Sunteți pe pagina 1din 148

HEPATITA

CRONIC
VIRAL C

BERLIBA ELINA

DISCIPLINA
GASTROENTEROLOGIE
STRUCTURA
VIRUSULUI
HEPATIC C

VHC - descoperit n 1989, confirmat n 1994 de ctre


Kaito.
VHC - virus ARN
Posed o organizare genetic primar i o structur
proteic asemntoare Pesti i Flavivirusurilor
Constituie un gen propriu n familia Flaviviridae: genul
Hepacavirus.
Este foarte apropiat ca structur de virusul hepatitei G, de
virusul febrei galbene i de cel al febrei Dengue.
STRUCTURA VIRUSULUI C
Genomul VHC are un lan de
citire deschis, translat
pentru a lega o protein din
Proteina C
care deriv proteinele virale
post-transcripionale.

Proteina M
Genomul conine o regiune
5, bine conservat, apoi
regiunea core (C) i nveliul
(E) care sunt regiuni
Proteina E structurale; conine i 5
regiuni nestructurale (NS1
NS5).

5 Gene structurale Gene non-structurale 3

C M E NS1 NS NS NS3 NS NS NS
2A 2B 4A 4B 5
STRUCTURA
VIRUSULUI
HEPATIC C

VHC nveli lipidic, apr. 50 nm n diametru, nucleul


core i proteine de nveli.
ARN-ul viral, linear, monocatenar, polarizat pozitiv,
nconjurat de nucleocapsida, care e la rndul ei
nconjurat de proteinele de nveli E1 i E2.
Genomul VHC e alctuit din apr. 9600 nucleotide i conine
o singur gen codant i 2 regiuni terminale (3 i 5)
netranslate - i 5UT i 3 UT (untranslated).
Regiunea 5 i, (parial, i reg. 3) - nalt conservate i
conin semnale pentru replicare i translaie
STRUCTURA VHC
Schema structurii genomului virusului HC:
C - proteina core
E1, E2/NS1 glicoproteinele nveliului
NS2, NS4 proteine nestructurale
NS3 - helicaza
NS5 ARN-polimeraza
VIRUSUL
HEPATIC C-
REPLICARE

Nu necesit intermedierea ADN-ului pentru replicare, nu se


integreaz n genomul gazdei
Se ataeaz pe receptorul CD 81 al membranei hepatocitului ,
prin intermediul proteinei de nveli E2
Replicarea n interiorul hepatocitului prin intermediul ARN-
polimerazei ARN-dependente, sintetizate sub codificarea N5b.
Replicare viral extrem de nalt, estimat la mai mult de 10
trilioane virioni pe zi (10 10 10 12).
Datorit replicrii virale nalte deficien a ARN-polimerazei de
a citi corect informaia , apare o diversitate a virusului la fiecare
ciclu a replicrii
VIRUSUL HEPATIC C - REPLICARE
Ciclul viral al virusului C ncepe cu conjugarea virionului cu receptorii specifici
(neindentificai n prezent). Genomul ARN servete ca ablon pentru replicarea
viral i ca mesager ARN pentru producerea viral. El se transform n
poliprotein care se disociaz sub aciunea proteaselor. ncepe crearea virusului
de novo.
PATOGENIE
Comparativ cu ali virui hepatici, HCV posed cel mai
nalt potenial de cronicizare (70-80%).
HCV virusul posed o capacitate unic de a-i schimba
n permanen structura antigenic, de multe ori
schimbndu-se timp de un minut.
HCV provoac leziuni hepatice direct, prin mecanism
citopatic i ndirect, mediat imunologic - argumente:
foliculii limfoizi portali; corelatia ALT cu densitatea
limfoc. Tc.
n legtura cu aceast particularitate a virusului -
evoluia infeciei HCV lent
HC manifestat clinic apare n mediu peste 14 ani, CH -
peste 20-30 ani, hepatocarcinomul - peste 30 ani
PATOGENIE

Dup contactul cu virusul C,


apariia i dezvoltarea bolii
hepatice implic att un
mecanism direct citoxic ct i
reacie imuna indirect,
mecanismul patogenic fiind inc
insuficient cunoscut.
PATOGENIE
Mecanism citotoxic

Efectul imediat este prin aciunea


citotoxica direct determinat de
multiplicarea viral n hepatocite,
se estimez c >50 % din acestea sunt
afectate de virus, efectul citotoxic fiind
direct proporional cu nivelul viremiei,
genotipul 1b avnd efectul citopat cel mai
exprimat.
PATOGENIE

Mecanismul imun.
Mecanismul tardiv rezid n liza
celulelor infectate de ctre anticorpi,
toxicitatea direct celular sau
fenomene secundare autoimune
determinate de virus.
PATOGENIE
Imunitatea celular
Prezena limfocitelor n parenchimul hepatic a fost
interpretat ca o eviden a reaciei imunologice a
organismului, verig a afectrii hepatice.

Producerea leziunilor hepatocitare implic cooperarea


limfocitelor CD4+ i CD8+ .

Procesarea antigenului VHC se realizeaz la nivelul


celulelor Kupffer, care prezint antigenul celulelor
CD8+, HLA-1 dependente, care ii exercit aciunea
citotoxic de liza imun asupra hepatocitelor infectate.
PATOGENIE
Imunitatea celular
Clearance-ul viral este asociat cu dezvoltarea i persistena unui
rspuns puternic al limfocitelor T citotoxice i a celulelor T helper.

Rspunsul celulelor T helper este foarte important, deoarece


pierderea lui este asociat cu creterea viremiei.

De asemenea, rspunsul slab al limfocitelor T citotoxice la


persoanele cu HCV C este insuficient s controleze veremia i
evoluia genetic a virusului, dar suficient ct s determine
afectarea hepatic prin elaborarea citokinelor inflamatorii.
PATOGENIE
Imunitatea umoral
Anticorpii fa de VHC sunt direcionai fa de epitopii
tuturor proteinelor virale.

Rolul Ac circulani anti VHC n patogeneza leziunilor


hepatocitare este incomplet cunoscut, dar se pare c este
inadecvat pentru clearance-ul viral.

Existena quasispeciilor permite virusului s scape de


controlul imun, s dezvolte rezisten la tratament antiviral.

Quasispecii heterogenitate genetic, dator. muta.


virusului n timpul replicrii la acelai pacient, (n special la
nivelul celor 31 aminoacizi ale reg. N-terminale hipervariabile
ale lui E2 (HVR), ct i la nivel de nucleotide.
HEPATITA CRONIC VIRAL C
Leziuni difuze inflamator-
distrofice ale ficatului,
nsoite de:
infiltrate histio-limfo-
plasmocitare ale tracturilor
portale,
hiperplazia reticulo-
endoteliocitelor stelare
(macrofagelor),
fibroza moderat ,
distrofia hidroptic i
distrofie grsoas
hepatocitar,
afectarea canaliculilor biliar,
cu pstrarea structurii
lobulare a ficatului.
DEFINIIA

Hepatita cronic viral C: afeciune inflamatorie a


ficatului, cauzat de virusul hepatitei C, care persist
mai mult de 6 luni, se nsoete de modificri biochimice
i histologice i poate determina complicaii severe
precum ciroza hepatic i carcinomul hepatocelular.
INFORMAIE EPIDEMIOLOGIC
Virusul hepatic este rspndit pe tot globul pmntesc.
Se estimeaz c 3% de populaie, pn la 185 mln. au
fost infectai cu VHC i la 80-90% dintre ei se dezvolt
boal cronic a ficatului.
HCV C reprezint 64% din totalul hepatitelor cronice.

