FISIOLOGIA

HIPOTALAMO-HIPOFISIARIO

Dr.Walter Ponciano Rivera

CENTRO MEDICO NAVAL
CLINICA SAN BORJA
 Pituitary Gland and
Hypothalamus
Where nervous and
endocrine systems interact
Pituitary
gland/hypophysis
Secretes 9 major
hormones
Hypothalamus
Regulates secretory
activity of pituitary
gland through
neurohormones and
action potentials
Pituitary Gland Posterior or
neurohypophysis
Structure Continuous with the
brain
Secretes
neurohormones
Anterior or
adenohypophysis
Consists of three
areas with indistinct
boundaries: pars
distalis, pars
intermedia, pars
tuberalis
Relationship of Pituitary to Brain
Hypothalamus, Anterior Pituitary
and Target Tissues
 DOPAMINA
(-)

GnRH GHRH
DOPAMINA TRH CRH
SOMATOSTATINA
(-)

LH FSH GH TSH PRL ACTH

ESTRADIOL
T3 CORTISOL
PROGESTERONA IGF-1 DHEA-S
TESTOSTERONA T4 ALDOSTERONA
 (-) ASA
ULTRA CORTA
CRH

(+)
(-)
ASA ASA
LARGA CORTA
ACTH

(-)

(-) (+)
(-) (-)
PROCESOS
INFLAMATORIOS / IMMUNES
(-)
(+ ) ANDROGENOS

CITOKINAS
IL-1 , IL-6, FNT. (-)
(+ ) ESTROGENOS
(+)

CRH
(+ )

ACTH
(+ )
(+)

GLUCOCORTICOIDES
ADRENALES
 RITMOS ENDOCRINOS

OCILACIONES TEMPORALES
POCOS MINUTOS A AOS

RITMOS :
CIRCADIANOS : 24 h
ULTRADIANOS : < 24 h
INFRADIANOS : > 24 h

SEC.PULSATIL RITMO ULTRADIANO

CICLO MENSTRUAL RITMO INFRADIANO
 PATRON DIURNO DE SECRECION DE ACTH

ACTH
PLASMA

SUEO DESPERTAR
 ESTUDIOS
RITMO CIRCADIANO

MUESTRAS
GRUPO CATETER
PERFIL
HOMOGENEO BRAQUIAL 24 h

CLINICO TOMAR
OBTIENE
HABITOS MUESTRAS
PULSOS > 1 h
CADA 15-20 min
 RITMO CIRCADIANO

CICLO DIA/NOCHE
( PRODUCE RITMOS)

N. SUPRAQUIASMATICO
CON TROLA RITMOS
CIRCADIANOS
( RELOJ CRONOLOGICO )

DESTRUCCIONDEL SNC
ALTERA MAYORIA DE
RITMOS CIRCADIANOS
 CAMBIOS ENDOCRINOLOGICOS
DURANTE LA GESTACION

200 ng/dl 10 ng/dl

PRL

GH, TSH
100 ng/dl 5 ng/dl

LH, FSH

NO
GESTACION
I II III
 RITMOS ULTRADIANOS
SECRECION PULSATIL HORMONAL,
OTROS : FLUJO URINARIO, SECRECION GASTRICA,
SUEO REM-NO/REM.

VARIACIONES DE SECRECION EN DURACION Y

MAGNITUD

SE PRESENTA EN HORMONAS : PITUITARIA ANTERIOR Y

POSTERIOR , INSULINA, GLUCAGON Y RENINA.

MECANISMOS HIPOTALAMICOS CONTROLAN

LA LIBERACION PULSATIL , QUE ES
DIFERENTE PARA CADA EJE PITUIRARIO, PERO
UN ESTIMULO COMUN PUEDE ALTERAR
DIFERENTES EJES.
 GnRH
DECAPEPTIDO
NUCLEO ARCUATO
VM : 5 7 min
DEGRADADO POR ENDOPEPTIDASAS
SECRECION PULSATIL
REGULACION ( +/-)
RECEPT.GONADOTROPOS ( Ca )
 GONADOTROPINAS

FSH LH
MAD.GONADAS ESTEROIDOGENESIS
REG.GAMETOGENESIS FORM.ANDROGENOS
CREC. Y DES. PROGESTERONA(CL)
FOLICULAR MANTIENE C.LUTEO
ANDROGENOS OVULACION
ESTROGENOS
 PRO-OPIOMELANOCORTINA

