei

 Transfomarea colesterol  pregnenolonă

• are loc intramitocondrial

• este etapa comună în sinteza steroizilor.

• au loc:

- hidroxilări la C22 şi la C20

- scindarea legăturii C20 – C22 sub acţiunea desmolazei cu eliberarea

aldehidei izocaproice (C6)

• etapa este reglată de ACTH în suprarenală şi de LH în testicule şi ovare.

• Controlul prin ACTH presupune:

-creşterea captării LDL

-eliberarea colesterolului din esteri

-activearea conversiei

colesterol  pregnenolonă
 CH3
CH3

CH3

HO
H3 C CH3
Colesterol

NADPH + H+ + O2

NADP+
CH3 OH CH3
CH3 CH3
OH
20 22
CH3 CH3

HO HO
H3C CH3 H3 C CH3
20 - - Hidroxicolesterol 22 - Hidroxicolesterol

NADPH + H+ + O2

NADP+
CH3 OH
CH3
OH
20 22
CH3

HO
H3C CH3
20 - - 22 - Dihidroxicolesterol
Colesterol desmolaza ACTH
CH3
CH3 CHO

O
CH3
+
H3C CH3
HO Pregnenolonã Aldehida izocaproicã
 Transformarea pregnenolonei în funcţie
de zona suprarenalelor
• Cortexul :

–zona glomerulară este lipsită de 17 -hidroxilază

(necesară în sinteza de cortizol);

–zona internă nu posedă 18-hidroxi-dehidrogenază

(necesară sintezei de aldosteron).

 Linia Linia Linia
mineralocorticoidã glucocorticoidã androgenilor
CH3 CH3
O
C O C O
OH
17--Hidroxilaza

HO HO
HO
5
 -Pregnenolonã 17-Hidroxi pregnenolonã Dehidroepiandrosteronã
CH3
3-ol dehidrogenaza 3-ol dehidrogenaza CH3 3-ol dehidrogenaza
C O
C O O
OH
17-hidroxilaza

O
O O
Progesteron
17-hidroxi progesteron Androstendiona
CH2 OH
21-hidroxilaza 21-hidroxilaza
C O CH2 OH
C O
OH

O
O
11-dezoxicorticosterona
11-dezoxicortizol
11-hidroxilaza CH2 OH 11-hidroxilaza CH2 OH
C O C O
HO HO OH

O O
Corticosteron Cortizol
18-hidroxilaza +
dehidrogenaza O CH2 OH
C O
HC
HO

O Aldosteron
 Linia Linia Linia
mineralocorticoidã glucocorticoidã androgenilor

CH3
C O
O

O
O
Progesteron
17-hidroxi progesteron Androstendiona
CH2 OH
21-hidroxilaza 21-hidroxilaza
C O CH2 OH
C O
OH

O
O
11-dezoxicorticosterona
11-dezoxicortizol
11-hidroxilaza CH2 OH 11-hidroxilaza CH2 OH
C O C O
HO HO OH

O O
Corticosteron Cortizol
18-hidroxilaza +
dehidrogenaza O CH2 OH
C O
HC
HO

O Aldosteron
 Hormoni
• Cortizol
• Aldosteron
• H sexuali masculini şi feminini
 Cortizolul

• este esenţial pentru viaţă.

• circulă în sânge
- legat nespecific de albumine
- legat specific de transcortină sau
CBP(cortisol-binding protein).
 Reglarea secreţiei

• prin feed back pe axul hipotalamo-hipofizar.