Distribuia geografic a VHC este neuniform:


zona de endemie redus (<2%): Marea Britanie, rile
scandinave (0,1-0,5%), rile din Europa de Vest, SUA,
Australia (0,4%), Canada (0,4-1,4%), Republica Sud-
African;
zona de endemie medie (2-5%): Europa de Est,
Republica Moldova, Bazinul Mrii
Mediterane, Brazilia, Orientul Mijlociu, India, China;
zona de endemie nalt (>5%): Libia >7%, Egipt 20%.
Antonio Craxi, et al. European Association for the Liver. Clinical Practice Guidelines: Management of
hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology, 2011, vol. 55 245-264
INFORMAIE EPIDEMIOLOGIC
Sunt cunoscute 6 genotipuri de VHC i mai mult de 50
subtipuri. Genotipul 1 (subtipurile 1a i 1b) are cea mai mare
prevalen la nivel mondial, cu o prevalen mai mare de 1b
n Europa i de 1a n SUA.

n Republica Moldova domin genotipul 1b, tratamentul


acestui genotip este cu eficacitate mai redus i dureaz un
timp mai ndelungat, spre deosebire de genotipurile 2, 3.

Genotipul 3a este foarte rspndit n Europa la utilizatorii de


droguri intravenoase.

Hepatita viral C nu are form eficace de profilaxie, prezint


o evoluie mai sever (comparativ cu hepatita B),
manifestat prin rat mai sporit de dezvoltare a cirozei i a
carcinomului hepatocelular (risc de trei ori mai mare de
dezvoltare a acestor complicaii versus VHC B) .
CLASIFICAREA ETIOLOGIC A HEPATITEI
CRONICE (1994, LOS ANGELES, SUA):

Hepatita cronic viral B.


Hepatita cronic viral B cu D.
Hepatita cronic viral C.
Hepatita cronic mixt (B + C, B + C + D).
Hepatita autoimun.
Hepatita cronic neclasificabil ca viral sau
autoimun.
Hepatita medicamentoas sau toxic.
Boala Wilson.
Insuficiena de 1-antitripsin.
Ciroza biliar primitiv.
Colangita sclerozant primar.
FACTORI DE RISC
FACTORI DE RISC N ACHIZIIONAREA
HEPATITEI VIRALE C

Administrarea percutan a medicamentelor i drogurilor cu


utilaj medical nesteril
Recipieni de snge i organe (transplant de organe,
hemodializ)
Copii nscui de mame VHC infectate
Persoanele cu contacte sexuale neprotejate
Persoane cu HIV infecie
Tatuaje, piercing i acupunctur
Pacieni cu multiple transfuzii de snge n anamnez
Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu snge
infectat
FACTORI DE RISC
Not:
Riscul transmiterii sexuale este minimal, cu
excluderea homosexualilor, cu diverse relaii
sexuale.

Calea de transmitere vertical are un nivel jos


(constituie 4-8%). Transmiterea infeciei poate fi
mai nalt pentru fete dect pentru biei i de
la mamele infectate i cu HIV (17-25%), cu
viremie nalt.

Procedurilemedicale prezint risc de


transmitere a infeciei cu VHC, chiar i n rile
Europei de Vest.
FACTORI DE RISC N PROGRESIA HCV C
Progresarea bolii hepatice are loc pe parcursul
mai multor decenii i este accelerat n prezena
cofactorilor, cum ar fi:

Consumul de alcool: chiar i cantitile moderate de


alcool mresc replicarea VHC, sporesc dezvoltarea
infeciei cronice cu VHC i accelereaz leziunile
hepatice (Gitto, 2009).

Steatoza, de la moderat pn la sever, coreleaz


cu dezvoltarea fibrozei hepatice.

Vrsta i sexul: o progresare mai rapid se observ


la brbaii mai n vrst de 40-55 de ani (Svirtlih,
2007).
FACTORI DE RISC N PROGRESIA HCV C
Coinfeciile virale: progresul infeciei cu VHC este mai rapid
la pacienii infectai cu HIV; la un pacient cu hepatit
cronic C hepatita acut B poate fi mai sever. Afectarea
ficatului este de obicei mai sever i boala progreseaz
mai repede la bolnavii cu dubl infecie: VHB / VHC.

Etnia: o evoluie mai lent a fost observat la afroamericani


(Sterling, 2004).

Rspunsul imun celular specific al gazdei la VHC: factorii


genetici determinani, cum ar fi expresia HLA (Hraber,
2007), ghideaz, probabil, rspunsul inflamator. Prezena
alelei HLA-DRB1 pare a fi asociat cu o progresare mai
lent a bolii legate de infecia cu VHC.
FACTORI DE RISC N PROGRESIA HCV C
Utilizarea permanent de marijuana: poate provoca o evoluie mult
mai rapid a bolii.

Ali factori-gazd: fenotipul TGF B1 sau PNPLA-3 (adiponutrin) i


stadiul fibrozei sunt corelate cu rata de progresare a fibrozei
(Zimmer, 2011).

Factori virali: infecia cronic este asociat cu grade variabile de


inflamaie hepatic i de progres al fibrozei, indiferent de genotipul
VHC i de ncrctura viral.

Utilizarea de steroizi: crete ncrctura viral cu VHC.


EVOLUIA NATURAL A INFECIEI CU HCV

Eliminarea spontan a infeciei acute HCV n timp de 6 luni are loc la 15-
45% indivizi infectai n absena tratamentului.

55-85% persoane infecie cronic cu HCV

n funcie de prezena cofactorilor, de la 15% pn la 30% din pacienii cu


infecie cronic cu VHC vor dezvolta ciroz.

Moartea legat de complicaiile cirozei poate avea loc la o inciden de


aproximativ 4% pe an,

n timp ce carcinomul hepatocelular apare n aceast populaie la o


inciden de 2-4% pe an.
RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B I A

Actualmente nu exist un vaccin apt s protejeze de


infectarea cu virusul hepatic C.
Infectarea cu virusul hepatic C poate fi evitat doar prin
respectarea strict a normelor i standardelor
epidemiologice i sanitar-igienice. Riscul transmiterii
infeciei sporete odat cu creterea nivelului ncrcturii
virale.
Factorii genetici, de asemenea, pot influena asupra
susceptibilitii la infectarea cu virusul hepatic C.
La bolnavii care au suportat HV C acut seroconversia se
atest n mai puin de 1% cazuri.
RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B I A

O evoluie mai grav a HC virale C se observ la


suprainfecia cu virusul hepatic B i/sau cu infecia
HIV.

Persoanele care au fost n contact cu ace infectate


trebuie s fie testate la ARN-VHC n decurs de 4
sptmni (B2).

Pacienii
infectai cu virusul hepatic C nu trebuie s
permit ca obiectele lor de igien personal
(foarfece, ace, lame etc.) s fie folosite de alte
persoane (A1).
RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B I A

Profesionitiidin domeniul medical de sntate


trebuie s fie testai pentru infecia cu virusul
hepatic C. Profesionitii la care s-a determinat
ARN-VHC + trebuie s evite activitatea ce
implic risc nalt de mpunsturi accidentale sau
lezarea tegumentelor i a mucoaselor (C2).

