Cursul 1

Imunogenetica si transplantul
Complexul major de histocompatibilitate
Rejetul

Prof. Dr. Ileana Constantinescu

 Imunogenetica - o parte a geneticii care studiaza
complexitatea proceselor imune, care privesc
apararea si integritatea gazdei.

MHC - codifica un grup foarte divers de proteine de

suprafata celulara.

Exist doua tipuri de molecule MHC: moleculele de

clasa I si clasa a II-a.

Polimorfismul - fiecare locus MHC poate exprima

oricare dintre sutele de molecule diferite.

Genele sale sunt exprimate codominant

 Rejetul transplantului
Rejetul transplantului reprezinta esecul grefei rezultat prin prezenta anticorpilor si activarea celulelor imune ale
primitorului si indreptarea impotriva celulelor donatorului.
Transplantul, cu scopul de a inlocui un organ bolnav cu un organ de la un donator sanatos, reprezinta un
domeniu tot mai activ in practica medicala moderna, iar intelegerea aspectelor imunologice ale transplantului
continua sa creasca.
In transplant, ne confruntam cu efectele adverse ale unui sistem imunitar care a evoluat pentru a recunoaste si a
ne proteja de agentii patogeni non-self daunatori.
==> avem responsabilitatea de a face ca allogrefa (non-self- ul) sa fie acceptat de catre primitor si sa functioneze
normal.

Compatibilitatea tisulara
Conceptul de compatibilitate tisulara (necesitatea ca esuturile donatorului i primitorilui s fie "compatibile"
pentru ca un transplant sa fie acceptat) a fost recunoscut nc de la nceputul secolului al 20-lea. ntr-o serie de
studii care au implicat transplantul de tumori si grefe de piele la soareci, a devenit evident c transplantul de
succes depindea de similitudinea genetic a donatorului i a primitorului.
esuturile transplantate intre animale genetic identice, cunoscute si sub numele de transplante singenice sau
isogrefe, sunt practic ntotdeauna acceptate.
In contrast, transplanturile efectuate ntre doi subiecti care aparin aceleiai specii dar nu sunt identici genetic,
denumite transplanturi alogene sau alogrefe, se insotesc invariabil de respingere (rejet). Transplanturile
efectuate ntre donatori i primitori, care aparin unor specii diferite sunt cunoscute ca transplanturi xenogene
sau xenogrefe i sunt prompt respinse.
Transplanturile alogene sau alogrefele poart antigene alogene sau strine majore i minore ale sistemului de
histocompatibilitate; iar pe de alta parte transplanturile singenice sau isogrefele poarta antigene majore i
minore de histocompatibilitate identice genetic.
 Tipuri de transplant
Transplant Grefe Donator/Primitor

Singeneic Isogrefa Genetic identici (ex. Gemeni

identici)

Allogeneic Allogrefa Membri ai aceleasi specii,

neidentici genetic

Xenogeneic Xenogrefa Apartin unor specii diferite

 Legile transplantului
Legile transplantului sunt dupa cum urmeaza:
Transplanturile sunt acceptate ntre membrii strans inruditi genetic
(consanguini) ai unei tulpini (haplotip) sau animale care sunt genetic identice
(gemeni identici).
Transplanturile sunt respinse ntre membrii care au haplotipuri diferite sau
animale care sunt neidentice genetic.
Transplanturile sunt acceptate de la un haplotip parental A sau B la un
descendent F (AxB) , dar transplanturile n directia inversa sunt respinse.
 Histocompatibilitatea antigenica
n ceea ce privete problema similitudinii genetice dintre un donator i un primitor al
unui transplant (histocompatibilitate), primele observaii privind rezultatele
transplanturilor au dus la identificarea unui set de gene a crei expresie codominanta
provoaca raspunsuri de respingere puternice n cazul transplanturilor alogene. Acest set
de gene a fost denumit complexul major de histocompatibilitate sau MHC.
Este important s realizm c exist multe antigene tinta in cazurile de rejet ale grefei.
MHC reprezint setul cel mai critic de gene care codific aceste antigene de suprafa
celular; cu toate acestea, mai multe locusuri genetice sau zone ale MHC trebuie sa fie
definite. n plus, un alt set de gene, care codific antigenele minore de
histocompatibilitate, pot juca un rol foarte important n rezultatul transplantului. Aceste
gene au fost mai puin caracterizate comparativ cu cele codificate de MHC i, n general,
se considera ca joaca un rol mai slab n evenimentele de rejet ale grefei.
Pentru ca o grefa sa fie acceptata, primitorul trebuie s aiba gene identice
complementare cu donatorul . De exemplu, tulpina A sau B a unui donator la un primitor
cu tulpin AxB ar duce la acceptarea grefei, deoarece ambele tulpini ale genelor A i B se
regasesc la primitorul AxB. n cazul in care tesutul donatorului cu tulpina AxB se
transplanteaza la un primitor cu tulpina A sau B, rezultatul ar fi respingerea grefei,
deoarece primitorul A are gena A a donatorului, dar nu si gena B, iar primitorul B are
gena B, dar nu si gena A.
Structura moleculelor HLA de clasa I
Structura moleculelor HLA de clasa II
 Genetica HLA
Alelele HLA ce se gasesc pe un cromozom reprezinta un haplotip.
Fiecare individ mosteneste doua haplotipuri MHC, cate unul de la fiecare
parinte si astfel el are doua alele pentru fiecare gena.
Aceste alele sunt exprimate codominant.
Ereditatea genelor MHC urmeaza regulile de segregare ale lui Mendel.
Nomenclatura HLA

