Calea Plevnei nr.

136, sector 1, Bucureti 010242

Tel/Fax 021 316 2339; E-mail: clinica_medicala_smc@yahoo.com
 Noiuni generale- virusuri hepatitice

Algoritm diagnostic clinic, paraclinic

Modaliti terapeutice actuale

 Sindrom clinico-paraclinic de etiologie variat
Necroinflamaie + grad variabil de fibroza
Evolutie cronica minim 6 luni de la detectia initiala a
afectiunii
 Desemnarea etiologic este obligatorie
Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii
Stadializarea fibrozei

Termenul cronic trebuie eludat din diagnosticul unor

afeciuni care pot mbrca n evoluie aspect
subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimun)
Sunt acceptai termeni convenionali (ex. boal Wilson,
ciroz biliar primitiv), consacrai prin larga utilizare
practic (chiar dac ei nu corespund fundamentului
etipatogenic)
 - Hepatita autoimun
- Hepatita cronic VHB
- Hepatita cronic VHD
- Hepatita cronic VHC
- Hepatita cronic de etiologie viral mixt/autoimun
- Hepatit cronic medicamentos indus

- Ciroza biliar primitiv

- Colangita sclerozant primitiv

- Boala Wilson
-- Deficit de a1 antitripsin
-- Hemocromatoza ereditar
 VHB 1966
Dr. Baruch Blumberg Premiul Nobel 1976 Ag HBs
350 milioane persoane purtatoare AgHBs
Aproximativ 1 milion decese anual ca urmare a infectiei
VHB
Prevalena Ag HBs (%)
8: ridicat

2-7: intermediar

<2: sczut

WHO - CDC
 Familia Hepadnaviridae
Virus ADN partial dublu catenar
Virionul (particula Dane)
sfera de 42-nm care contine
nucleocapsida inconjurata de
anvelopa viral
 Genomul viral are o organizare
compacta constand in 4 ORF/gene
cu functii specifice:
gena S (surface): contine regiunile
preS1, preS2 si S ce codifica AgHBs si
proteinele de suprafata ale invelisului
viral
gena P (polymerase): codifica
polimeraza virala, ARNaza si revers
transcriptaza
gena C (core): codifica AgHBc al
nucleocapsidei virale
gena precore: codifica AgHBe
gena X: codifica activatorul
transcriptional necesar pentru infectia
VHB in vivo
 Tropism hepatocelular / monocite
Replicare in hepatocite Ag HBs partial virus nou
markeri serologici
Leziuni hepatice produse prin raspuns imun mediat
celular
 Produse contaminate de sange
transfuzii sange sau produse derivate de sange screening Ag HBs si Ac
anti HCV
Percutan
tatuaje, acupunctura, administrare iv de droguri
Instrumentar medical contaminat
Cale sexuala
comportament sexual cu risc
Materno-fetal
vaccinarea nou nascutilor
Transplant organe, tesuturi, produse biologice
Alte modalitati
insecte hematofage, saliva, nerespectarea regulilor de igien elementare
 Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
 Fara elemente semnificative
Astenie, fatigabilitate, scaderea capacitatii de efort
Durere hipocondrul drept
Subicter/icter in stadii avansate de boala
Hepato-splenomegalie

Anamneza poate decela momentul inocularii

Manifestarile clinice si evolutia depind de:

Varsta la momentul infectiei
Gradul de replicare virala
Capacitatea de aparare imuna a gazdei
 Manifestari extrahepatice 10-20%
Mediate de complexe autoimune
Poliarterita nodoasa
Glomerulonefrita
Crioglobulinemie mixta esentiala
Anemie aplastica
 Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
 Sindrom hepatocitolitic: ALAT, ASAT peste 2xN

Testele ce relev insuficiena de sintez hepatic

(albumina, testele de coagulare, bilirubina), scderea
leucocitelor, trombocitelor, creterea AFP markeaz
evoluia ctre ciroz
 Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
 Markeri serologici
Markeri directi
Ag HBs
Ag HBe
Markeri indirecti
Ac anti HBs
Ac anti HBc
Ac anti HBc IgM
Ac anti HBe

