INTRINSECI GENETICI

ETIOPATOGENIA

INFECIOI

EXTRINSECI

NUTRIIONALI

FIZICO-
CHIMICI
 Secven de evenimente n
rspunsul celulelor i esuturilor la
PATOGENEZA un agent etiologic de la stimulul
iniial la ultima expresie a bolii

Alterri structurale n celule i

esuturi caracteristice
MORFOPATOLOGIA procesului patologic sau unui
diagnostic etiologic

FIZIOPATOLOGIA Modificri funcionale

SEMNIFICAIA CLINIC
RUDOLF VIRCHOW Orice form de leziune a unui esut / organ
debuteaz cu alterri moleculare i
structurale n celule

AGENT ESUT / ORGAN

ETIOLOGIC

CELUL CELUL

MATRICE
EXTRACELULAR

LEZIUNI TISULARE
 CAUZE ALE LEZIUNILOR
CELULARE

HIPOXIA
REACII
IMUNOLOGICE
AGENI FIZICI

ALTERRI
AGENI CHIMICI / GENETICE
DROGURI

AGENI DEZECHILIBRE
INFECIOI NUTRIIONALE
RSPUNSUL CELULAR
AGRESIUNE

DISTROFII
ADAPTRI LEZIUNI
CELULARE CELULARE
ACUTE ALTERRI
SUBCELULARE
I
INCLUZII
HIPERTROFIE CELULARE
LEZIUNI
REVERSIBILE
ACUMULRI
HIPERPLAZIE INTRACELULARE
MOARTE
CELULAR
ATROFIE
CALCIFICRI
PATOLOGICE
METAPLAZIE NECROZ

APOPTOZ
 HIPERPLAZIA
Creterea numrului de
celule ntr-un esut sau
HIPERTROFIA organ.
Creterea volumului celular Fiziologic
prin componente
structurale. - Hormonal epiteliul
glandular mamar n timpul
Fiziologic - creterea alptrii
solicitrii funcionale
- compensatorie ficat
- stimulare post hepatectomie 0,5-1%
hormonal specific; n 1-2 zile;
Patologic - hipertrofia Patologic
cardiac.
-hiperfuncie hormonal
- efectul factorilor de
cretere pe celulele int
Hipertrofie concentrica a VS - HTA
Hipertrofie a prostatei macroscopic (clinic)
Hiperplazia tesutului prostatic - microscopic
 ATROFIA

Reducerea volumului unui esut sau al unui organ care a atins

anterior nivelul de dezvoltare normal.

DESCRETEREA SOLICITRII
PIERDERA INERVAIEI
ISCHEMIE
NUTRIIE INADECVAT
PIERDEREA STIMULULUI ENDOCRIN
MBTRANIRE
 ATROFIA

Mecanisme dou modaliti de regul asociate:

scderea numrului de celule sau fibre din cadrul
unui esut,
diminuarea masei acestor elemente, ele fiind n
numr normal.
n esutul atrofiat numrul de elemente funcionale
este mai sczut datorit nlocuirii lor cu esut conjunctiv
sau adipos.
Clasificare
atrofii fiziologice
atrofii patologice.
 ATROFIA FIZIOLOGICA

poate apare n cursul vieii intrauterine: atrofia

mezonefrosului, atrofia canalului tireoglos;
atrofia timusului i a tesutului limfoid pe msur ce
persoana nainteaz n vrst;
postmenopauz se atrofiaz ovarele, organele
genitale externe i glandele mamare;
atrofiile legate de senescen.
 ATROFIA PATOLOGICA

Atrofia prin inaniie, n afeciunile digestive care mpiedic

alimentarea (stenoze esofagiene de exemplu), perturb absorbia
intestinal (malabsorbia), reducerea voluntare a aportului alimentar
(anorexie mental, psihoze) - emaciere important cu atrofia
majoritii organelor;
Atrofia prin compresie apare la esuturile supuse la presiuni mari
un timp ndelungat. Mecanism - diminuarea circulaiei sangvine i
limfatice. Cauze: prezena de tumori, prezena ectaziilor vasculare,
depunerea de substane anormale (amiloid), acumularea de lichid
n lumen (hidronefroz cu atrofie parenchimului renal sau atrofia
parenchimului glandular n litiaza salivar);
Atrofia prin hipofunctie la nivelul musculaturii striate (la
persoanele imobilizate mult timp la pat), atrofia glandelor endocrine
n cazul scderii secreiei de hormoni tropi;
Atrofia unor fibre musculare striate prin denervare
 ATROFIA

proces diferit de agenezie, aplazie sau

hipoplazie anomalii de organogeneza
Agenezia absenta formarii unui organ n cursul
dezvoltrii (eboa embrionar care urma s dea
natere organului respectiv fie c nu s-a format, fie c
a fost alterat);
Aplazia dezvoltarea insuficienta eboei embrionare
care a existat dar nu a dat natere organului respectiv
(schite de organogeneza);
Hipoplazia - dezvoltarea eboei embrionare este
redus; se creaz un organ mai mic dect normal.
 MECANIME DE AGRESIUNE
CELULAR