Membrii familiilor n care sunt bolnavi cu infecia


VHC trebuie s fie testai cel puin o dat pentru
infecia cu virusul hepatic C (C1).
RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B I A

Femeilor infectate cu virusul hepatic C nu li se recomand operaia


cezarian, pentru a evita transmiterea vertical a infeciei cu virusul
hepatic C (B2).

Copiii de la mamele infectate cu virusul hepatic C trebuie s fie


testai, cu aprecierea ARN-VHC, peste o lun de la natere, deoarece
transmiterea pasiv a anticorpilor anti-VHC la nou-nscui se
menine cteva luni dup natere (B2).

Mamele infectate cu virusul hepatic C pot s hrneasc la sn copiii


att timp ct trebuie, cu condiia ca acestea s nu fie infectate cu HIV
i s nu consume narcotice (intravenoase) (B2).
RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B I A

Consumatorii de droguri trebuie s fie informai


despre cile de transmitere a infeciei cu
virusul hepatic C i urmeaz s fie aprovizionai
cu seringi i ace sterile, s fie periodic testai la
anticorpii anti-VHC (B2).

Bolnaviicu HCV C trebuie s fie vaccinai


contra virusurilor hepatice A i B (B2).
Grupuri de risc:
Persoane, care iau medicamente i droguri injectabile
Recipieni de snge i organe (transfuzii repetate de snge,
hemofilie, transplant de organe)
Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu
snge infectat
Persoane cu contacte sexuale neprotejate sau care aplic
tatuaje, piercing, urmeaz acupunctura
Persoane care se afl n nchisori i copii din internate
Persoane infectate cu HIV, cu VHB
Persoane supuse hemodializei
Persoane cu elevarea inexplicabil a aminotransferazelor
Persoane care necesit terapie imunosupresiv
Persoane nscute n zonele hiperendemice, imigranii sau
copii adoptai
Femei gravide
Copii nscui de la mame cu VHC
SCREENING-UL HCV C
n 60%-80% din cazuri bolnavii cu HCV C nu prezint
acuze i nu se adreseaz la medic, ceea ce necesit
depistarea activ.
Examinarea activ a persoanelor din grupul de risc.

Obligatoriu:
Examinarea pacienilor cu acuze i cu simptome de

patologie hepatic:

screening serologic;

screening biochimic;

USG abdominal
CONDUITA PACIENTULUI CU HCV C

Anamneza

Examenul clinic
Manifestri extrahepatice ale HCV
MOMENTE-CHEIE N EVALUAREA
ANTECEDENTELOR PERSONALE
Maladii hepatice sau biliare preexistente (hepatite de diferite
etiologii, colangite etc.)
Intervenii chirurgicale suportate
Transfuzii de snge i/sau de preparate medicale din snge
Toxicomanie, narcomanie
Perversiuni sexuale
Cltorii n rile endemice pentru infecia cu VHC
Lucrtor medical (preponderent n seciile chirurgicale, de
hemodializ, hepatologice, de boli infecioase, etc.)
Nscut de mam cu infecia cu VHC
EXAMEN CLINIC
Majoritatea pacienilor cu infecie cronic sunt
asimptomatici sau au doar uoare simptome nespecifice,
atta timp ct nu este prezent ciroza.

Plngerea cea mai frecvent este oboseala.

Manifestri mai puin comune sunt: grea, slbiciune,


mialgii, artralgii i pierderea n greutate.

Infecia cu VHC poate fi, de asemenea, nsoit de tulburri


cognitive.

Toate aceste simptome sunt nespecifice i nu reflect


activitatea bolii sau severitatea acesteia.
EXAMEN CLINIC
Pacienii cu infecie cronic C mai frecvent prezint
disfuncie cognitiv, astenie, depresie. Acestea ar putea
fi asociate cu replicarea virusului n creier.

n 60-70% din cazuri pacienii cu HCV C nu prezint


acuze i diagnosticul se stabilete ocazional.
Hepatomegalia de diferite grade este prezent n circa
30% din cazuri, iar splenomegalia n 10-15% din cazuri.
SIMPTOME CLINICE POSIBILE N HCV

Fatigabilitate
Greutate n hipocondrul drept

Discomfort abdominal

Inapeten

Dereglri digestive

Subfebrilitate

Artralgii, mialgii migratoare

Dereglri cognitive, depresie

Anxietate
EXAMEN CLINIC

Aminotransferazele pot varia considerabil n istoria natural a


hepatitei C cronice.

Majoritatea pacienilor au doar creteri uoare ale amino-


transferazelor.

Pn la o treime din pacieni au valori normale ale ALT serice

Aproximativ 25% din pacieni au o concentraie ALT seric de mai


mult de dou norme, dar, de obicei, mai puin de 5 ori peste limita
superioar a valorilor normale.

Creteri de 10 ori fa de limita superioar a normalului sunt relevate


foarte rar.
EXAMEN CLINIC
Exist o corelaie slab ntre concentraiile
aminotransferazelor hepatice i histologie.
Chiar i pacienii cu valori normale ale ALT prezint dovezi
histologice de inflamaie cronic n majoritatea cazurilor.
Gradul de afectare este, de obicei, minim sau mic la aceti
pacieni.
n consecin, normalizarea aminotransferazelor dupa terapia
antiviral nu reflecta neaprat o mbuntire histologic.
n HCV C exist o disociere ntre nivelul
activitii serice ALT i substratul morfologic.

La persoanele cu ALT normal s-au evideniat


modificri histologice sugestive sau severe de
hepatit cronic C n 30-40% din cazuri.
MANIFESTRILE EXTRAHEPATICE N HCV C
Tulburri endocrinologice: - tiroidita Hashimoto, rezisten la
insulin / diabet zaharat

Tulburri autoimine, reumatologice: crioglobulinemie mixt,


vasculit criglobulinemic, glomerulonefrit membrano-proliferativ,
artralgii tip reumatoid, periarterit noduroas, pozitivitate a
factorului reumatoid, etc.

Tulburri hematologice: tulburri limfoproliferative / limfoame non-


Hodgkin, trombocitopenia idiopatic, anemie hemolitic autoimun

Tulburri dermatologice: purpur palpabil, porfiria cutanat tardiv,


lichen plan, eritemul multiform, eritemul nodular, vitiligo, etc.

Diverse: oboseala cronic, tulburri cognitive subclinice, decelerare


psihomotorie, simptome de depresie, cardiomiopatie hipertrofic
sau dilatativ / miocardit, fibroz pulmonar idiopatic.
RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL HEPATITEI
CRONICE VIRALE C

Diagnosticul infeciei VHC se bazeaz pe


determinarea anticorpilor anti-VHC prin metoda EIA

i a ARN-VHC cantitativ prin o metod molecular


sensibil (PCR n regimul real-time) .

Pentru diagnosticul de hepatita acuta viral C este


necesar de testat ARN-VHC, deoarece ARN VHC apare
naintea anticorpilor anti-VHC.

n hepatitele acute, n prezena anticorpilor anti-VHC


+ i a ARN-VHC - bolnavii trebuie testai repetat
peste cteva sptmni.
RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL HEPATITEI
CRONICE VIRALE C

Prezena anti-VHC + i a ARN-VHC + nu permite


distincia unei exacerbri a hepatitei cronice virale C
de suprapunerea unei hepatite virale acute de alt
etiologie la bolnavii cu hepatit cronic C i pentru
diagnostic corect sunt necesare alte date de laborator.