12
 2 digits

HLA-DRB1*13

Un grup de alele care codific antigenul DR13; exista 62 alele DRB1*13 :

13:01-13:62
 4 digits

HLA-DRB1*13:01

O alela specifica
 8 digits

HLA-DRB1*13:01:01:02

O alela care contine o mutatie in afara regiunii codante

 4 digits

HLA-DRB1*13:01N

N semnifica o alela nula

16
 8 digits

HLA-DRB1*13:01:01:02N

Alela nula N - contine o mutatie in afara regiunii codante

17
 4 digits

HLA-DRB1*13:01L

L semnifica o alela slab exprimata la suprafata celulei

18
 4 digits

HLA-DRB1*13:01S

S indica faptul ca alelele sunt secretate, dar nu sunt stabile la

suprafata celulei, gasindu-se in forma solubila
 4 digits

HLA-DRB1*13:01C

C indica faptul ca o alela este prezenta in citoplasma , dar nu si la suprafata celulei

20
The Cell Surface is a Jungle!
 Raspunsul imun al gazdei contra grefei
Prezentare directa a antigenului

Raspunsul celulelor T ale primitorului fata de complexele

MHC/peptide de pe APC dintr-o grefa se numeste
alorecunoasterea directa.

APC-urile din grefa prezinta direct alloantigenele

(moleculele MHC strine) pentru recunoaterea de ctre
celulele T aloreactive.

Celulele T ale primitorului pot reaciona, de asemenea, cu

peptide MHC ale donatorului prezentate pe APC-urile
proprii ale primitorului. Aceasta cale se numeste
alorecunoasterea indirecta.
23
24
25
 Mediatorii rejetului
Mai multe componente ale sistemului imunitar sunt cunoscute ca fiind mediatori ai respingerii grefei.
n primul rnd, vom lua n considerare distrugerea celulelor grefei mediat de anticorpi, n cazul n
care anticorpii specifici fata de antigenele MHC ale celulelor grefei pot fi generati cu ajutorul
celulelor T CD4 + ca rspuns la molecule strine, MHC clasa II ale grefei.
n prezena complementului, aceti anticorpi antigrefa ar fi capabili s lizeze celulele grefei.
n cazul distrugerii grefei mediat celular, se pot lua in considerare cel puin dou scenarii:
n primul rnd, moleculele straine MHC de clasa II ale grefei, stimuleaza celule T helper ale
gazdei pentru a asigura "ajutor" celulelor T CD8 + citotoxice, care apoi pot exercita o aciune
litic directa prin recunoaterea moleculelor strine MHC de clasa I ale grefei.
Alternativ, celulele T helper stimulate ale gazdei pot ajuta macrofagele ntr-o manier MHC-
independenta pentru a produce molecule capabile s distrug celulele gazdei.
Respingerea grefei a ajuns s fie considerat ca fiind n mare msur mediata celular, limfocitele T
fiind celulele efectoare primare. Acest fapt nu este surprinztor dac se ia in considerare rolul central
ocupat de catre limfocitul T.
Pe lng celulele T citotoxice, att anticorpii cat i macrofagele mediaza distrugerea grefei bazandu-
se pe ajutorul celulelor T. Distrugerea grefei mediat de anticorpi, o caracteristic a evenimentelor
de rejet hiperacut, joac un rol important ntr-o situaie special denumit rejet secundar.
In acest caz, un primitor este retransplantat din cauza insuficientei grefei primare, iar dup
confruntarea cu antigenele sau aloantigene strine grefei, la care gazda a fost expusa anterior,
sistemul imun al gazdei genereaz un rspuns de respingere hiperacut. Acest rspuns este format
din anticorpi citotoxici preformati n timpul prima ntlniri a gazdei cu antigenele grefei.
Mediatori ai rejetului