1. O2 I RADICALII LIBERI DERIVAI

2. ACUMULAREA DE Ca++
INTRACELULAR I
PIERDERA HOMEOSTAZIEI Ca

3. DEPLEIA DE ATP

4. DEFECTE N PERMEABILITATEA
MEMBRANELOR
 LEZIUNI CELULARE I NECROZE

4 sisteme intracelulare sunt n particular

vulnerabile

1. meninerea integritii membranelor

celulare

2. respiraia aerob fosforilarea oxidativ

& producia de ATP
Homeostazia
ionic/osmotic a
celulei/organitelor
3. sinteza de enzime i proteine structurale

4. integritatea aparatului genetic

 LEZIUNI INDUSE PRIN RADICALI LIBERI

Radicalii liberi sunt specii chimice care au un singur electron

pe ultimul orbital .

Extrem de reactivi i instabili;

Reacioneaz cu substane anorganice i organice lipide, carbohidrai, proteine n particular
cu molecule cheie din membrane i acizi nucleici .

Absorbia de energie radiant

UV,Rx

Reacii oxidative endogene n

CI DE FORMARE
cursul proceselor metabolice
normale

Metabolismul enzimatic al
substanelor chimice exogene
/droguri

Radicali liberi derivai

OXIGEN CARBON OXID NITRIC
 RADICALI LIBERI DERIVAI DIN
OXIGEN

SUPEROXID
O2- O2 oxidaze O2-

MEMBRANA
PLASMATIC MITOCONDRIE RETICUL
ENDOPLASMIC PEROXISOMI
NADPH - oxidaza autooxidare oxidaze
Citocrom P-450

SOD superoxid
dismutaza

Inactiveaz
spontan O2- + O2- + 2H+ SOD H2 O2 + O2
PEROXIDUL DE HIDROGEN
PEROXISOMI
H2 O2 oxidaze

RADICALII HIDROXIL
OH-

Radiaii ionizante Hidroliza apei

H2O H+ + OH-

Interaciunea cu metale tranziionale : Fe, Cu (reacia Fenton)

Fe++ + H2O2 Fe+++ + OH- + OH-
 EFECTE ALE RADICALILOR LIBERI

PEROXIDAREA LIPIDELOR DIN MEMBRANE OH- atac legturile duble AGN

Reacioneaz cu gruprile sulfhidril

MODIFICRI OXIDATIVE ALE PROTEINELOR rupnd lanurile polipeptidice la nivelul
unor aa. : His, Cys, Lys, Met .

Degradarea enzimelor de ctre

proteazele neutre citozolice

Reacia cu Tym
LEZIUNI ADN

Ruperi ale unui singur lan

Moarte Transformare
celular malign
 INACTIVAREA RADICALILOR LIBERI

ANTIOXIDANI ENDOGENI / EXOGENI

VITMINA E

COMPUI CARE CONIN GRUPRI SULFHIDRIL

Cisteina, glutationul

PROTEINE SERICE
Albumine, ceruloplasmina, transferina

SUPEROXID DISMUTAZA
O2- H2O2

CATALAZA (peroxizomi)
ENZIME
2H2O2 O2 + 2H2O

GLUTATION PEROXIDAZA
2OH- + 2GSH 2H2O + GSSG
H2O2 + 2GSH 2H2O + GSSG
 TIPURI DE AGENI CHIMICI CU EFECTE CITOTOXICE

Acioneaz direct prin combinarea

HIDROSOLUBILI cu molecule critice pentru
fiziologia celulei .

Clorura de mercur SH-(membr. cel.) permeabilitatea

(inhibiia ATP-azei) TGI / rinichi

Nu sunt biologic activi, dar sunt

transformai n metaboliti toxici care
LIPOSOLUBILI determin leziuni celulare prin:
stabilirea direct de legturi covalente
cu lipidele din membrane;
generarea de radicali liberi prin
peroxidarea lipidelor .
LEZIUNI CELULARE INDUSE DE CCl4

CCl4 + e- P- 450 CCl3- + Cl-

HEPATOCIT

CCl3- SER Auto-oxidarea AG din PL

membrane

+ O2
Radicali lipidici

PEROXIDAREA LIPIDELOR
(reacie autocatalitic la nivelul membranelor microsomale)

Leziuni ale RER Produilor de peroxidare

Detaarea polisomilor lipidic
Sinteza proteinelor Leziuni ale plasmalemei
acceptoare de lipide Permeabilitatea la Na+,
H2O, Ca++

TUMEFACIE MASIV INFLUX

STEATOZ HEPATIC CELULAR Ca++
HIPOXIA
arterioscleroz
Reducerea fluxului arterial
ISCHEMIE
trombi
INSUFICIEN CARDIO -
RESPIRATORIE