PEPTIDO N-PEPTIDO
SEAL TERMINAL
ACTH BETA-LPH

ACTH BETA-LPH
( 1 39 ) ( 1 91 )

ALFA GAMMA BETA

CLIP LPH ENDORFINA
MSH

BETA META
MSH ENCEFALINA
 OBESIDAD
POMC

RECEPTOR
Alfa-MSH MCR

ANOREXIA
 REGULADORES DE SECRECION DE
ACTH
ESTIMULADORES : INHIBIDORES

CRH
CORTISOL
STRESS
HIPOGLICEMIA
ADH
DESPERTAR
ANSIEDAD
DEPRESION
BETA ADRENERGICOS
 REGULADORES DE SECRECION
DE GH

ESTIMULADORES INHIBIDORES :
HIPOGLICEMIA HIPERGLICEMIA
AUMENTO AA SOMATOSTATINA
GHRH, TRH,
IGF-1
ADH,GLUCAGON,
DOPAMINA, HIPOTIROIDISMO
DM NO CONTROLADA ANTAGONISTAS
AGONISTAS DOPAMINERGICOS
DOPAMINERGICOS DEPRIVACION
EJERCICIO EMOCIONAL
SUEO ENVEJECIMIENTO
STRESS
PUBERTAD
Growth Hormone (GH)
Also known as Somatotropin. It Stimulates uptake of
stimulates growth in most tissues, amino acids and
plays an important role in conversion into
regulating growth. It regulates proteins
metabolism Stimulates lipolysis
or the breakdown of
lipids and the
release of fatty acids
from fat cells. Fatty
acids is then used as
energy sources
Promotes bone and
cartilage growth
Growth Hormone (GH)
GH binds directly to
membrane-bound
receptors on target
cells (fat cells) to
produce responses.
These responses are
called DIRECT
effects of GH and
include breakdown
of lipids and
decreased use of
glucose as an energy
source
Growth Hormone
GH has an INDIRECT
(GH) effect on some tissues. It
increases the production
Regulated by GHRH and of polypeptides,
GHIH or somatostatin primarily by the liver
but also by skeletal
muscle and other
tissues.
SOMATOMEDINS
circulate in the blood
and bind to receptors on
target tissues They
stimulate the growth in
cartilage and bones
Two best knowns are
INSULINELIKE
Growth Factor I and II
 EJE SOMATOTROPICO :
VALORES BAJOS INTERRUMPIDO POR
EXPLOSIONES DE SECRECION DE GH

MUJERES > FRECUENCIA

( ESTROGENO DEPENDIENTE )

SUEO AUMENTO DE GHRH y GH

SEC GH . MISMO MEC. REGULATORIO

PREPUBERES : AMPLITUD AUMENTA DURANTE SUEO

PUBERTAD : AUMENTO AMPLITUD , NO FRECUENCIA
ADULTO Y ANCIANO,OBESOS : DISMINUYE SEC GH

DESPUES DE QX TRANSESFENOIDAL: EN PACIENTE

ACROMEGALICO SE PUEDE RESTAURAR
EL RITMO CIRCADIANO
 VARIACION DIURNA DE GH ( SUERO )

Hormona
De
crecimiento

0 6 12 18 24 Tiempo
hr
 MODELO DE SECRECION DE TSH

I I I I I I I I
18 24 06 12 18 24 06 12

24 hrs
 RITMO PROLACTINA

PATRON BIMODAL

ANCIANOS
BENZODIAZEPINAS

HIPER PRL:
MICROADENOMAS : PRESERVADO
MACROADENOMAS : ALTERADO
 MODELO DE SECRECION DE PRL

I I I I I I I
12 16 20 24 04 08 12

24 hrs
HIPERPROLACTINEMIA
DISMINUCION GNRH

DISMINUCION
ESTRADIOL
TESTOSTERONA

DISMiNUCION
ACTIVIDAD
OSTEOBLASTICA

AUMENTO
ACTIVIDAD
OSTEOCLASTICA

OSTEOPOROSIS
 REGULADORES DE SECRECION DE
PROLACTINA

ESTIMULADORES : INHIBIDORES :

GESTACION, SOMATOSTATINA
MANIPULACION DEL
PEZON DOPAMINA
STRESS AGONISTA
ESTROGENOS, VIP, GIP, DOPAMINERGICOS
SECRETINA, GLUCAGON,
TRH .
SUEO
ANTAGONISTAS
DOPAMINA
 SIGNIFICANCIA FISIOLOGICA

RESPUESTA ADAPTATIVA A LOS

CAMBIOS DEL MEDIO AMBIENTE.
RELACION AL SUEO-VIGILIA

EJEM :AMANECER :
DISMINUYE TSH,PRL,GH
AUMENTA CORTISOL

PROGRAMA
COORDINADO RITMO CIRCADIANO
SUEO-VIGILIA,
TEMPORAL LIBERACION PULSATIL.
CAUSAS MECANISMO NIVEL PRL
INTERRUPCION, INTERFERENCIA 30-50 ng/ml
TRAUMA,QX,TUMOR, CON EJE H h
INFILTRACION.