• variaţie diurnă (ritm circadian), nivelul maxim

fiind atins în perioada de trezire din somn,
nivelul minim fiind atins seara

• factorii de stress mediază pe căi nervoase

eliberarea de CRH şi ACTH, care stimulează
secreţia de cortisol.
Stress si alte semnale

Sistemul nervos central

Hipotalamus
Hormon de eliberare

Hipofiza anterioarã

Tropine hipofizare

Glanda hormonalã tintã

Hormoni
 Metabolizarea

• T1/2 pentru cortisol este de 1,5 - 2 ore

• Metabolizarea:

-hidrogenarea dublei legături de la C4 şi a grupării

cetonice de la C3

-conjugarea cu acid glucuronic şi eliminarea produşilor

de conjugare prin urină
 Mecanism de acţiune

• receptori intracelulari.

Cortisolul:
• represează sinteza interleukinei-1 care accentuează
procesele inflamatorii

• stimulează sinteza lipocortinei care inhibă generarea

eicosanoizilor proinflamatori.
 Este antiinflamator mai puternic decât
aspirina

Fosfolipide membranare
Lipocortina

Fosfolipaza A2 Cortizol

Acid arahidonic Aspirinã

Lipooxigenaza Ciclooxigenaza

Leucotriene Prostaglandine
Efectele metabolice ale cortisolului.

• este hiperglicemiant

• acţiunile metabolice ale lui sunt antagonice

cu ale insulinei.

• protejază organismul de stressul acut şi

cronic.
• Stimulează procesele catabolice la nivelul ţesuturilor
periferice

• Stimulează procesele anabolice la nivelul ficatului,

• Este imunosupresor.
 Aldosteronul

• Mineralocorticoid

• sintetizat de zona glomerulară a suprarenalei

• controlul sintezei realizat de

-angiotensină II
-concentraţia serică a potasiului
-ACTH.

• circulă în sânge liber sau legat de serumalbumine

 Reglarea secreţiei

• Sistemul renină-angiotensină
– are rol în reglarea presiunii arteriale.

• Renina:

- enzimă proteolitică sintetizată de celulele renale

• Angiotensinogenul
– (-globulină sintetizată de ficat şi secretată în sânge) este transformat
în angiotensine, de proteaze specifice: renina, enzima de conversie şi
o aminopeptidază.
 H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-COOH
Angiotensinogen Reninã

H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH
Angiotensinã I Enzima de conversie

H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
Angiotensinã II
Amino peptidazã
H2N-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
Angiotensinã III
Angiotensinaze

Produsi de degradare
 Creste volumul
sanguin Scade volumul
sanguin
Eliminare Reabsorbtie
renalã de Na+
renalã de K+

Secretie Aparat juxtaglomerular

ACTH
aldosteron

Hipokalemie
Angiotensinã II Eliberare de reninã
Angiotensinogen

Enzima de
Captopril Angiotensinã I
conversie
 Enzima de conversie

• glicoproteină prezentă în plămâni, celulele endoteliale şi plasmă

• inhibată competitiv de captopril

• inhibă bradikinina contracarând acţiunea vasodilatatoare a acesteia.

• Bradikinina prin NO produce relaxarea muşchilor netezi.

• aldosteronul determină retenţie de sodiu şi secundar creşterea

volumului şi a presiunii sângelui.
 Angiotensina II

• stimulează producerea de aldosteronă

• inhibă secreţia de renină

 Rolurile aldosteronului.

• Aldosteronul reglează metabolismul apei şi

electroliţilor
Renal determină:
– reabsorbţia Na+ şi retenţia osmotică de apă;
– eliminarea renală a H+, K+, NH4+.

• Aldosteronul reglează transportul electroliţilor prin

celulele epiteliale de la nivelul intestinului şi al glandelor
salivare şi sudoripare.

• Hormonul natriuretic atrial inhibă secreţia de

aldosteron.
 Cursul 4

• H sexuali

• H tiroidieni

• Metabolism energetic

– energia liberă de reacţie

– compuşi macroergici
 Hormonii sexuali
• Hormonii sexuali masculini (androgeni):

–sintetizaţi în celulele interstiţiale (Leyding), din

testicul:
 testosterona şi
 dihidrotestosterona (se formează şi în ţesuturile ţintă din
testosterona circulantă);

–sintetizaţi de cortexul suprarenalei:

 dehidroepiandrosterona
 androstendiona (care în testicul este intermediar în sinteza
testosteronei).
• Biosinteza

-etapele specifice încep de la derivaţii

17-hidroxilaţi ai progesteronei şi pregnenolonei

-la om calea majoră trece prin progesteronă.