PIERDEREA/DIMINUAREA anemie
CAPACITII DE TRANSPORT A O DE
CTRE SNGE Intoxicaia cu CO

adapteaz
f(gradul de hipoxie)
leziuni
CELULA reversibile

leziuni
ireversibile

progresiv Atrofia celulelor musculare scheletice ale

Arterioscleroz a. membrului inferior
femural
sever cangren
CONSECINELE CRETERII CALCIULUI CITOZOLIC
N CURSUL AGRESIUNII CELULARE

AGENT ETIOLOGIC Ca++ 1,3mM

ATP-aza Ca++ Mg++

MITOCONDRIE RETICUL ENDOPLASMIC

ENDONUCLEAZE
Ca ++ LIBER
CITOZOLIC
< 0,1M

ATP-aza PROTEAZE
FOSFOLIPAZE

LEZIUNI

CROMATINA
FOSFOLIPIDE ATP NUCLEAR

ALTERRI
MEMBRANE CELULARE/ PROTEINE
CITOSCHELET
LEZIUNI HIPOXICE I ISCHEMICE
L
ISCHEMIE E
Z
FOSFORILAREA OXIDATIV
MITOCONDRIE
R
E
V
ATP
E
R
DETAAREA
POMPA Na+ RIBOZOMILOR S
GLICOLIZA
I
B
INFLUXUL GLICOGEN SINTEZA I
Ca++ H2O PROTEINE L
EFLUXUL K+ LOR
E
pH

Tumefiere celular DEPOZITE

LIPIDICE
Pierdere microvili CLUMPING
Vezicule CROMATINA
Tumefierea RE NUCLEAR
Figuri mielinice
 pH

LEZIUNI
MEMBRANE ELIBERAREA
INTRACELULAR
DE ENZIME
LIZOZOMALE
I
R
E
Pierderea de PL
V
Alterri citoschelet Ca++ mitocondrii EOZINOFILIE
MODIFICRI
E
Radicali liberi
R
Produi de NUCLEARE
DIGESTIA S
degradare lipide
PROTEINELOR I
B
I
L
E
Influxul Ca++
Eliberare enzime
CPK, LDH
HIPOXIE MIOCARDIC
leziuni reversibile
CLUMPING CROMATINIAN ME x11000
HIPOXIE MIOCARDIC
leziuni reversibile
Edem celular, vezicule,clumpingcromatinian, dezorganizare
incipient a cristelor mitocondriale, mitocondii hipertrofiate
compensator. MET x15000
HIPOXIE MIOCARDIC
leziuni reversibile

Hipertrofie marcat a mitocondriilor; depozite de glicogen

MET x25000. Aspect observat n condiiii de ischemie cronic.
HIPOXIE MIOCARDIC Figuri mielinice. Marcat edem
leziuni reversibile intracelular i interstiial.
MET x5000
HIPOXIE MIOCARDIC
leziuni ireversibile

Vacuolizare sever a mitocondriilor cu dispariia cristelor; densiti amorfe.

Dezorganizarea i tergerea miofibrilelor cu alterri ale jonciunilor de la
nivelul DI. MET x11000. Apar la 30 40min. dup instalarea ischemiei.
HIPOXIE MIOCARDIC
leziuni ireversibile

Tumefierea i fragmentarea RER; detaarea i liza ribozomilor; marcat

edem celular i vacuolizri. MET x20000.
 HIPOXIE MIOCARDIC
leziuni ireversibile

Lizozomi n cursul proceselor de autoliz(autofagozomi). Karioliz.

MET x8000
MORFOLOGIA LEZIUNILOR CELULARE REVERSIBILE

DISTROFIA HIDRO- PROTIDICA

Macroscopic organele afectate prezint:

1. Un volum i greutate crescut
2. Culoare palid, mat aspectul clasic descris de
<carne fiart>
3. Organele se decapsuleaz uor
4. Dup secionare parenchimul proemin n raport cu
cupsula
MORFOLOGIA LEZIUNILOR CELULARE REVERSIBILE

DISTROFIA HIDRO- PROTIDICA

Microscopie optic:
1. Intumescena tulbure - citoplama fin granular
- nuclei inegali
2. Distrofia granular - vacuole fine n citoplasm
3. Distrofia hidropic (degenerescen vacuolar)
- vacuole mari, spumoase
- nucleul mpins la periferie
- nucleii picnotici
 DISTROFIA HIDRO- PROTIDICA
Rinichi (distrofie granulo-vacuolara)
Rinichi (distrofie granulo-vacuolara)
Col. H&E, Ob 40x
 DISTROFIA HIALINA