FENOTIAZINAS, INTERFERENCIA 30-50 ng/dl

ANTIDEPRESIVOS, CON DOPAMINA
CIMETIDINA,
ESTROGENOS,
METOCLOPRAMIDA

HIPOTIROIDISMO AUMENTO TRH 30-50 ng/dl

CIRROSIS Y IRC DISMINUCION 30-50 ng/dl, a veces

CLEARANCE >150 ng/dl

H.ZOSTER, LESION SIMULA ESTIMULO 30-50 ng/dl.

PARED TORAXICA DE SUCCION
 SIGNIFICANCIA FISIOLOGICA

ADMINISTRACION DE ADMINISTRACION
SIRVE COMO MODELO GH EN FORMA
PULSATIL
DE INVESTIGACION PULSATIL ES MAS
EFECTIVO QUE DE INSULINA ES MAS
Y ENTENDIMIENTO
PARA EL EN FORMA CONTINUA EFICAZ
PARA PRODUCIR EN CONTROLAR LA
DIAGNOSTICO Y
AUMENTODE PESO, GLUCOSA
TTO DE DIFERENTES CRECIMIENTO
PATOLOGIAS LONGITUDINAL
QUE EN FORMA
DE HUESO, IGF-1. CONTINUA.
 IMPLICACIONES MEDICAS:
MUESTRA SIMPLE ERROR DEL 100%

EJEM : CORTISOL :
8:00 AM : 15 NG/DL : NORMAL
8:00 PM : 15 NG/DL : HIPERCORTISOLISMO
LA DIFERENCIA ENTRE LO NORMAL Y PATOLOGICO,
DEPENDE DE LA SELECCIN ADECUADA DEL TIEMPO
DE LA TOMA DE LA MUESTRA.

TRANSTORNOS DEL SUEO,DEPRESION, VIAJES, CEGUERA,

EDAD : PRODUCEN ALTERACIONES DE LOS RITMOS.

EDAD : DISMINUYE AMPLITUD DE PULSOS DE GH Y

MELATONINA.
 ANTAGONISTA
ALFA-MSH MC4R

NIOS (UK) 5 %
DEFECTO GENETICO

OBESIDAD

RECEPTOR
MC4R

SACIEDAD APETITO
INTEGRACION SEALES PERIFERICAS Y CENTRALES

GH
(LIPOLISIS)

NPY AUMENTO
GHRELINA AGRP APETITO
(AYUNO)

ALFA
MSH
 VHM

NE
5-HT
Leptina

NTS
Insulina NERVIO VAGO

Ghrelina

Beta-3

S.N.SIMPATICO
 ANTAGONISTA COMPETITIVO
ENDOGENO
AGRP DE LOS RECEPTORES
PARA MELANOCORTINA (M1R MC5R)

ALFA-MSH
MC4R

SACIEDAD
 Latin American Regional Medical Conference

Evolving Paradigms in Diabetes Care: The Incretin Concept

Where there is diabetes,

theres Lilly

Mimticos de Incretina:
Fisiologia de la Insulina
Exenatide
Diabetes

WALTER, PONCIANO RIVERA

Walter,Ponciano
CENTRO Rivera
MEDICO NAVAL
CLINICA
Centro Medico NavalSAN BORJA
wponcianor@hotmail.com
Clinica San Borja
GLANDULA : ENDOCRINA Y EXOCRINO

ISL.LANGERHANS :