Colesterol Pregnenolonã Progesteronã

17--hidroxipregnenolonã 17--hidroxiprogesteronã

Dehidroepiandrosteronã Androstendionã

-Andronstendiol Testosteronã
OH

NADPH + H+
O
NADP+

OH

O
H Dihidrotestosteronã
 CH3
CH3

CH3

HO
H3 C CH3
Colesterol

NADPH + H+ + O2

NADP+
CH3 OH CH3
CH3 CH3
OH
20 22
CH3 CH3

HO HO
H3C CH3 H3 C CH3
20 - - Hidroxicolesterol 22 - Hidroxicolesterol

NADPH + H+ + O2

NADP+
CH3 OH
CH3
OH
20 22
CH3

HO
H3C CH3
20 - - 22 - Dihidroxicolesterol
Colesterol desmolaza ACTH
CH3
CH3 CHO

O
CH3
+
H3C CH3
HO Pregnenolonã Aldehida izocaproicã
 Linia Linia Linia
mineralocorticoidã glucocorticoidã androgenilor
CH3 CH3
O
C O C O
OH
17--Hidroxilaza

HO HO
HO
5
 -Pregnenolonã 17-Hidroxi pregnenolonã Dehidroepiandrosteronã
CH3
3-ol dehidrogenaza 3-ol dehidrogenaza CH3 3-ol dehidrogenaza
C O
C O O
OH
17-hidroxilaza

O
O O
Progesteron
17-hidroxi progesteron Androstendiona
CH2 OH
21-hidroxilaza 21-hidroxilaza
C O CH2 OH
C O
OH

O
O
11-dezoxicorticosterona
11-dezoxicortizol
11-hidroxilaza CH2 OH 11-hidroxilaza CH2 OH
C O C O
HO HO OH

O O
Corticosteron Cortizol
18-hidroxilaza +
dehidrogenaza O CH2 OH
C O
HC
HO

O Aldosteron
• Secreţie şi transport.

-se eliberează direct în sânge

-testosterona este transportată în sânge de sex hormon-binding globulin

care are afinitate mică pentru estrogeni.

• Metabolism.
• Principalii metaboliţi ai testosteronei sunt:

– androsterona şi

– etiocolanolona (17-cetosteroid).

Cataboliţii se elimină prin urină ca sulfo- sau glucuronoconjugaţi.

 O O

HO H HO H
Androsteronã Etiocolanolonã
 Reglarea secreţiei testosteronei
• Reglarea pe axul hipotalamo -hipofizar.
Hipotalamusul prin Gn RH stimulează eliberarea
gonadotropinelor hipofizare: LH şi FSH

-LH stimulează sinteza de testosteronă în celulele interstiţiale;

-FSH controlează spermatogeneza.

• Prin feed back negativ.

Testosterona circulantă în concentraţie mare inhibă secreţia

LH, FSH şi Gn RH.

• Acţiunea androgenilor.

Androgenii au rol în:

-dezvoltarea şi menţinerea caracterelor sexuale masculine

primare şi secundare.