Hialinul este un material de natura proteica cu aspect omogen,

eozionofil in coloratie H-E, intra sau extracelular.
A. Hialinul intracelular in MET se descrie:
1. Hialinizarea hialoplasmatica acumularea de proteine in hialoplasma fara afectarea
sistemelor membranare ex. corpii Mallory din hepatita alcoolica (picaturi neregulate sau
retea fina perinucleara constituita din citokeratine);
2. Hialinizarea mitocondriala incluzii cristaline intramitocondriale cu balonizarea
cristelor si aparitia de megamitocondrii ficatul alcoolic;
3. Hialinizarea intraergastoplasmica corpii Russel agregate de material amorf
neomogen reprezentat de acumulari de Ig in RE al plasmocitelor in stari de hiperimunizare;
4. Hialinizarea lizozomala celulele TCP in sindr. nefrotic, fenomene de autofagie
celulara(hipoxie, intoxicatii);
B. Hialinul extracelular transformare elementelor matricei extracelulare intr-o
masa astructurata, omogena, eozinofila;
Macroscopic apare albicios, translucid de consistenta crescuta;
Exemple- cicatrici keloide, fibroame uterine; atrerioloscleroza hialina depozit eozinofil si
PAS + care inlocuieste celulele musculare netede, constituit din proteine exudate.
CORP ALBICANS HIALIN IN OVAR
Alcolism cronic
Corpi Mallory
hialinul alcoolic
 Focare de citoliza

Steatoza

Hepatita alcoolica

Corpii Mallory
 Ciroza alcoolica
Biopsie hepatica
Nodul de regenerare
Hepatocite cu material hialin
in citoplasma corpi
Mallory
 Mallory bodies
("alcoholic
hyalin")
MET - agregate
paranucleare de
filamente
intermediare
(elemente de
citoschelet-
citokeratine)(a)
inconjurate de
fascicole de
tonofilamente(b)

Proc; Nati. Acad. Sci. USA

Vol. 76, No. 8, pp. 4112-4116,
August 1979
Medical Sciences: Denk et al.
Glomeruloscleroza nodulara (boala Kimmelstiel-Wilson)
(col. PAS)
Arteioloscleroza hialina
Diabet zaharat. Microangiopatia diabetica renala
Limfom limfo-plasmocitar cu gammapatie
monoclonala IgM
(Macroglobulinemia Waldenstrm)
MO cu infiltrare de limfocite si plasmocite cu
incluzii intracitoplasmatice PAS + (corpi Russell)
Splina glazurata
Perisplenita
cronica cu
hialinoza capsulei
 STEATOZA

Acumularea anormal de trigligeride n

citoplasma celulelor parenchimatoase -
ficat, miocard, muchi striat scheletic, rinichi

CAUZE
1. Toxine alcool, CCl4
2. Malnutriie proteic
3. Diabet zaharat
4. Obezitate
5. Anoxie
 1. Crete mobilizarea Sinusoid hepatic
esut
adipos AGL

Hepatocit
2. Creterea
conversiei
ACoA

3. Scderea Colesterol 4. Scade sinteza

oxidrii
Fosfolipide
Trigliceride

Apoproteine
Lipoproteine

LP plasm
STEATOZ HEPATIC
STEATOZ HEPATIC
STEATOZ HEPATIC

Col. H&E, Ob. 10x

Col. Scharlach
sectiuni la congelatie
Ob. 20x.
Celule apoptotice cu citoplaza eozinofilica

Incluziuni lipidice de diverse marimi

 Incrcare
gras a
miocardului
de origine
hipoxic
Calificare de tip distrofic calcemie normal
esuturi necrotice necroz de cazeificare, aterom, stroma tumori
(leiomiom)
Macro - culoare albicioas- cenuie, consisten dur
Micro depozite amorfe, granulare, bazofile
depuneri progresive corpi psamomatoi - carcinoam papilar tiroidian,
prostat
 Calcificare de tip metastatic - hipercalcemie
Apare plman, rinichi
1. Hiperparatiroidism
2. Hipervitaminoza D
3. Hipertiroidism
4. B. Addison
5. Cresterea catabolismului osos datorat tumorilor osoase diseminate
(mielom multiplu, metastaze)
6. Insuf. renal cr. cu retenie de fosfat i apariia litiazei renale.
 NECROZA

Spectru de modificri morfologice care urmeaz morii

celulare, rezultnd din aciunea degradant a enzimelor

DIGESTIA AUTOLIZ
Enzime lizozomale proprii
ENZIMATIC
HETEROLIZ
Enzime lizomale
leucocitare

DENATURAREA
PROTEINELOR

NECROZA DE NECROZA DE NECROZA DE

COAGULARE LICHEFIERE CAZEIFICARE

NECROZA CEROASA - CITOSTEATONECROZA NECROZA

ZENCKER FIBRINOIDA
 TIPURI DE NECROZE

NECROZA DE COAGULARE

caracteristic morii celulare de origine ischemic

(cu excepia substanei cerebrale)

scderea pH-ului intracelular denatureaz proteinele

structurale i enzimele blocnd proteoliza celulei;

celule anucleate cu citoplasme eozinofile i contururi

pstrate

ulterior celulele necrotice sunt fagocitate

Cangren uscat- termen chirurgical pentru un

proces de necroz ischemic a extremitilor
Cangrena uscata
IM acut. La aprox. 24 h
 EVOLUTIA PROCESELOR DE NECROZA