Prezena hepatitei cronice C se confirm prin prezena


concomitent a anticorpilor anti-VHC +i a ARN-VHC
+ .
La pacienii imunodificitari ce prezint semne de
hepatit, dar anticorpii anti-VHC sunt negativi, este
necesar de determinat ARN-VHC.
Not:
Testul anti-VHC fals pozitiv este posibil n
procesele autoimune cronice, dar poate s
apar i la pacienii fr factori de risc i fr
semne de boal hepatic.

Testul anti-VHC fals negativ e posibil la


bolnavii cu imunitate deprimat, de exemplu,
cu infecia HIV, la persoanele cu insuficien
renal cronic sau cu crioglobulinemie
esenial mixt asociat, cu boli hematologice
maligne etc.
TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL C

Serologice:

Determinarea markerilor serologici ai


infeciei cu VHC.
Prezena anticorpilor anti-VHC Ig G
pozitivi sugereaz ideea prezenei infeciei
cronice cu VHC.

Ac anti-VHC Ig M pozitivi sunt


caracteristici hepatitei acute sau reactivrii
hepatitei cronice virale C (dac vor fi asociai cu
Ac anti-VHC Ig G).
TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL C

Detectarea anticorpilor anti-VHC Ig M nu este suficient


pentru a deosebi hepatita acut viral C de hepatita
cronic viral C, deoarece unii pacieni cu hepatit
cronic produc intermitent anticorpi anti-VHC Ig M;

totodat, nu toi pacienii rspund la infecia acuta cu


VHC cu producerea anticorpilor anti-HCV Ig M.
TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL C

Cele mai recente teste pentru determinarea nivelului de


viremie (ARN-VHC) sunt bazate pe utilizarea reaciei de
polimerizare n lan (PCR) n regim real-time.

Ele pot detecta cantiti minime de ARN-VHC (pn la


10- 20 UI/ml) i pot cuantifica cu precizie nivelurile
ARN-VHC de pn la aproximativ 107 UI/ml.

Determinarea ncrcturii virale este important n


decursul terapiei antivirale.
TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL
C
Moleculare:

Determinarea genotipului VHC. Se face obligatoriu


nainte de iniierea tratamentului, att pentru alegerea
tipului de tratament avnd n vedere schemele terapeutice
distincte n funcie de genotipul identificat, ct i pentru a
avea o predicie asupra rspunsului la tratament.

Sunt validate diferite metode pentru genotipare, cele mai


multe - bazate pe teste PCR.
CERCETRI DE LABORATOR
Determinarea haptoglobinei (reprezint o protein
sintetizat hepatic, reducndu-se n afeciunile hepatice)

Cercetarea gamaglobilinei (sporete n ciroza hepatic


prin stimularea sintezei de ctre infiltratul
limfoplasmocitar hepatic i medular); indicaii: indice
necesar pentru a evalua gradul de fibroz hepatic

Testarea alfa2-macroglobinei; indice necesar pentru a


evalua gradul de fibroz hepatic
CERCETRI DE LABORATOR
Determinarea polimorfizmul genetic (CC sau CT, sau TT),
localizat pe cromozomul 19, legat cu regiunea ce codeaz
IL-28B (sau IFN3)

Purtatorii genotipului CC prezinta o rata de succes a


tratamentului antiviral standard in hepatita cronica cu virus
C de 2-3 ori mai mare in comparatie cu purtatorii
genotipurilor TT sau CT.
Genotipul C/C a fost de asemenea asociat cu o rata de 3
ori mai mare de eliminare spontana a virusului.
SCINTIGRAMA HEPATOSPLENIC CU IZOTOPI
DE TC99
CERCETRI DE LABORATOR
Scorul HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment for Insulin
Resistance Modelul de evaluare a homeostazei de rezisten la
insulin) a fost descris in anul 1985 de ctre Matthews et al.

Scorul HOMA = [glicemia a jeune (mmol/l) x


insulinemia (U/ml)] / 22,5

HOMA-IR < 2 normal

HOMA-IR 2 patologic

HOMA-IR > 4 reflect stadiul de pre-diabet zaharat.


Evaluarea severitii bolii hepatice

Evaluarea severitii fibrozei hepatice este


important n luarea deciziilor de tratament al hepatitei
cronice virale C i estimarea prognosticului bolii.
Biopsia hepatica este nc privit ca metod de
referin pentru a evalua gradul de inflamaie i stadiul
fibrozei

Tabloul morfologic al HCV C este cel al unei


hepatite cronice, care se ncadreaz n unul dintre
gradele de severitate cuantificate prin sistemele de
scorificare (Knodell, HAI, Ishak, METAVIR).
SCORUL KNODELL (1981)
1. Necroz periportal (NP) i necroz n
punte
NP absent 0
NP minim 1
NP moderat (<50% SP) 3
NP sever (>50% SP) 4
NP moderat i necroz n punte 5
NP sever i necroz n punte 6
Necroz multilobular 10
2. Leziuni degenerative i necroz lobular
Absent 0
Minim (corpi acidofili, celule balonizate n 1
<1/4 lobuli)
Moderate (atinge 1/4 - 2/3 din lobuli) 3
Severe (> 2/3 lobuli) 4
SCORUL KNODELL (1981)
3. Inflamaie portal
Absent 0
Minim (cteva celule inflamatorii n <1/4 SP) 1
Moderat (numeroase celule inflamatorii n 3
- 2/3 SP)
Sever (grupri compacte de celule 4
inflamatorii n 2/3 SP)
4. Fibroz
Absent 0
Fibroz portal minim 1
Fibroz n spaiul Disse 1
Fibroz n punte 3
Ciroz 4
Not: Concluzie: Scorul activitii: 1+2+3;
Scorul fibrozei: 4
Scor final: 7 10 = HC persistent
Scor final: > 14 = HC activ
SCORUL METAVIR F (FIBROZA)
Absena fibrozei F0
Fibroz portal stelat, fr septuri F 1
Fibroz portal, cu septuri rare F2
Fibroz portal, cu septuri multiple F 3
Ciroz F4
Not: Pentru aprecierea gradrii activitii necroinflamatorii i a
stadializrii fibrozei n hepatita cronic, n Europa se utilizeaz cu
precdere scorul METAVIR, introdus n 1996 de ctre Bedossa i
Poynard.
Evaluarea invaziv a histologiei hepatice
Biopsiaficatului cu examenul histologic al
bioptatului este standardul de aur pentru
diagnosticul HCV C.

Seefectueaz cu ac special, poate fi oarb sau


dirijat ecoscopic, laparoscopic sau preluat n
timpul investigaiei transjugulare sau
transfemurale.
Dei biopsia hepatic este o procedur invaziv, riscul
de complicaii severe este foarte sczut (1/4000-10000).

Este important ca modelul acului de biopsie s fie de


dimensiune suficient de mare, pentru a evalua cu
precizie gradul de afectare hepatica, n special,
fibroza.

