PURPURA

TROMBOCITOPENICA
IMUNA LA COPIL SI
ADOLESCENT
 PERSPECTIVA ISTORICA
Harrington and Hollingsworth 1950
Hematologi specialisti in St. Louis
Credeau ca exista un factor in sange responsabil
de scaderea numarului plachetelor
Harrington si-a perfuzat 500 ml de sange total
de la un pacient cu PTI si in cateva ore s-a
instalat scaderea brusca a trombocitelor si
convulsii
Numaratoarea trombocitelor a revenit la normal
in a 5 a zi
 ASH Education BookDecember 8, 2012 vol.
2012 no. 1 306-312
Purpura trombocitopenica imuna ( PTI) este o
hemopatie autoimmuna care are ca si
consecinta trombopenia izolata.
Ea poate fi primitiva sau secundara infectiilor
sau starilor patologice ale autoimunitatii.
Pierderea tolerantei la Ag plachetare, distructia
accelerata a plachetelor si supresia
megacariopoezei
 ABC-ul PTI
TERMINOLOGIA RECOMANDATA ( Breakey,
Semin in Thromb & Hem, 2011 )
TERMEN COMENTARIU

TROMBOCITOPENIA IMUNA INLOCUIESTE TERMENUL DE PURPURA

TROMBOCITOPENICA IMUNA

PTI NOU DIAGNOSTICATA < 3 LUNI INLOCUIESTE PTI ACUTA

PTI PERSISTENTA TR< 100 000 /mcL 3-12 LUNI

PTI CRONICA TR< 100 000 /mcL > 12 LUNI

VICENZA CONSENSUS CONFERENCE

 IFN- & IL 2 Necessary for contd.
Ab production

T cell
CD
CD 40 L 40 B cell

Antibody Production

Platelet destruction

Bone marrow response

CONTRIBUTII PATOGENICE IN PTI
 Ly B LyT TESUT TROMBOCITE
RETICULOEN
DOTELIAL
PTI PRIMARA Ac anti Tr prezenti Proinflamatorii, Th1 Activare, participa la Tr, Nr mediato
predomina clearanceul Tr rilor imuni legati
Th17 TREG de Tr , hiperfunct
PTI asociata HIV Molecular Modulate de infectie, Activare , clearance de Tr, pot fi activate,
mimicry,epitope drift proinflamatorie complexe imune pot agrega
plachetare

Corticoizi Supresie Supresie, toleranta Viraj spre inhibitie

IG IV Supresie, efect Viraj spre toleranta Viraj spre inhibitie,

antiidiotipic blocada FcR

Splenectomie Pierderea arhitecturii Variatie in refacerea Pierderea filtrului Tr

pentru Ly B Ly T

Ig Anti D Shift in citokune Clearance-ul Ig tintite

de hematii, efect
nespecific
TPO mimetice Shift spre toleranta Stimuleaza TPOR,
Tr
Rituximab CD 20 (Ly B) Shift spre toleranta,
restaureaza variatia Ly
T
 Modificarile echilibrului celular T in PTI

Johnsen J Hematology 2012;2012:306-

312
2012 by American Society of Hematology
 Epidemiologie
BAIETI= FETE
Debut la orice varsta peste 3 luni
Incidenta anuala e 1 la 10 000 copii
1 din 1500 persoane vor face PTI in copilarie
Media de imbolnavire e de la 1 la 9 ani
Incidenta maxima e intre 2 si 5 ani
Incidenta sezoniera, mai ales toamna si iarna
Autoanticorpii specifici plachetelor sunt evidentiati in
4-8 saptamani dupa o boala virala sau vaccinare
3

2,5

1,5 Men
Women
1

0,5

0
Adults Children
 Clinica

Survine in stare generala excelenta

Debut acut in 24-48 h
Petesii, purpura, hematoame, hemartroze, sangerari
mucoase, epistaxis, gingivoragii, chemozis, sangerari
gastro-intestinale ( melena, hematemeza), metro-
menoragii, hematurii
2/3 din cazuri sunt precedate cu 24-48 h de ICRS
Intervalul de la infectie pana la aparitiei PTI este de
2 saptamani
 Clinica
GI 2%
Chemozis 2%
Hematuria 1%
Menoragii 0.7%
Sangerari auriculare 0.5%
Fara sangerari 2%
Hematoame 90%
Purpura/petesii 76%
Precede inf virala
/Imunizare 57%.
 Formeclinice
ASIMPTOMATIC
Nr plachetelor descoperit accidental