-au rol anabolizant la nivelul ţesuturilor, stimulînd dezvoltarea

ţesutului osos şi muscular, la pubertate.
 Hormonii sexuali feminini

• estrogeni: estradiol, estriol, estronă;

• gestageni: progesteronă
• Estrogenii sunt sintetizaţi
– în cantităţi mari de către foliculii ovarieni şi
– în cantităţi mai mici în
• Adrenale
• Testicul
• Ficat
• Piele

• Structură şi biosinteză.
• Precursorii estrogenilor sunt:
– testosterona şi
– androstendiona
 Reacţiile specifice pentru obţinerea
estrogenilor
☺hidroxilarea
oxidarea

eliminarea C19 în formă de aldehidă formică

aromatizarea nucleului A

testosteronă  17 -estradiol cel mai activ estrogen

androstendionă  estrona
Colesterol Pregnenolonã Progesteronã

17--hidroxipregnenolonã 17--hidroxiprogesteronã
O

Dehidroepiandrosteronã Androstendionã

Aromatazã Testosteronã

Aromatazã

O OH

HO HO
Estronã 17- -Estradiol

16--Hidroxilazã
OH

OH

HO
Estriol
-degradarea estrogenilor se face în ficat

-catabolitul principal este estriolul care se

elimină cu bila în intestin, sub formă de sulfo
sau glucurono conjugat.
 Acţiuni biologice.

• Estrogenii au rol în:

-dezvoltarea şi menţinerea caracterelor
sexuale primare şi secundare;

-favorizează dezvoltarea primelor stadii ale

ciclului ovarian;

-stimulează sinteza de proteine necesare

muşchiului uterin.
• Reglarea secreţiei
-prin intermediul RH-Gn
-LH stimulează secreţia de estrogeni şi
progesteronă de către ovar şi controlează ciclul
ovarian.
-FSH stimulează secreţia de estrogeni şi
dezvoltarea foliculilor ovarieni.

• Reglarea prin feed back negativ.

Concentraţiile mari de estradiol în sânge inhibă
secreţia de LH şi FSH.
• Progesterona CH3
– este secretată de corpul luteal,
placentă, corticosuprarenală, testicul C O

– circulă în sânge legată de aceiaşi

proteină care fixează şi cortisolul.

– în ficat, se transformă în pregnandiol O

care este eliminat pe cale renală sub
formă de glucuronoconjugat.
– intervine în menţinerea gestaţiei şi în
dezvoltarea glandelor mamare.
 Hormonii tiroidieni

• Hormonii tiroidieni sunt derivaţi ioduraţi ai compusului

ipotetic, tironină, derivat de la tirozină.

3` 2` 3 2 I I
4` 1` 4 1
HO O CH2 CH COOH HO O CH2 CH COOH
5` 6` 5 6 NH2 NH2
I I
Tironina
3, 5, 3`, 5` - Tetraiodotironinã (Tiroxinã) T4
I I I I

HO O CH2 CH COOH HO O CH2 CH COOH

NH2 NH2
I I
3, 5, 3` - Triiodotironinã (T3) 3, 3`, 5` - Triiodotironina (revers T3) (rT3)
 Biosinteza

Unde are loc sinteza ?

• în celulele tiroidiene şi
• la interfaţa dintre celulele tiroidiene şi coloid

• Ce este coloidul ?
– o soluţie omogenă de tireoglobulină
• etape:
Iodul din plasmă, (I-) poate fi:
-exogen, din apa potabilă, alimente, sare iodată;
-endogen, rezultat din catabolismul hormonilor
tiroidieni

Captarea iodului în tiroidă

-prin difuzie simplă
-prin transport activ, dependent de ATP (pompa de
iod),
• Oxidarea I-  I+ (agent electrofil)
– de către H2O2 formată intracelular sub acţiunea NADPH oxidazei

(localizată pe suprafaţa apicală a celulelor tiroidiene)

+
tireoperoxidazã
NADPH + H + O2 NADP + + H2O2
2 I- + H2O2 + 2 H+ 2 I + + 2 H2O

• Iodurarea resturilor Tyr din tireoglobulină

– glicoproteină cu:
• 8-10 % glucide şi peste
• 100 resturi tirozil pe moleculă.