1. ORGANIZAREA;
2. INCAPSULAREA;
3. CALCIFICAREA;
4. COMPLICATII SEPTICE(LIZA PURULENTA)
5. MUMIFICAREA;
6. AUTOAMPUTAREA.
 NECROZA DE LICHEFIERE

Rezultatul proceselor de autoliz i heteroliz

Caracteristic :
-necrozei ischemice a substanei cerebrale;
-focarelor de supuraie (infecie bacterian);
-suprainfecia unui focar de necroz de coagulare
cangren umed

CANGRENA GAZOASA

Produsa de bacterii anaerobe(Clostridium perfringens, oedematiens,

histoliticum) care produc exotoxine lecitinaze cu formarea de fuzee de
expansiune de-a lungul tecilor conjunctive cu dilacerare tisulara.
Regiunea afectata aspect emfizematos, crepitatii la palpare, culoare
cenusiu verzuie si miros putrid.
Plagii deschise arme de foc, accidente circulatie cu distrugeri tisulare
mari.
 NECROZA DE CAZEIFICARE

Caracteristic infeciei tuberculoase

Termenul de cazeos aspect macroscopic

HP : material amorf, granular, eozinofil, nconjurat de un proces

de inflamaie granulomatoas specific
B 44 ani TBC pulmonar tratat cu 18 luni inainte
Pericardita tuberculoasa reziduala
Necroza de cazeificare
 CITOSTEATONECROZA

Apare n pancreatita acut necrotico hemoragic.

Lipazele activate elibereaz ac. grai din TGL care se

combin cu Ca depozite cu aspect macroscopic
cretos, pe suprafaa esutului adipos peripancreatic i
peritoneului .

HP: cel. adipoase necrotice - umbre celulare + depozite

bazofilice de Ca ncojurate de o reacie inflamatorie .
 Necroza fibrinoid

Reprezinta zone neomogene fin granulare i/sau filamentoase,

eozinofile asemanatoare fibrinei (-oid = care semn cu) care
rspund la impregnrile argentice (fibrina nu rspunde la asemenea
impregnri).
Face parte din tabloul lezional al bolilor autoimune:RAA, AR, LES, etc.
Se poate intilni la nivelul dermului, peretii arteriolelor, seroaselor,
sinovialelor.
n coloraia van Gieson sunt de culoare galben (colorare cu
picrofuxina), nu de culoare roie i nu se coloreaz n albastru prin
coloraia Weigert (specific pentru fibrin).
Fibrinoidul este compus din: produsi de degradare ai fibrinogenului,
colagenului, substantei fundamentale si Ig.
Aceste zone sunt nconjurate de reacie inflamatorie limfo-
mononuclear.
n timp, se produce organizarea cu realizarea unei cicatrici fibroase,
care nlocuiete zona de necroz fibrinoid.
Necroza fibrinoid
Necroza fibrinoida in peretele unei
arteriole
 APOPTOZA

MOARTE CELULAR PROGRAMAT

EMBRIOGENEZ Implantarea,organogeneza,
metamorfoza

INVOLUIA Distrugerea cel. endometriale

HORMON-DEPENDENT n ciclul menstrual
LA ADULT Atrezia folicular ovarian n
menopauz

DISTRUGEREA UNOR
POPULAII CELULARE Epiteliul criptelor
PROLIFERATE intestinale

MOARTEA UNOR
CELULE TUMORALE
 APOPTOZA

MOARTEA UNOR
CELULE ALE Limf. B/T dup depleia de
SISTEMULUI IMUN citokine
Cel. T timice

ATROFIA PATOLOGIC
A ES. HORMON es. prostatic dup castrare
DEPENDENTE

MOARTEA CEL. INDUS

DE CEL. T CITOTOXICE Reacia de rejet a grefelor

LEZ. CEL. INDUSE DE Hepatite virale corpii

VIRUSURI Councilman
 APOPTOZA - MORFOLOGIE

MICROSCOPIE ELECTRONIC

Talie mic, citoplasm dens,

RETRACIE CELULAR organite reletiv normale

Agregate periferice de cromatin sub

form de mase dense de form i
CONDENSAREA mrimi variabile.
CROMATINEI
Nucleul se poate rupe n dou sau
mai multe fragmente.

FORMAREA DE Vezicule la suprafaa celulei.

VEZICULE I CORPI Fragmente celulare delimitate de
APOPTOTICI membran, coninand fragmente de
nuclei i/sau organite.