USOARE: hematoame/petesii epistaxis, fara interferenta cu activitatea

zilnica
MODERATE: epistaxis, gingivoragii,menoragii

SEVERE
Episoade de sangerari care necesita spitalizare si /sau transfuzii
Interferand cu calitatea vietii
 Studiu comparativ raportat la formele
bolii si nr trombocitelor UK 1996 vs 2006
1996 2006
n=305
n=427
<20,000 89 %
<20,000 84 %
Severe 5%
Severe 3%
Moderate 21 %
Moderate 20 %
Mild 73 %
Mild 76 %

Chiar pacientii pediatrici cu trombocitopenie severa au avut sangerari

usoare/moderate
 ETAPE BAZICE DE DG:

AP
AHC
EXAMEN FIZIC
HLT COMPLETA CU FORMULA, RETIC
ASPIRAT MEDULAR ( bolnavi selectionati) ?
Grup, Rh
Test antigliobulinic ( Ac antitrombocitari)
HIV
HCV
H pylori
Provan et al. Blood 2010;115: 168-86.
 DIAGNOSTIC ETIOLOGIC

Viral
EBV, HIV, Hep C, SARS
Vaccinari
1/25000 dose de ROR
Medicamente
Mielodisplazia,
Trombopenii ereditare
SHU
 DIAGNOSTIC ETIOLOGIC
TROMBOPENII PERIFERICE
NEONATALE
Isoimuna, PTI asociata trombopeniei materne, asociata medicatiei
MEDICAMENTE
Quinidina, Quinina, Sulfamide, Saruri de aur,Antibiotice (Vanco
etc), Heparina
LIMFOM
AUTOIMUNE
Tiroidita, SLE, Colita, Sarcoidoza
INFECTII
HIV, Rubeola, Hepatita virala, CMV, Lyme
PURPURA POSTTRANSFUZIONALA
PTI
MIELODISPLAZIA
TROMBOPENII EREDITARE
SHU
 ASPIRATUL MEDULAR
(ASH Guidelines, 1996)
Nu se va face inaintea initierii terapiei cu IVIg
Va fi efectuat pentru a stabili diagnosticul in
trombocitopenia persistenta, daca pacientul nu
raspunde la IgIV
George et al, Blood 1996; 88: 3-40

BMA is not necessary even if patient fails to remit with IVIG,

ASH 2011
 PM in PTI
Febra
Dureri articulare si osoase
Istoric familial de trombopenie, nr mic de plachete,
hematoame
Risc ptr infectia HIV
Anomalii morfologice scheletice sau de tesut subcutanat
Rash nonpetesial
Limfadenopatie
Hb scazuta, anomalii ale leucocitelor,

ASH 2011
(Blood 2011; 117:4190-4207)
 ROLUL PM

Anterior administrarii steroizilor??

Dubansky 1989, Pediatric Oncology Group

dintre 2000 copii cu leucemia, nici unul nu s-a
prezentat cu trombocitopenie izolata
Watts 2004 296/402 de PTI pediatrice care au
avut PM nu au suferit modificari de diagnostic si
tratament
 Cat de comuna este HIC in PTI?
16 serii PTI cu 1693 pacienti pediatrici : 0.9 %
(George et al. Blood 1996; 88:3-40)

Intercontinental Childhood ITP study: 3 din 1742 patients 0.17 %

(Kuhne et al (for ICIS) J Pediatr 2003; 143:605-8)

863 copii, 505 (58.5%) cu trombopenie severa, 3 au dezvoltat hemoragii

severe, 0 intracerebrale
(Neunert et al Blood 2008; 112;4003-8)
 UK Survey 0.2%
(Lilleyman. Arch Dis Child 2002, 71:251-3)
10 % in primele 3 zile de la debut
19 % in 4 saptamani
(Butros & Bussel J Ped hem Onc 2003; 25;
660-4)
Cei mai multi copii au primit medicamente diverse
anterior
(Lee and Kim. Neurology 1998;50;1160-3)
(Elafy et al Acta Haematol. 2010 ;123(1):59-
63)
 Prednison 1 mg/kg/zi 4-6 saptamani <75% in 2-7 zile
IV Imunoglobulina (IVIg)
1 gram/kg/zi x 1- 2 zile, de prima intentie daca dorim
un efect mai rapid fata de cel al corticoterapiei, 80%
raspund in 1-2 zile
WinRho (anti-D) daca pacientul e Rh+
50-75 mcg/kg/zi la cei nesplenectomizati (50%-77%
raspund, >50% raspund in 24 h)
Daca terapiile nu au efect:
splenectomie, rituximab, agonistul receptorului de
trombopoietina, imunosupresie (ciclofosfamida)
 OPTIUNI TERAPEUTICE PENTRU PTI REFRACTARA
PTI CRONICA