Markeri moleculari
HBV DNA
 Markeri serologici
Ag HBs cantitativ

Markeri moleculari
Genotip HBV
Identificarea mutatiilor implicate in rezistenta antivirala
 Ag HBs
Marker pentru infectie cronica
Persista > 6 luni = infectie cronica
Ac anti HBs
imunizare prin infectie sau vaccinare

Ag HBs + Ac anti HBs = infectie cronica

Fereastra imunologica
 Ag HBc
Ag intracelular
Ac anti HBc tip IgM
Apar in infectia acuta
Singurul marker in fereastra imunologica
Conversie in Ac anti HBc tip IgG

Ag HBe
Codificat in regiunea precore
Se asociaza cu ADN VHB si AND polimeraza replicare
Seroconversia Ag HBe Ac anti HBe = stop replicare
Limita de detecie
Ag HBs infectie cronica
Ac anti HBs imunitate de durata

Ac anti HBc IgM Infectie acuta titru mare

Infectie cronica titru mic persistent
Ac anti HBc IgG + Ac anti HBs vindecare
Ac anti HBc IgG + Ag HBs infectie cronica

Ag Hbe replicare activa

Ac anti HBe + ADN VHB infectie cronica cu mutant precore
Ac anti HBe + Ac anti HBs vindecare
Stadiul infeciei Ac anti IgM anti IgG anti Ac anti ADN
Ag HBs Ag HBe
VHB HBs HBc HBc HBe VHB
Infecie acut VHB

precoce + + + + +

recuperare + + + +/

recuperat + + +

Infecie cronic VHB

replicativ (AgHBe+) + +/ + + mare

mare,
replicativ (Ag HBe) + + + fluctuant

purttor inactiv + + + mic

Reactivare + +/ + +/ mare
 Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
 Punctie biopsie hepatica
staging (fibroza)
grading (necroinflamatie)

Sisteme multiple de scorizare: Knodell, Ischak, Metavir

Infiltrat inflamator cronic portal si periportal

Infiltrat inflamator + fibroza in punti
Hepatocite in sticla mata
 Masuri generale: interzis consumul de alcool, se evita
efortul fizic intens sustinut
Dieta: regim de protectie hepatica se va recomanda
evitarea hepatotoxicelor
Medicatie hepatoprotectoare: silimarina, liv 52, arginina
nu au efect antiviral nu modifica evolutia bolii

Profilaxie vaccinare anti hepatita B toti copii la

nastere, personele cu risc, anturajul bolnavilor cu
hepatita B (membri familiei)
 Scop: imbunatatirea calitatii vietii si reducerea progresiei
catre ciroza hepatica si carcinom hepatocelular

Supresia replicarii virale

Cat mai profund
Cat mai sustinut
 Ag Hbe +
- Disparitia AgHBe/ seroconversia AgHBe
- Scaderea nivelului seric/ negativarea
ADN VHB
- Normalizarea ALT
- Ameliorarea necroinflamatiei hepatice
(cu 2 puncte) si incetinirea/regresia/lipsa
de progresie a fibrozei
- Disparitia AgHBs si aparitia Ac anti-HBs
(seroconversia AgHBs) (obiectivul
serologic final)
Ag Hbe
- Scaderea nivelului seric / negativarea
ADN VHB
- Normalizarea transaminazelor
- Ameliorarea necroinflamatiei hepatice
(cu 2 puncte) si incetinirea/regresia/lipsa
de progresie a fibrozei
- Disparitia AgHBs si aparitia Ac anti-HBs
(seroconversia AgHBs) (obiectivul
serologic final)
Rspuns biochimic Scaderea nivelului seric al ALT in plaja valorilor normale

Rspuns virusologic Scaderea ADN VHB la un nivel nedetectabil (PCR)

Disparitia AgHBe la pacientii initial pozitivi
Lipsa primar de rspuns Scaderea ADN VHB cu < 2 log10 UI/ml dupa 24 de sapt de
terapie