27
 Tipuri de rejet
Rejet Debutul si durata Mecanisme Tipul grefei
post-transplant

Hiperacut Minute ore Anticorpi Xenogrefa: rejet

preformati secundar

Acut Zile Mediat celular Alogrefe cu eterogenitate

MHC

Cronic Luni Anticorpi si/sau Alogrefe cu eterogenitate

mediat celular a sistemului minor de
histocompatibilitate
 Factori care influenteaza succesul unui transplant
Mai muli factori afecteaz rezultatul transplantului de esut, n special gradul de histocompatibilitate
ntre donator i primitor.
Tiparea tisulara/crossmatch-ul reprezinta identificarea tipului MHC al donatorului i al primitorului
unui transplant pentru a optimiza potrivirea genetica pre-transplant.
Aceast metod i, prin urmare, rezultatul transplantului vor continua s se mbunteasc odata ce
locusurile MHC sunt descrise. La fel de important n potrivirea donatorului i primitorului pentru
transplant este cunoaterea primei sensibilizari fata de antigene strine la un potential primitor de
transplant. Evenimente, cum ar fi transfuziile de snge i sarcina nainte de transplant, precum si
transplanturile anterioare, pot afecta succesul transplantului i duc la rspuns imun hiperacut sau
rejet secundar.
De o importanta critica pentru succesul i viabilitatea transplantului este gradul de conservare al
esutului sau organului nainte de grefare. Timpul de ischemie, definit ca timpul n care donatorul de
organe a fost privat de aprovizionarea cu snge propriu, afecteaza drastic rezultatul transplantului i
ar trebui s fie redus la minimum. Timpul de ischemie este deosebit de important pentru buna
funcionare a rinichilor, inimii, i transplantului de ficat, unde conservarea organelor este o problem.
ntr-adevr, conservarea organelor n cazul transplantului de rinichi este agravata de disponibilitatea
donatorilor cadavru, unde timpul de ischemie i conservarea organelor pe termen lung afecteaz
viabilitatea transplantului.
Interesant, exist cteva situs-uri din organism (sistemul nervos central, tractul reproductiv si ficatul)
care sunt considerate "imun privilegiate" n ceea ce privete vulnerabilitatea lor la un rspuns imun.
Aceste situs-uri, sunt lipsite de drenaj limfatic i exprima doar cteva antigene MHC fiind, prin urmare,
slab imunogene.
 Semnificatie clinica
Transplantul de succes se bazeaz pe compatibilitatea imunologica intre
primitorii i donatorii de organe.

Aceast compatibilitate depinde att de gradul de potrivire a tipurilor de

esut (fenotipuri HLA) ale donatorului i primitorului, cat si de absena
oricrei reactivitati a anticorpilor preexistenti fata de antigene ale
donatorului.

Ambii factori influeneaz gradul de imunosupresie necesar pentru a preveni

rejetul grefei.

Elementul cheie pentru transplantul de succes este capacitatea de a

identifica n mod corect fenotipul esuturilor primitorilor i donatorilor
pentru a prezice probabilitatea ca o grefa s fie respins (boala gazda contra
grefa) sau, n cazul unui transplant medular, dac grefa va ataca primitorul
(boala grefa contra gazda - GvHD).
31
 Tipizarea HLA: transplant de mduv osoas
transplant de ficat
transplant renal
transplant pancreatic
transplant cardiac

Registrul National al Donatorilor de Celule Stem

Lista de ateptare pentru:

transplant de mduv osoas
transplant renal
transplant hepatic
transplantul de cord
33