Pentru a fi considerat adecvat, fragmentul bioptic


trebuie s aib o lungime de 20-25 mm, un diametru
de 1,2-1,3 mm i s conin cel puin 11 spaii porte
complete.
Biopsia hepatic se efectueaz numai n instituiile medicale
specializate i doar n lipsa contraindicaiilor, cum ar fi:

tulburri de coagulare;

insuficien sever pulmonar, cardiac;

patologia pleuro-pulmonar pe dreapta (pleurezii, empiem,


abces, pleuropneumonie);

colangit septic,

icter mecanic,

peritonit, ascit avansat,

leucemii, trombocitopenie sever etc.


O biopsie hepatic nu este necesar, de
obicei, la pacienii cu dovezi clinice de
ciroz sau la cei pentru care tratamentul
este indicat, indiferent de gradul de
activitate sau de stadiul de fibroz.
Tabloul morfologic al HCV C

Este cel al unei hepatite cronice, care se


ncadreaz n unul dintre gradele de
severitate cuantificate prin sistemele de
scorificare (Knodell, HAI, Ishak, METAVIR).

Trsturilehistologice sugestive n HCV C


sunt: prezena agregatelor limfoide dense n
spaiile porte; leziuni ale ducturilor biliare, de
tip colangit nesupurativ; modificri
degenerative hepatocitare steatoza
macrovezicular.
SCORING FIBROSIS METAVIR
F0 - A normal portal field without fibrosis
Fl - Focal periportal and perineoductular fibrosis (incomplete
lamellae)
F2 - Fully established periportal and perineoductular fibrosis
building complete lamellae, with or without sporadic portal-
portal bridging
F3 - Extension of the portal-portal bridging (three or more
bridges per 10 portal fields;
F4 - complete cirrhosis
Evaluarea severitii bolii hepatice

n ultimii ani au fost evideniate deficiene ale biopsiei


hepatice i au fost dezvoltate i evaluate pe larg metode
alternative noninvazive pentru pacienii cu infecie cronic
cu VHC.

Exist un interes n cretere fa de utilizarea metodelor


noninvazive, inclusiv a markerilor serici i elastografiei
tranzitorii, pentru evaluarea fibrozei hepatice, pentru a evita
o biopsie hepatic sau pentru a o completa.

Fiabilitatea rezultatelor ar putea fi dependent de inflamaii


severe asociate cu niveluri ridicate ale ALT; hemoliza acut,
colestaza extrahepatic i limitele optime de cercetri.
Evaluarea noninvaziv a fibrozei hepatice

FibroTest este un test special, conceput pentru a putea


nlocui, n anumite cazuri, puncia-biopsie hepatic.

FibroTest - ActiTest reflecat stadiile fibrozei i gradul


procesului necroinflamator, conform sistemului
internaional METAVIR, care permite interpretarea
rezultatelor ntr-un mod simplu i universal.
APRECIEREA FIBROSEI
LABORATOR:
Timpul de protrmbin, trombocite, ALT, AST, bilirubina, GGTP,
alfa2-macroglobulina, haptoglobina, apoliproteina-alfa1

Markeri serologici directi ai fibrozei: procollagen type lll, amino-


terminal peptide (P3NP), type I and lV collagens, laminin,
hyaluronic acid, and chondrex.

Ali marcheri direci de fibroz sunt cei asociai cu matrix


degradarea, eg, matrix metalloproteinases 2 and 3 (MMP-2t
MMP-3) and inhibitors of metalloproteinases 1 and 2 (TIMP-l'
TIMP-2).

Cytokine: PDGF, EGF, TGFB, lL 4, 5, 6, 10


MARKERI SEROLOGICI INDIRECI DE
FIBROZ
Fibrolndex conine: trombocite, AST , gamma
globuline.

Fibrometer (trombocite, prothrombin index; AST,


alfa-2 macroglobuline, hyaluronate, urea seric,
vrsta) este un predctor de fibroz n HCV

FibroTest conine FibroTest i ActiTest: alpha2-


macroglobuline, haptoglobina, apolipoproteina A1,
total bilirubin, GGT, ALT, vrsta, sex.
MARKERI SEROLOGICI INDIRECI DE
FIBROZ

APRI = ( AST pacient /AST Norma) x


100 / trombocite
Interpretare <0.5 nu este fibroz;
>1.5 ciroz;

0.5-1.5 fibroz gradul 1-4

FIB 4 = vrsta x AST / trombocite x


ALT
FIB-4 class 1 < 1.45;
FIB-4 class 2 1.46 - 3.25;
FIB-4 class 3 > 3.25;
DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL HCV C
HCV B necesit difereniere cu urmtoarele patologii:
Hepatita cronic de genez viral C sau cauzat de ali
virui hepatotropi (obligatori sau facultativi)
Hepatitele autoimune
Boala alcoolic a ficatului
Steatoza hepatic i steatohepatita nonalcoolic
Hepatitele toxice induse de diverse substane toxice sau
medicamente
Ciroza biliar primitiv
Colangita scleroxant primar
Boala Wilson
Deficit de alfa-1 antitripsin
Hemocromatoza
Fibroza hepatic
Afectarea parazitar a ficatului
Colangit cronic
Cancerul hepatic
Ciroz hepatic
Stabilirea diagnosticului clinic de HCV C necesit
certificarea etiologiei virale C a bolii,
identificarea hepatitei cronice pe baza factorilor
pozitivi: prezena semnelor histologice de hepatit
cronic. Se iau n cosideraie i factorii de excludere
(absena semnelor serologice, biochimice i
morfologice pentru alte boli).
Tratamentul HCV C
Modificarea comportamentului pacienilor cu
HCV C

Excluderea surmenajului fizic i psihic.

Renunarea la: medicamentele hepatotoxice,


extractele hepatice, fizioterapia cu nclzirea
regiunii ficatului, tratamentul balnear.

Alimentaia raional, cu evitarea meselor


abundente, fracionat: de 4-5 ori/zi (masa 5
dup Pevzner).

Evitarea strict a consumului de alcool sau


de droguri
Evaluarea preterapeutic
Recomandri obligatorii pn la terapia cu
preparate antivirale n HC viral C:

De apreciat severitatea bolii hepatice.

Identificarea pacienilor cu CH, deoarece


prognosticul i probabilitatea rspunsului
viral la tratament sunt modificate, i au
nevoie de supraveghere pentru carcinom
hepatocelular.
Evaluarea preterapeutic
Recomandri obligatorii pn la terapia cu
preparate antivirale n HC viral C:

Determinarea gradului de fibroz este necesar


pentru decizia necesitii tratamentului antiviral.

Elastografia poate fi folosit pentru aprecierea


gradului de fibroz la bolnavii cu HCV C.

Pentru detectarea fibrozei semnificative (scor


METAVIR F2-F4) pot fi recomandate teste
noninvazive markeri direci i indireci ai
fibrozei (teste biochimice i hematologice).
Caseta 16. Formele tratamentului medicamentos n HCV C
Terapia antiviral n HCV C este divizat n: terapia de eliminare a virusului
hepatic C, aplicat n stadiul de hepatit uoar sau moderat, care suprim
infectivitatea, mpiedic evoluia progresiv a bolii hepatice, scade severitatea
inflamaiei i a necrozei, diminueaz rata de progresare a fibrozei i restaureaz
calitatea vieii; terapia antiviral, aplicat n stadiul precirotic, care poate realiza
eradicarea viral, ncetini progresia bolii, poate preveni sau ntrzia apariia
complicaiilor i poate ameliora rata de supravieuire.
Tratamentul proceselor patologice cu potenial de progresare i de agravare a bolii
reducerea fibrogenezei (antifibrozante: pentoxifilin, silimarin etc.), a
colestazei (acid ursodeoxicolic, ademetionin etc.); ameliorarea statusului imun
imunomodulatoare (BioR, pacovirin) etc.
Tratamentul simptomatic antioxidante, fosfolipide eseniale, acid ursodeoxicolic,
ademetionin, arginin etc.
Not. La necesitate, se indic suplimentar tratament pentru
complicaiile terapiei antivirale.
Evaluarea preterapeutic
Recomandri obligatorii pn la terapia
cu preparate antivirale n HC viral C:

Combinarea testelor biochimice cu


elastografia crete certitudinea
diagnosticului i micoreaz necesitatea
efecturii biopsiei hepatice.