FAGOCITOZA CORPILOR Celulele adiacente normale:

APOPTOTICI/CELULELOR - parenchimatoase
N APOPTOZ -- macrofage
APOPTOZA - MORFOLOGIE

MICROSCOPIE OPTIC

- singur celul/un grup mic

- form rotund/oval
- citoplasm dens, intens eoznofil
- fragmente de cromatin nuclear
dens
- fagocitoza corpilor apoptotici
 APOPTOZA - MORFOLOGIE IN M.O.
A. keratinocit; B. hepatocit
 APOPTOZA - MECANISME

Faza de initiere in care caspazele devin

catalitic active;
- calea extrinseca- activarea unor receptori
transmembranari ai apoptozei;
- calea intrinseca - mitocondriala
Faza de executie
 APOPTOZA - MECANISME

SEMNALE
TRANSMEMBRAN INTRACELULAR
TIPUL 1 RECEPTOR TNF
Fas- Fas - ligand GLUCOCORTICOIZI RECEPTORI NUCLEARI

FADD(Fas-associated death domain) RADIAII

HORMONI HIPOXIE

INFECII VIRALE

fragmente de ADN
CASPAZE (cistein proteaze)
50 / 300kbaze
 APOPTOZA - MECANISME

CONDENSAREA CROMATINIAN

Fragmentarea internucleosomal a ADN-ului (fragmente de 180-200 de

baze) mediat de Endonucleaza Ca++ dependent (activat de
creterea Ca++ liber citozolic).

ALTERAREA VOLUMULUI I FORMEI CELULARE

Activitatea crescut a transglutaminazei determin legturi ncruciate

excesive ntre proteinele citoplasmatice, determinand condensarea lor
la periferia celulei.

FAGOCITOZA CORPILOR APOPTOTICI

Mediat de receptori prezeni pe suprafaa macrofagelor.

Ex. Vitronectina(beta 3 integrin) mediaz fagocitoza neutrofilelor
apoptotice.
 REGLAREA GENIC A APOPTOZEI

14 gene:
- 2 decizia declansarii procesului;
- 3 apoptoza propriu-zisa;
- 7 procesul de fagocitoza;
-1 - fragmentarea AND;
-1 - protectia impotriva apoptozei.

bcl-2, p53, myc, Rb

 Bcl-2

Structura cristalografica a proteinei Bcl-2.

 Caracterizare generala

Bcl-2, o proteina multifunctionala, de 25 kDa, integrata membranar,

care protejeaza impotriva mortii celulare induse de o varietate de
stimuli si care este localizata in membranele:
- reticulului endoplasmatic,
- invelisului nuclear,
- in membrana externa a mitocondriei.

BCL 2 reprezinta prototipul unei familii de gene de la mamifere

care guverneaza permeabilizarea membranei externe a
mitocondriei.
In functie de rolul lor, ele pot fi:
- fie pro apoptotice (Bax, BAD, Bak si Bok etc)
- fie anti-apoptotice (inclusiv Bcl 2, Bcl xL, si Bcl w, etc).
Pana in acest moment sunt descrise 25 de gene in familia
BCL 2 .
 Caracterizare generala
Sinteza proteinei Bcl-2 este codificata de proto-oncogena localizata pe
cromozomul 18

Localizarea cromozomiala a genei Bcl-2.

Denumirea Bcl 2 deriva de la B cell lymphoma 2 si ele au fost
descrise initial in limfoamele foliculare, maladii insotile de
translocatia t(14;18) ce plaseaza gena BCL-2 pe cromozomul 14, in
vecinatatea enhancer-ului genei ce codifica lantul H (heavy) al Ig.
 Structura
Familia de proteine Bcl-2 prezinta o structura generala constituita dintr-un
helix hidrofob inconjurat de structuri de tip helix-uri amfipatice.
Membrii familiei Bcl -2 au in comun unul sau mai multe din cele 4 domenii
omoloage caracteristice, numite BH1, BH2, BH3 si BH4 dupa cum se observa in
schema de mai jos.

Familiile de proteine bcl-2.

 REGLAREA GENIC A APOPTOZEI

- enzim cheie inhib i suprim apoptoza n

celulele normale calea mitocondriala
- localizat - membrana mitocondrial, reticul
endoplasmic, membran nuclear
- scade permeabilitatea membranelor
mitocondriale
- leag i blocheaz proteine proapoptotice
Apaf 1 (pro-apoptotic protease activating factor)
 Rol si localizare
in celula