Lipsa de raspuns la LE,

Medic
linia I de tratament: Evans,
Ac
glucocorticoizi, Ig IV, CID
valproic,he
Ig antiD MDS, TTP,
parina chini
dina, MYH9-RD
estrogen
Investigatii pentru
cauze secundare ale Hep C, H pilori ,HIV CMV
PTI
Terapii conventionale:
Splenectomie ( si
splinele accesorii), Ig
anti D, danazol, TERAPII MULTIMODALE
chimioterapie, RITUXIMAB
micofenolat, Cy A AGONISTI AI
IgIV si corticoterapie RECEPTORULUI TPO
 Raspuns postsplenectomie
Normalizarea valorilor in 2 saptamani, uneori
imediat

Cei de varsta mai mica au o evolutie mai buna

Kojouri (Blood 2004) 65% din copii raman

in remisiune completa
Data from Fabris, F, et al. Br J Haematol 2001; 112:637.
Dexametazona 28 mg/m2/zi
80% au raspuns in maximum 3 zile
HDMP 30 mg/kg/zi 3 zile urmat de 20 mg/kg/zi, 4 zile
La fel de eficace ca si IVIg; 60%-100% dintre pacienti au un raspuns
Rituximab 100 mg sau 375 mg/m2/saptamana, 4 saptamani
31%-79% raspund in timp de pana la cateva saptamani
Regimuri unice sau combinate: cyclosporina A,
azatioprine,prednison, IVIg, anti-D, vinca alcaloizii, danazol

70 % raspund in decurs de zile sau luni

International consensus report on the investigation and management of

primary immune thrombocytopenia , Blood first edition paper October
2009
 Dexametazona:
28mg/m zi , 4 zile la 2 saptamani (toate cazurile noi)
86 % raspuns
74 % din raspunsuri au avut durata 8 luni
GIMEMA . Blood 2007

66,6 % in remisiune completa and 17 % partiala in

PTI cronic
Yadav D, Chandra J et al. J Tropical Pediatr 2010,56:446-447.
 Terapia de urgenta

Control local al sangerarilor

Transfuzii plachetare

Transfuzii plachetare +IVIg infusion

IVIg + steroizi cu actiune rapida

Factor VII recombinant (rf VIIa)

Antifibrinolitice

Splenectomie de urgenta
Azatioprina
Ciclosporina A
Ciclofosfamida
Danazol
Dapsona
Micofenolat de
mofetil
Rituximab
Splenectomie
Agonisti ai
receptorului de
trombopoetina
Alcaloizi de vinca
 Dinamica
megacariocitara
blocata

Compusii de prima generatie:

Cresterea nr trombocitelor
Formarea de Ac
Caderea brusca a numarului Tr
Terapia cu TROMBOPOIETINA
Peptid recombinant
In resutele dupa terapia conventionala.
Fibroza medulara
Ac anti peptid recombinant care neutralizeaza
si productia endogena de trombopoietina.
Rezultatul trombopoietina-trombocitopenia
produsa poate fi sever si a fost principala cauza
de intrerupere a studiilor
 A II-A GENERATIE DE
COMPUSI

AMG 531 (romiplostim):

Peptidul mimetic alTPO nu are secvente similare TPO uman, fapt
care impiedeca aparitia Ac incrucisati.
Studii de faza 2, 6 saptamani, 10 g/Kg /sapt amana pana la > 50
X 103/mm3.
Fara efecte adverse majore
Cresterea plachetelor a fost spectaculara
bine tolerat
Dezavantaj-produs parenteral
Newland et al BJH 2006; 135;547-553.
Bussel et al NEJM 2006; 35: 1673-1678
 A II-A GENERATIE DE
COMPUSI -ELTROMBOPAG
ORAL
Agonist de receptor de trombopoietina nepeptidic
Bussel et al : 30, 50, si 75 mg eltrombopag /zi
In ziua 15, >80% pacienti cu 50 sau 75 mg au avut
cresteri de Tr
Ameliorare clinica
Plachetele s-au mentinut la 50 x 10 9/L o saptamana dupa
orirea medicatiei
Bussel JB et al. N Engl J Med 2007;357:2237-47.
Bussel JB et al. Lancet 2009; 373:641-48.
 Concluzii
Taxonomica : PTI = trombocitopenie imuna
Trombopenia imuna cronica >12 mo
Diagnosticul trebuie sa comporte argumente de certitudine
(PM versus NU PM)
Gradingul afectiunii ia in consideratie si manifestarile
clinice precum si calitatea vietii
Multe cazuri necesita doar Wait and Watch
Medicatia de prima linie este: iv-anti D, IVIg and
corticosteroizi
Noi linii terapeutice : stimularea megacariopoezei, Ac
monoclonali