Tireoglobulina este iodurată (de tireoperoxidază)

 monoiodotirozină (MIT) şi
 diiodotirozină (DIT).
NH NH I

CH H2C OH CH H2C OH

CO CO (MIT)
+ n I+

NH NH I

CH H2C OH CH H2C OH

CO CO (DIT)
I
Tireoglobulinã Tireoglobulinã ioduratã
• Cuplarea MIT cu DIT ;

– DIT cu DIT

cu formarea de T3 şi T4 ca părţi componente ale tireoglobulinei

• Endocitoza tireoglobulinei din coloid în celule, eliberarea de T3 şi T4 prin
hidroliza tireoglobulinei şi secreţia acestora în sânge.

• Eliberare: T3 ,T4 , MIT, DIT şi diverşi aminoacizi care intră în fondul

metabolic celular.
• Tiroida secretă în principal T4 şi mai puţin T3.

• T3 din sânge provine şi din deiodurarea periferică a T4.

• T3 este de câteva ori mai activ biologic decât T4.

NH I NH

CH H2C OH CH H3C

CO (MIT) CO

I NH I I
NH
CH H2C OH CH H2C O OH

CO CO
I (DIT) I T3

NH I NH

CH H2C OH CH H3C

CO CO
I (DIT)

I NH I I
NH
CH H2C OH CH H2C O OH

CO CO
I (DIT) I I
T4
• Transportul HT:

– TBG (thyroxine binding globulin), cu afinitate mare pentru T4.

Sinteza acestei proteine este stimulată de estrogeni şi micşorată de
androgeni şi glucocorticoizi.

– TBPA (thyroxine-binding prealbumin), leagă numai T4

– Serumalbumina
 Metabolismul hormonilor tiroidieni

• T1/2:
– 6-7 zile pentru T4
– 1,5 zile pentru T3

• Deiodurarea în ţesuturile periferice: ficat, rinichi, muşchi.

Prin monodeiodurare:
- 5-deioduraza transformă 30-40% din T4  T3 biologic activ
- 5`-deioduraza transformă 40% din T4  rT3 biologic inactiv
-T3 şi rT3 sunt deioduraţi la diiodotironine şi monoiodotironine
inactive.
• Conjugarea cu acidul glucuronic sau
sulfuric şi eliminarea prin bilă a produşilor de
conjugare

• Transaminare şi decarboxilare oxidativă a

lui T4 şi T3 cu formarea cataboliţilor solubili,
excretabili prin urină.
 Roluri fiziologice

• La concentraţii normale sau mici manifestă

efecte anabolizante.
• stimulează sinteza hormonului de creştere.
• controlează metabolismul oxidativ.
• stimulează oxigenarea ţesuturilor.
• creşte sinteza Na+/K+-ATP azei (pompă
consumatoare de ATP), prin acţiune la nivel
nuclear.
• Au roluri esenţiale în dezvoltarea fetală şi
postnatală.
• La concentraţii mari manifestă efecte
catabolizante.
-creşte viteza metabolismului bazal;
-micşorează rezervele energetice glucidice
şi lipidice;
-catabolismul proteic se intensifică.
-nivelul colesterolului scade în
hipertiroidism.
 Reglarea secreţiei
• Inhibiţia prin feed-back pe axul hipotalamo hipofizar a eliberării
HT
– participă numai T3, prezent ca atare în sânge sau format prin
deiodurarea T4.

• Somatostatina (“antihormonul“ de creştere) inhibă secreţia de

TSH.
– secreţia de somatostatină este stimulată de concentraţiile mari de T3.

• Reglarea prin transformarea T4 în T3 activ biologic şi rT3 inactiv

biologic.
– conversia T4 —> rT3 este favorizată în inaniţie pentru a diminua arderile
şi consumul de materiale energogene.
Stress si alte semnale

Sistemul nervos central

Hipotalamus
Hormon de eliberare

Hipofiza anterioarã

Tropine hipofizare

Glanda hormonalã tintã

Hormoni