Vatamarea interna a celulei determina migrarea proteinelor inrudite

Bad si Bax la suprafata mitocondriei. Aici, ele se leaga de Bcl-2
blocand efectul ei protectiv si perforeaza membrana mitocondriala
externa, eveniment ce determina aparitia unor pori si eliberarea de
citocrom c.
Citocromul c eliberat se leaga de proteina Apaf -1 (apoptotic
proteaze activating factor 1). Folosind energia furnizata de ATP,
aceste complexe (cit c + Apaf1) agrega pentru a forma apoptozomi.
La rindul lor, apoptozomii se leaga de caspaza-9 si o activeaza.
Caspaza-9 cliveaza si astfel activeaza alte caspaze ( 3 si 7).
 CASPAZELE
Caspazele sunt o familie de proteaze (cistein-
proteaze) care au o cisteina la nivelul
domeniului lor activ si care scindeaza proteina
lor tinta in mod specific la nivelul reziduurilor de
acid aspartic.
Familia caspazelor poate fi impartita in trei grupe
functionale:
1. caspaze inflamatorii: 4, 5, 11, 13, 14.
2. caspaze initiator: 2, 8, 9, 10, 12.
3. caspaze efector: 3, 6, 7.
Dar cum sunt activate procaspazele
pentru a initia cascada de caspaze?
Activarea este declansata de catre proteine-
adaptor care aduna la un loc mai multe
copii ale procaspazelor specifice, cunoscute
ca procaspaze initiator, intr-un complex
sau agregat. In unele cazuri, procaspazele-
initiator au o mica parte din activitatea
proteazica si obligandu-le sa stea impreuna
intr-un complex le determina sa se cliveze
una pe cealalta, declansand activarea lor
mutuala. In alte cazuri, agregarea cauzeaza
modificari conformationale care activeaza
procaspazele. In cadrul acestei etape,
caspaza activata aflata in varful cascadei,
cliveaza procaspazele aflate in aval pentru a
amplifica semnalul apoptotic si al raspandi in
intreaga celula. In acest fel, o activare
initiala a unui numar mic de molecule de
procaspaze (numite caspaze initiatoare)
pot conduce printr-o reactie de amplificare in
cascada la o activare exploziva a unui
numar mare de molecule de procaspaze.
 Rol si localizare in celula

Activarea cascadei caspazice poate fi:

1. extracelulara

prin intermediul receptorilor apoptotici de pe suprafata celulei.

Limfocitele killer(NK), de ex, pot induce apoptoza prin producerea unei proteine
numita Fas ligand, care se leaga de receptorul proteinei Fas (death receptor
protein Fas) de pe suprafata celulei tinta.
Proteinele Fas aglutinate recruteaza apoi proteinele-adaptor intracelulare care la
randul lor leaga si agrega moleculele de procaspaza-8, care cliveaza si se activeaza
una pe cealalta. Moleculele de caspaza 8 activate, activeaza apoi procaspazele din
aval pentru a induce apoptoza.
 Rol si localizare in celula
2. intracelulara: celulele deteriorate sau stresate, se pot sinucide prin
- declansarea agregarii procaspazelor si activarii lor din interiorul celulei
- p53 activeaza transcrierea genelor care codifica proteinele din familia Bcl-2, care la
randul lor promoveaza eliberarea de citocrom c din mitocondrie, care se leaga de
Apaf-1(proteina adaptoare) determinand agregarea acestor complexe. Apaf-1 se
leaga de moleculele de procaspaza 9 determinand agregarea lor, ceea ce conduce la
clivarea acestor molecule rezultand astfel molecule active de caspaza 9, care
declanseaza cascada caspazica.
 p53

Structura cristalografica a proteinei p53

 Proteina p53. Caracterizare generala

proteina 53 este un factor de transcriptie care regleaza ciclul celular si

astfel functioneaza ca un supresor tumoral.
numita si gardianul genomului avand rolul de a conserva stabilitatea
celulei prin prevenirea mutatiilor la nivelul genomului
se comporta ca o proteina de 53 KDa desi are numai 43,7 KDa(datorita
resturilor de prolina)
gena umana ce codifica p53 este TP53 (tumor supressor gene).
Numele genei provine de la proteina pe care o codifica si este
localizata pe cromozomul 17 (17p13,)

Gena TP53 este localizata pe cromozomul 17, o regiune ce prezinta

frecvent deletii in cancerul uman
 Structura
Proteina p53 umana este constituita din 393 de aminoacizi si prezinta 5 domenii:
I. capatul N-terminal (reziduurile 1 42) cuprinde un domeniu de activare a
transcriptiei (transcription-activation domain TAD), locul de legare a proteinei
mdm2 si un Highly Conserved Domain(HCDI)
II. o regiune bogata in prolina care este important pentru activitatea apoptotica a
proteinei p53 si un al doi-lea domeniu de transactivare reziduurile 40 92
III. regiunea centrala (reziduurile 101-306), ce contine domeniul de legare a ADN-
ului (a central DNA-binding core domain-DBD); reprezinta tinta a 90% din mutatiile
gasite in cancerele umane; contine HCD de la II pana la V.
 Structura

IV. un domeniu de oligomerizare (OD) reziduurile 307 355

TET, constituit dintr-o dintr-o catena- urmata de un -helix necesar
pentru dimerizare dupa cum p53 este compusa dintr-un dimer sau
din doi dimeri. Tetramerizarea este esentiala pentru activitatea
proteinei p53 in vivo
V. capatul C-terminal (reziduurile 356 393) contine un domeniu
de legare nespecifica a ADN ce se leaga de ADN-ul deteriorat;
aceasta regiune este deasemenea implicata in reglarea negativa
(downregulation) a legarii ADN de domeniul central.
Mutatiile care dezactiveaza p53 in cancer au loc de obicei in
domeniul central DBD si acestea distrug abilitatea proteinei de a
se lega de secventele ADN tinta, pentru a putea astfel preveni
activarea transcriptionala a acestor gene.
Localizare si rol in celula normala
In celulele normale, proteina p53
exista in forma inactiva, legata de
proteinele MDM2 (murine double
minute 2) care impiedica astfel
activitatea ei.
In celulele nestresate, proteina
p53 este mentinuta la nivele
scazute printr-o continua
degradare intermediata de
proteina MDM2 care legata fiind
de ea, o transporta din nucleu in
citosol unde este degradata de
catre proteozomi.