Determinarea genotipurilor virale (1 6).


Recomandabil:

Determinarea polimorfismului genetic


(CC sau CT, sau TT), localizat pe
cromozomul 19, legat cu regiunea ce
codeaz IL-28B (sau IFN3), mai ales la
pacienii cu genotipul 1.

Acesta este unul dintre predictorii


importani ai rspunsului viral susinut.
Indicaiile pentru terapia cu preparate antivirale n HC
viral C

Toi pacienii cu HCV C care nu au primit anterior


tratament pot fi considerai candidai pentru tratament.

Se supun tratamentului pacienii cu fibroz moderat


scor F2 i este prompt pentru cei cu activitate
necroinflamatorie i fibroz scor F3, F4 METAVIR.

Indicaiile pentru bolnavii cu forme de hepatit mai puin


grav se hotrsc individual.
Categoriile de pacieni cu HCV C care
necesit abordare terapeutic
individualizat

Eecterapeutic anterior (care au primit


monoterapie cu interferon standard sau
pegilat).

Utilizatori
de droguri sau alcool, dar care
sunt participani n programele de
dezalcoolizare sau cu metadona.

la care PBH nu evideniaz fibroz


Cei
hepatic sau este prezent o fibroz
minim (F 0 - 1).
Categoriile de pacieni cu HCV C care necesit
abordare terapeutic individualizat

Coinfecia cu HBV
Vrsta sub 18 ani
Persoane cu afeciuni renale (cu sau
fr hemodializ), posttransplant
Persoane cu HCV C acut
Persoane cu ciroz hepatic
Recipienii de transplant hepatic
Contraindicaiile tratamentului antiviral
cu interferoni n HCV C.
Absolute:
Depresie necontrolat, psihoze, epilepsie.
Boli autoimune.

Scorul Child-Pugh B 7 i mai multe puncte.

Graviditatea sau cuplurile care nu doresc s fac o


contracepie adecvat.
Boli concomitente grave, aa ca insuficiena
cardiac, hipertensiunea arterial necontrolat, DZ
necontrolat, BPCO.
Pacienii cu contraindicaii absolute nu trebuie
s primeasc terapia antiviral.
Contraindicaiile tratamentului antiviral cu
interferoni n HCV C.
Relative:

hemoglobina (Hb) < 130 g/l pentru brbai


i Hb < 120 g/l pentru femei
neutrofile < 1500 x 10 6 /l
trombocite < 90 x 10 9 /l
creatinina seric >1,5 mg/dl.
Cardiopatie ischemic pronunat,
boli ale glandei tiroide netratate.
SCHEMELE DE TRATAMENT ANTIVIRAL N HCV C

Recomandri:
HCV C este aprobat terapia
n
combinat Peg INF- plus ribavirin.

Pentru tratamentul bolnavilor cu HCV C


pot fi folosite:
Peg INF-2, cte 180 g/spt. plus
ribavirin sau
Peg INF -2, 1,5 g/kg/spt. plus
ribavirin.
SCHEMELE DE TRATAMENT ANTIVIRAL N HCV C

Ribavirinase administreaz:
15 mg/kg/zi n genotipurile 1 i 4-6 (A2)
800 mg/zi n genotipurile 2 i 3 (A2).

Pacieniicu genotipurile 2 i 3 cu factorii de


risc care pot s micoreze rspunsul la
tratament primesc ribavirina n doza de 15
mg/kg/zi.
Algoritmul terapeutic al pacientului cu HCV C,
ghidat de rspunsul virusologic, pentru
pacienii cu genotipul 1.
ARN-VHC Sptmna
Algoritmul terapeutic al pacientului cu HCV C, ghidat
de rspunsul virusologic, pentru pacienii cu
genotipurile 2 i 3 (excluznd 12 i 16 sptmni)

ARN-VHC Sptmna
Terapia medicamentoas
Msuri Indicaii Posologie
terapeutice
Peginterfero Toi pacienii cu HCV C, 1,5 mcg/kg/spt. subcutanat (p/u
n alfa-2b care nu au primit genotipul 1 48 spt. i
(Pegintron) anterior tratament, pot fi genotipurile 2 i 3 24 spt.).
asociat cu considerai candidai Durata terapiei antivirale este
ribavirin pentru tratament (A2). ghidat de rspunsul virusologic
Tratamentului se supun
Peginterfero pacienii cu fibroz 180 mcg/spt. subcutanat (24-48
n alfa-2a moderat, scor F2, i este spt.). Durata terapiei antivirale
(Pegasys) prompt pentru cei cu este ghidat de rspunsul
asociat cu fibroza scor F3, F4 virusologic
ribavirin METAVIR (B 2).
Ribavirin Indicaiile pentru Ribavirina se administreaz
pacienii cu forme de cte 15 mg/kg/zi n
hepatit mai puin grav genotipurile 1 i 4-6 (A2) i
se hotrsc individual. cte 800 mg/zi n genotipurile
Anumite categorii de 2 i 3 (A2).
pacieni cu HCV C Pacienii cu genotipurile 2 i
necesit abordare 3, cu factorii de risc care pot
terapeutic s micoreze rspunsul la
idividualizat. tratament, primesc ribavirina
n doza de 15 mg/kg/zi (C2)
n unele cazuri: la prezena efectelor adverse sau a contraindicaiilor la
preparatele antivirale, pacienilor nonrespondeni sau parial respondeni la
terapia antiviral, n lipsa preparatelor antivirale, li se va recomanda terapia cu
hepatoprotectoare:
Silimarin 420-1000 mg zilnic

Pentoxifilin 200 mg x 3 ori/zi sau 400 mg


Efecte: (forma retard) x 2-3 ori/zi sau
hepatoprotector n perfuzii intravenoase, cte
antioxidant i 5 ml 100 mg, dizolvate n
250-500 ml soluie de NaCl de
Tocoferol, acid ascorbic, antifibrotic
0,9% .
retinol, selen*etc.