GLUCAGON : CEL. ALFA

INSULINA : CEL.BETA
SOMATOSTATINA : CEL DELTA
POLIPEPTIDO PANCREATICO : CEL F

MOLECULA
DE
INSULINA
FISIOLOGIA
ACCIN DE LA INSULINA
 REGULADOR DE SECRECION DE INSULINA

ESTIMULADORES : INHIBIDORES :
HIPERGLICEMIA
AMINOACIDOS HIPOGLICEMIA
AGL DISM . AA
CUERPOS CETONICOS DISM. AGL
PIG
GLP-1 SOMATOSTATINA
GASTINA, CCK EPINEFRINA ( alfa )
SECRETINA LEPTINA
VIP
SN. SIMPATICO
EPINEFRINA ( beta )
SN. PARASIMPATICO
 ACCION DE LA INSULINA EN EL
HIGADO
CAPTACION DE GLUCOSA
USO DE GLUCOSA
GLICOGENESIS
GLICOGENOLISIS
GLICOLISIS
GLUCONEOGENESIS
SINTESIS DE ACIDOS GRASOS LIBRES Y
VLDL
KETOGENESIS
 ACCION DE INSULINA EN EL
MUSCULO
CAPTACION POR INCREMENTO GLUT-4
USO DE GLUCOSA
GLICOGENESIS
GLICOGENOLIS
GLICOLISIS
CAPTACION DE AA
SINTESIS DE PROTEINAS
DE PROTEOLISIS
 ACCION EN TEJIDO ADIPOSO

CAPTACION POR INCREMENTO GLUT-4

USO DE GLUCOSA
- PROD ALFA GLICEROL FOSFATO
- GLICOLISIS
ESTERIFICACION DE GRASAS
LIPOLISIS
 FASES DE LIBERACION DE LA INSULINA

INSULINA
PLASMA

0 5 10 20 40

TIEMPO ( MIN )
 EFECTOS DE HORMONAS EN LA REGULACION DE LA
SECRECION DE CELULAS DE LOS ISLOTES Y
METABOLISMO TISULAR

HORMONAS GLUCAGON INSULINA CAPTACION PRODUCCION LIPOLISIS

GLUCOSA/ HEPATICA
MUSCULO GLUCOSA
GLUCAGON

INSULINA

CATECOLAMINAS

CORTISOL

GH
 Que Incretinas son
es una enterohormonas liberadas en
Incretina? el intestino. (que estan en
relacion a los niveles de
glucosa?)

Inactivadas por el DPP-IV

(es este un nuevo marcador
de riesgo para la diabetes?)

Incretinas aumentan la
secrecion de insulina (asi,
ellas son un nuevo tipo de
sulfonilureas?)
 EL EJE ENTEROINSULAR

TGI PANCREAS

Neural signals (CCK etc)

Absorbed nutrients (glucose, aa etc)

ENDOCRINE SIGNALS

EL INTESTINO ES EL ORGANO ENDOCRINO MAS GRANDE DEL CUERPO

GLP-1 y GIP son Sintetizados y Secretados en el Intestino en respuesta a
la ingesta de Alimentos

Cel-L
(ileo) ProGIP

Proglucagon

GLP-1 [7-37] GIP [1-42]

Cel-K
GLP-1 [7-36NH2] (jejuno)

GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide

Adapted from: Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
 Cual es el problema...
Vida media plamatica corta

Activa Inactiva
GLP-1(7-36) amida GLP-1(9-36) amida
Dipeptidil peptidasa IV

Soluciones: Inhibir DPP-IV

Sintetizar analogos resistentes a DPP-IV
Analogos GLP-1 con vida media mas larga
 El Efecto Incretina en Sujetos Sanos
Glucosa Oral
Glucosa
Intravenosa (IV)
*
200 2.0
Glucosa en plasma (mg/dL)

*
*

C-pptido (nmol/L)
1.5 * Efecto Incretina
*
*
100 1.0

*
0.5

0 0.0
0 60 120 180 0 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)

N = 6; Media EE; *P0,05

Adaptado de Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
Efectos del GLP-1 en la Clula Beta en Sujetos
Sanos
El GLP-1 en la DM2
El GLP-1 es Clivado e Inactivado por la DPP-4
La Exenatida No es Inactivada por la DPP-4
Los Inhibidores de la DPP-4 Impiden la
Inactivacin del GLP-1
Efectos del GLP-1 en Humanos: Comprendiendo el
rol Glucoregulatorio de las Incretinas

GLP-1 secreted
Secrecion uponpor
de GLP-1 Trabajo
la the ingestion
ingesta of food
de alimentos Cel Beta
Promueve saciedad y
Reduce el apetito

Respuesta Cel.Alfa:
Secrecion Postprandial
de la Cel
del
Beta glucagon

Higado:
Glucagon , disminuye
La liberacion de glucosa
Cel Beta : hepatica
Aumenta la secrecion de
insulina dependiente-glucosa
Estomago:
ayuda a regular el
vaciamiento gastrico
Disminuye la Ghrelina

Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.;
Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
GLP-1 Restaura la respuesta de Insulina y Glucagon con una forma de
Sensor-Glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2
GLP-1 Salina

Glucosa (mg/dL) C-peptido (nmol/L) Glucagon (pmol/L)

300 3.0 30
Infucion GLP-1 Infucion GLP-1 Infucion GLP-1

250 2.5 25

200 2.0 * 20
*
*
*
*
*
150 1.5 15
*
*
*
*
100 * 1.0 10
*
*
* *
50 0.5 5 * *
*
*

0 0.0 0
30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Tiempo(min) Tiempo(min) Tiempo(min)

n=10; *p<.05; GLP-1(7-36 amide) infused at 1.2 pmol/kg/min for 240 min
Adapted from: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741744.
Falta de la Supresin de Glucagon
en respuesta a los alimentos en pacientes Diabeticos Tipo 2
360 comida
330
300
Glucosa 270
(mg %) Diabetes Tipo2
240
110 Sujetos Normales
80
120
Insulina 90
(U/mL) 60 Retardo/disminucin
30 Respuesta de la insulina
0
140 Glucagon no suprimido
130
aumento sensibilidad del higado
Glucagon 120
(pg/mL) 110
100
90

-60 0 60 120 180 240Tiempo (min)

Normal subjects, n=11; Type 2 diabetes, n=12.

Adapted from: Mller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109115.
El efecto Incretina esta disminuido en pacientes con
Diabetes tipo 2
Glucosa EV
Glucosa Oral

Control Pacientes con Diabetes Tipo 2

80 80
Insulina (mU/L)

60 60

40 40
*
* * * * *
20 * * 20
* *

0 0
0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
*p .05 compared with respective value after oral load.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag 1986.
GLP-1 Preservo la morfologia de las celulas en los Islotes de
Humanos In Vitro

Control GLP-1treated cells

Islotes tratados con

Dia 1 GLP-1 , en cultivos
fueron capaz de
mantener su integridad
por un mayor periodo
de tiempo
Dia 3

Dia 5

Adapted from: Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:51495158.

CRITERIO DE DIAGNSTICO DE
DIABETES MELLITUS

Diabetes Mellitus
Glicemia en ayunas de 126mg/dl o superior en por lo
menos dos ocasiones.
Glicemia superior a 200mg/dl dos horas despus de
una carga de 75g de glucosa.
Glicemia de 200mg/dl o mayor en cualquier momento
en presencia de sntomas de hiperglicemia.
Intolerancia a los carbohidratos
La glicemia tras la PTOG oscila entre 140 y 200mg/dl.
Glicemia alterada en ayunas
Glicemia en ayunas entre 110 y 125 mg/dl.
 Acciones del GLP-1 en los Tejidos Perifricos
Cerebro
Estmago
Corazn Neuroproteccin
Apetito
Cardioproteccin

Funcin cardaca

Intestino Vaciamiento gstrico

GLP-1
Hgado
Pncreas
Produccin de
glucosa

Sensibilidad
Msculo a la insulina
Tejido Secrecin de insulina
adiposo { Secrecin de glucagn
Biosntesis de insulina
Reabsorcin y Proliferacin de clulas beta
almacenamiento Apoptosis de clulas beta
de glucosa

Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reimpreso con permiso de Elsevier 2007.
 El GLP-1 Infundido en Forma Continua Prcticamente
Normaliz la Glucemia en los Pacientes con DM2
Sujetos Sanos
DT2: Solucin Salina
DT2: GLP-1 Exgeno
16

14

12
Glucosa (mmol/L)

10

4
Desayuno Almuerzo Refrigerio
2
Infusin Continua de GLP-1
0
0000 0400 0800 1200 1600 2000
Hora del Da

Sujetos sanos, n = 6; pacientes con DT2, n = 7; Media

Adaptado de Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.
 El GLP-1 Infundido en forma Continua Mejora
los Defectos de la DM2

El GLP-1 Infundido en
Defectos de la DM21,3 forma Continua1,2

Produccin de insulina

Respuesta insulnica de
primera fase

Glucagn;
produccin de glucosa

Vaciamiento gstrico

Ingesta de alimento

1. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17:183-190; 2. Nielsen LL, et al. Regul Pept. 2004;117:77-88; 3. Drucker DJ
and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.