Rolul proteinei p53 in

celula.
 Mecanismul activarii p53
Activarea p53 ete determinata
de:
- deteriorarea DNA ( indusa de
radiatiile UV, IR, agenti chimici
cum ar fi peroxidul de hidrogen),
- anumite medicamente,
- stress-ul oxidativ
- socul osmotic
- depletia ribonucleotidelor
- dereglarea expresiei oncogenelor
Fosforilarea proteinei p53, realizata
de catre protein-kinaze, la
capatul N-terminal, duce la
distrugerea legaturii p53 Mdm2
si reprezinta evenimentul major
ce conduce la activarea
proteinei p53.
Ca urmare a fosforilarii si distrugerii
Caile metabolice care activeaza p53 legaturii p53 Mdm2, durata de
viata a p53 creste si are loc o
rapida acumulare a acesteia in
celula (nucleu).
 Rolul proteinei p53 activata
Proteina p53 odata activata, joaca
un rol central in cadrul multor
mecanisme celulare anti-cancer
1. poate activa proteinele de
reparare a DNA cand DNA este
deteriorat in mod sustinut;
2. poate opri ciclul celular in faza
de reglare G1/S in momentul
recunoasterii DNA-ului deteriorat
(daca este timp suficient, se repara
DNA-ul si ciclul celular se reia);
3. poate initia apoptoza, moartea
celulara programata, daca daunele
suferite de DNA se dovedesc a fi
ireparabile;
4. implicatii in angiogeneza.

Caile metabolice activate de catre

p53.
 Amiloidoza

Familie de boli localizate si sistemice caracterizate prin depunerea de

amiloid in spatiul extracelular.

Se localizeaz cu predilecie la nivelul substanei fundamentale

de-a lungul fibrelor de reticulin i colagen, precum i de-a
lungul membranelor bazale epiteliale i n media vaselor mici.
Nu determina o reactie inflamatorie.
 Amiloidul
material amorf, eozinofil, de natura glicoproteica
alcatuit din: componenta F - fibrile proteice- 95%
componenta P (glicoproteina) -5%

Componenta P-prezent in toate amiloidozele, se

leaga de amiloid dependent de Ca; component
normal al colagenului, fibrelor elastice si mb.
bazale.
 Amiloidul
Exista peste 20 de proteine precursoare
amiloidului (sinteza crecuta- ex:inflamatie,
mutatii genetice-ex:transtiretina)
Localizare determinata de afinitatea
precursorilor proteici pt.anumite tesuturi
Micromediu favorabil depunerii amiloidului
(modificarea mb. bazale si ale matricei
proteice extracelulare)
Proteoliza scazuta
 Coloratii pentru amiloid
birefringenta verzuie in lumina polarizata
dupa rosu de Congo
fluorescent dupa tratament cu tioflavina T
metacromazie cu violetul metil
Reactia Virchow macroscopica (cu
solutie de Lugol si acid sulfuric) coloreaza
amiloidul in brun.
 Forme clinice
Amiloidoze localizate: amiloidoza cardiaca senila,
amiloidoza orbitala
amiloidoza endocrina
Amiloidoze sistemice (primare) din gamapatii monoclonale
cu lanturi usoare, kappa sau lambda (AL)

Amiloidoze sistemice secundare:

1. amiloidoza sistemica reactiva (AA): in infectiile cronice si bolile
inflamatorii- Apo SAA
2. Amiloidoza asociata hemodializei (A beta2 microglobulina)

Amiloidoze ereditare (ATTR - transtiretina: PAF

Agel-gelsolin: AFF)
 Amiloidoza renala
Rinichiul este normal sau mrit de volum, cu
consisten ferm, suprafata neregulata
palid-albicios translucid (rinichi mare slninos).
Microscopic apare o depunere selectiv la
nivelul capilarelor glomerulare, in mezangiu, n
peretele arterelor mici, subendotelial i la nivelul
membranei bazale n tubii contori, ce conin n
lumen cilindri hialini. Evoluia este spre sindrom
nefrotic, cu insuficien renal cronic i deces.
Glomerul renal cu depozite de
amiloid
Depunere la nivelul glomerului si a
interstitiului renal (rosu de
Congo,200X)

Depunere la nivelul mezangiului

si a mb. bazale capilare (HE,
400X)
Amiloidoza splenica

Depunere la nivelul unui vas de

sange, HE 200X
Amiloidoza hepatica