Doze terapeutice medii

Acid ursodeoxicolic Efecte: 10-15 mg/kg mas corp


hepatoprotector
, antiapoptotic,
anticolestatic,
antiproliferativ

Not: * Eficacitatea preparatului nu este dovedit n studii mari multicentrice,


n studii randomizate.
Lista interveniilor i serviciilor
recomandabile pentru tratament n spital
Metode Posologie, durata i
Indicaii
terapeutice periodicitatea tratamentului
Aminoaci Aminoplasmal Hepa 10%, 500 ml
zi i.v., perfuzii
Hepasol Neo 500 ml i.v., perfuzii
Pentru efect Aspartat de arginin: 250 ml
hepatoprotector i.v., perfuzii sau 1-2 g/zi (1-2
i corecia fiole buvabile, per os)
dezechilibrului
aminoacizilor
Ademetio 400-800 mg/zi i.v. sau i.m., apoi
nin per os 400-1600 mg/zi

Fosfolipide membranostabili 300-600 mg i.v. sau cte 1-2


eseniale zator, capsule de 3 ori pe zi, per os.
detoxifiant,
antisteatozic
BioR** Efecte: antioxidant, 1,0 i.m. sau forma capsulate,
imunoreglator i cte 5 mg de 2 ori pe zi
membranostabiliza
tor

Pacovirin* Efecte: 2 capsule de 2 ori/zi


* imunomodulator, o
posibil aciune
antiviral indirect

Inosin* Efecte: anabolizant Sol. 2%, 5-10 ml i.v. de 2 ori/zi


i imunoreglator

Not: * Eficacitatea preparatului nu este dovedit n


studii mari multicentrice, n studii randomizate.
**Eficacitatea medicamentelor este dovedit
n studii locale.
Opiuni actuale de terapie

Au fost recent aprobai doi inhibitori


de proteaze NS3/4: telaprevir i
boceprevir.

Inhibitorii de proteaze NS3 / NS4


(telaprevir sau boceprevir) se
utilizeaz n asociere cu PEG INF-
i ribavirin.
HEPATITIS C VIRUS (HCV) VIRAL CYCLE. THE HCV LIFECYCLE STARTS WITH VIRION ATTACHMENT TO ITS
SPECIFIC RECEPTOR (NOT CLEARLY IDENTIFIED). THE HCV RNA GENOME SERVES AS A TEMPLATE FOR
VIRAL REPLICATION AND AS A VIRAL MESSENGER RNA FOR VIRAL PRODUCTION. IT IS TRANSLATED INTO A
POLYPROTEIN THAT IS CLEAVED BY PROTEASES. THEN, VIRAL ASSEMBLY OCCURS. POTENTIALLY, EACH
STEP OF THE VIRAL CYCLE IS A TARGET FOR DRUG DEVELOPMENT.
HEPATITIS C VIRUS (HCV) GENOME AND POTENTIAL DRUG DISCOVERY TARGETS. THE HCV RNA GENOME
SERVES AS A TEMPLATE FOR VIRAL REPLICATION AND AS A VIRAL MESSENGER RNA FOR VIRAL
PRODUCTION. IT IS TRANSLATED INTO A POLYPROTEIN THAT IS CLEAVED BY PROTEASES. ALL THE HCV
ENZYMES NS2-3 AND NS3-4A PROTEASES, NS3 HELICASE, NS5A AND NS5B RDRP ARE ESSENTIAL
FOR HCV REPLICATION, AND ARE THEREFORE POTENTIAL DRUG DISCOVERY TARGETS.
RECOMANDRI DE TRATAMENT HCV
GENOTYP 1

Asocierea pegylated IFN-/


sptmnal,
Zilnic ribavirin n funcie de masa
corporal (1000 or 1200 mg in patients
<75 kg or 75 kg, respectively),
sofosbuvir (400 mg)/zilnic 12
sptmni
RECOMANDRI DE TRATAMENT HCV
GENOTYP 1

Asocierea pegylated IFN-/


sptmnal,
Zilnic ribavirin n funcie de masa
corporal (1000 or 1200 mg in patients
<75 kg or 75 kg, respectively),
simeprivir (150 mg)/ zilnic 12
sptmni sau daclatasvir (60 mg)
RECOMANDRI DE TRATAMENT HCV
GENOTYP 1

Sofosbuvir (400 mg) zilnic i


Simeprevir (150 mg) zilnic 12
sptmni
Triplaterapie antiviral este o opiune de
tratament att pentru pacienii netratai anterior,
ct i pentru nonresponderii infectai cu VHC
genotip 1.

Triplaterapie antiviral schimb radical strategia


de tratament pentru bolnavii cu afeciuni cronice
hepatice cauzate de VHC genotip 1.

Prioriti:
eficacitate mai mare, durat de
tratament mai scurt, administrare mai uoar,
cu tolerabilitate i adeziunea pacientului mai
bun.
Monitorizarea eficacitii tratamentului antiviral la
pacienii cu HCV C

Pentru monitorizarea terapiei antivirale se folosete


determinarea ARN-VHC, prin metoda PCR n regim real
time, cu limita inferioar a certitudinii (10-20 UI/ml).

NivelulARN-VHC este util pentru a lua deciziile de


tratament. Nivelul optim discriminat al ARN-VHC este
ntre 400 mii i 800 mii UI/ml .

ntimpul tratamentului ARN-VHC se testeaz peste


4, 12, 24 de sptmni, pentru a asigura calitatea.

Rspunsul virusologic se apreciaz la finalul


tratamentului i la 24 de sptmni dup sistarea
lui: rspunsul virusologic susinut (SVR).
Rezultatele terapiei curente i factorii predictivi
de rspuns favorabil la terapia antiviral
Scopul final al terapiei: obinerea rspunsului
virusologic susinut (SVR).

SVR se obine n 40 54% cazuri la tratamentul


bolnavilor cu HCV C, genotip 1, tratai cu interferoni
pegilai- plus ribavirin, timp de 48 de sptmni.

SVR se obine la 65-82% din cei infectai cu


genotipurile 2 i 3, tratai cu Peg INF- + ribavirina,
timp de 24 de sptamni.

Vitezaobinerii SVR este puin mai nalt n


genotipul 2, comparativ cu genotipul 3.
Monitorizarea siguranei tratamentului antiviral
la pacienii cu hepatit cronic viral C
Pn la iniierea n timpul terapiei Dup terapia antiviral
terapiei antivirale

Analiza general a Obligatoriu La sptmnile 1, 2, La sfritul terapiei,


sngelui cu 4 de la nceputul apoi la fiecare 2 luni,
trombocitele tratamentului, apoi la timp de 6 luni
fiecare 4-8 spt.

Controlul Obligatoriu Se testeaz la La sfritul terapiei,


biochimic sptmnile 1, 2, 4 apoi la fiecare 1-3 luni,
ALT, AST de la nceputul timp de 1 an, apoi o
tratamentului, apoi la dat la 6 luni
fiecare 4-8 spt.

Fierul seric Obligatoriu La 6 luni de la Obligatoriu


nceputul
tratamentului
Controlul Obligatoriu, La 4, 12, 24 Rspunsul
viremiei: nivelul ARN-VHC sptmni, pentru virusologic se
ARN-VHC, este util pentru a a asigura calitatea apreciaz la finalul
cantitativ (prin lua deciziile de (A2). tratamentului i la 24
metoda PCR n tratament (B2). de sptmni dup
regim real time) Nivelul optim sistarea
discriminat al tratamentului
ARN-VHC este rspunsul
ntre 400 mii i virusologic susinut
800 mii UI/ml (SVR) (A1).
(C2).