Recderea viral Cresterea ADN VHB cu 1 log10 UI/ml dupa intreruperea

terapiei la cel putin 2 determinari succesive la 4 sapt interval

Rspuns histologic Scaderea HAI cu 2 si lipsa de progresie a fibrozei

Rspuns complet Toate criteriile

AASLD Guidelines Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology 2007

 Grupuri de pacienti care necesita monitorizare si nu au
indicatie de tratament imediat

ALAT/ASAT normale
Histologic < A2F2
AND VHB < 2x103 copii/ml
 Interferon a
Standard (Roferon/Intron A)
PegInterferon a 2a/2b (Pegasys/Pegintron)

Analogi nucleotidici
Adefovir
Tenofovir

Analogi nucleosidici
Lamivudina
Entecavir
Telbivudina
 Avantaje
IFN Durata fixa de tratament
Nu dezvolta rezistenta
Seroconversie HBe de durata
NUC Administrare po.
Complianta buna
Dezavantaje
Administrare sc.
Reactii adverse
Complianta scazuta
Rezistenta uneori incrucisata
Toxicitate renala
Rata redusa SVR
Tratament de lunga durata
 a interferon
HC Ag HBe+ - 9-10 MUx3/sapt sau 4,5-5 MU/zi
4-6 luni
HC Ag HBe- - 4,5 MUx3/sapt 12-36 luni

Interferon pegylat
Peginterferon a2a 180/saptamana

Rata de raspuns 30-40%

Factori predictivi pentru raspunsul terapeutic

ALAT crescut
ADN VHB scazut
Ag HBe+
Sex feminin
Varsta adulta in momentul infectarii
Fara coinfectie VHD si HIV
 Reactii adverse
Flu-like: febra, frisoane, cefalee, mialgii, artralgii, somnolenta
astenie, fatigabilitate
inapetenta, anorexie, scadere ponderala
mielosupresie
RA dermatologice: eruptii, caderea parului
RA locale
RA gastrointestinale
RA neuro-psihice
RA autoimune
 Agentul terapeutic cel mai potent cu cea mai mare
bariera la rezistenta
Entecavir / Tenofovir
Tratament inca 6 sau de preferat 12 luni dupa
seroconversia HBe
Tratament de lunga durata :
Pacienti la care nu se produce seroconversia HBe
Pacienti Ag HBe negativ
Se urmareste mentinerea ADN VHB nedetectabil
Nu sunt date pentru asociere de novo de NUC la pacienti cu
entecavir/tenofovir
 Non responder
Frecvent la Adevovir Tenofovir/Entecavir
Rar Lamivudina, Tenofovir, Entecavir rezistenta (mutatii)
medicament mai potent activ pe mutatia obtinuta

Raspuns virusologic partial

Lamivudina, Adefovir, Telbivudina sapt 24
Se schimba cu Tenofovir/Entecavir
Se asociaza al 2-lea medicament fara rezistenta incrucisata
Tenofovir/Entecavir sapt 48
Asociere cu inca un medicament pentru prevenirea rezistentei pe
termen lung
 Recadere
la pacienti care dezvolta rezistenta

Rezistenta
Se adauga al-2 lea antiviral mai potent fara rezistenta incrucisata
Nu se cunoaste siguranta pe termen lung la unele combinatii
Rezistena la lamivudin Se asociaz tenofovir

Rezistena la adefovir Se nlocuiete cu tenofovir i se adaug nc un medicament

- dac N236T, asociai lamivudin, entecavir sau telbivudin sau
nlocuii cu truvada
- dac A181V/T, asociai entecavir sau nlocuii cu truvada

Rezistena la telbivudin Adugai tenofovir

Rezistena la entecavir Adugai tenofovir

Rezistena la tenofovir Se face genotipare i fenotipare pentru a determina profilul

rezistenelor ncruciate
Se asociaz entecavir, telbivudin sau lamivudin sau se
nlocuiete cu truvada

EASL CPGs: Management of Chronic Hepatitis B, J Hepatol 2009; 50 227-42

 La 5% din purtatorii infectiei cronice cu VHB (prezenta
VHB este necesara replicarii VHD)

Co-infectie/supra-infectie

Tratament a interferon 10MUx3/sapt