Genotipul VHC Obligatoriu Nu se testeaz Nu se testeaz

Controlul La indicaie, Nu se recomand Nu se recomand


histologic, pentru genotipul
biopsia hepatic 1, excepie
genotipurile 2 i 3

Evaluarea Obligatoriu Nu se recomand La sfritul terapiei


fibrozei,
noninvaziv
Evaluarea funciei Obligatoriu Fiecare 12 La sfritul terapiei
tiroidiene (TSH, T3, sptmni
T4, nivelului tiroxinei
libere)

Anticorpii autoimuni: Obligatoriu Fiecare 12 Dup indicaii


antitiroidieni i sptmni
pentru diagnosticul
hepatitei autoimune

Evaluarea efectelor Obligatoriu La fiecare vizit Obligatoriu


clinice
Cei mai importani predictori ai SVR sunt:

Genotipul VHC (non-genotip 1).

Polimorfismul genetic (CC vs. CT i TT),


localizat pe cromozomul 19, legat cu
regiunea ce codeaz IL-28B (sau IFN3), mai
ales la pacienii cu genotipul 1.

Stadiul fibrozei absena fibrozei n puni


sau a cirozei .
Ali predictori ai SVR sunt:

Nivelulbazal al ARN-VHC ( 600 000 UI/ml)


Doza (RBV 10,6 mg/kg) i durata adecvat a
tratamentului

Factorii gazdei :
IMC greutate corporal sczut ( 75 kg)
Vrsta (sub 40 ani)
Sexul (feminin)
Absena rezistenei la insulin
Activitatea probelor hepatice: ALT (3 x limita
superioar a normei)
Lipsa coinfeciei cu alte virusuri hepatotrope sau
cu HIV.
Efectele adverse ale tratamentului
antiviral n HCV C

Dup injectarea Peg INF- pot s apar


simptome asemntoare gripei, uor de
controlat cu paracetamol, care tind s se
atenueze dup 4-6 sptmni de tratament.

Efectele clinice posibile: oboseal sever,


depresie, iritabilitate, tulburri de somn,
reacii la nivelul tegumentelor i dispnee.
Efecte adverse severe:

Reacii autoimune
Infecii bacteriene
Boli interstiiale pulmonare
Neuroretinit
Aplazia mduvei osoase
Trombocitopenie idiopatic
Convulsii
Tratamentul are efect teratogen, de aceea
este obligatorie contracepia n timpul
tratamentului i 6 luni dup el.
Micorarea dozei sau anularea tratamentului

Doza de Peg INF- se micoreaz dac:


neutrofilele scad sub 750 x 106/l sau cantitatea
de trombocite este mai mic de 50 x 109/l.
Tratamentulse ntrerupe dac: neutrofilele scad
sub 500 x 106/l sau cantitatea de trombocite
este mai mic de 25 x 109/l, sau apare depresia
grav.
Daca neutrofilele sau trombocitele revin la
cifrele precedente, se face tratamentul, dar cu o
doz de Peg INF- redus.
Hemoglobina < 100 g/l, doza de ribavirin
se micoreaz temporar cu 200 mg/zi;

Hemoglobina < 85 g/l - ribavirina se


anuleaz.

Tratamentul trebuie stopat n caz de


hepatit fulminant (ALT 10 x limita
superioar a normei, dac nu era deja
prezent la momentul nceperii
tratamentului) sau n caz de sepsis sever.
Tipuri de rspuns la tratamentul antiviral n HCV C
Rspuns ARN-VHC nedetectabil la 4 spt. de la
virusologic iniierea tratamentului
rapid (RVR)
Rspuns Lipsa RVR, dar ARN-VHC, nedetectabil la 12
virusologic spt.
timpuriu (EVR)
complet

Rspuns Lipsa RVR, ARN- VHC detectabil la 12 spt.,


virusologic dar cu o scdere fa de valoarea iniial 2
timpuriu (EVR) log10.
parial

Rspuns ARN- VHC detectabil la 12 spt., dar cu o


virusologic lent scdere fa de valoarea iniial 2 log10 i
(DVR) nedectabil la spt. 24, se menine pn la
sfrit
Tipuri de rspuns la tratamentul
antiviral n HCV C

Nonresponder Rspuns virusologic absent (nul): scderea


(NR) ARN-VHC cu < 2 log10 la 12 sptmni de
tratament, meninerea ARN- VHC sub
tratament, fr a scdea sub valoarea iniial
cu >2 log10
Rspuns Scdere a ARN- VHC pe parcursul
virusologic tratamentului cu >2 log10 fa de valoarea
parial (PR) iniial, dar meninut pozitiv pe toat durata
tratamentului
Breakthrough Negativarea pasager a ARN- VHC sub
(ntreruperea tratament (obinerea EVR), dar cu
efectului) repozitivarea ulterioar ARN- VHC devine
detectabil n cursul tratamentului
Tipuri de rspuns la tratamentul
antiviral n HCV C
Rspuns ARN- VHC netectabil la sfritul
virusologic tratamentului
la sfritul
tratamentu
lui (EOT)
Rspuns Meninerea ARN- VHC
virusologic nedetectabil n ser la 24 spt. de
susinut la sfritul tratamentului,
(SVR) determinat printr-o metod cu
sensibilitate de cel puin 50
UI/ml
Tipuri de rspuns la tratamentul antiviral n
HCV C

Recdere Relapsul se stabilete la bolnavii care finiseaz


(Relapse) tratamentul cu succes (nedetectarea ARN- VHC la
sfritul tratamentului), dar la care ulterior apare
reactivarea virusului i nu se determin SVR.
Pozitivarea ARN- VHC dup obinera rspunsului
viral la sfritul tratamentului, n perioada dintre
EOT i 24 spt. de la ntreruperea lui
Recdere Reapariia oricruia dintre semne dup anularea
terapiei

Rspuns Normalizarea nivelului ALT, AST


biochimic

Rspuns Scderea scorului necroinflamator cu mai mult de


histologic dou puncte fa de valoarea de strat i regresiunea
sau staionarea fibrozei.
Not:
Relapsul la tratamentul combinat cu Peg INF- plus
ribavirin se atest la 15 25% din pacieni. Bolnavii
cu relaps stabilit dup terapia antiviral standard
combinat rspund pozitiv la tratamentul repetat n
acelai regim n 32-53% cazuri.

Dup datele majoritii trialurilor persoanele cu


genotipul 1, care nainte nu au rspuns la tratamentul
cu Peg INF- plus ribavirin, la terapia repetat dau
rspuns pozitiv n 4% 14% cazuri.
Terapia antiviral ghidat de rspunsul
virusologic

ARN VHC se apreciaz pn la tratament,


peste 4, 12, 24 spt. SVR este direct
proporional cu viteza dispariiei ARN i cu ct
mai repede dispare virusul, cu att este mai bun
SVR.

Tratamentul infeciei VHC de orice genotip


trebuie s fie ntrerupt, dac dup 12 spt. ARN
VHC a sczut cu mai puin de 2 log10 UI/ml sau
dac peste 24 de spt. ARN VHC este nc
detectabil ( 50 UI /ml).
Msurile pentru mbuntirea rspunsului la
tratamentul antiviral

Respectarea deplin a programului terapeutic ar trebui


s fie un obiectiv, n scopul de a optimiza ratele SVR .

Greutateacorporal peste limita normal influeneaz


n mod negativ rspunsul la PEG-INF i ribavirin.

Reducerea greutii corporale nainte de tratament


poate crete probabilitatea SVR.

Rezistena la insulin este asociat cu eecul


terapeutic.

caz de consum cronic de alcool este necesar


n
abstinena.
Trombocitopenia: se sugereaz a ine
cont de riscul de tromboze ale venei
porte la utilizarea agonitilor receptorilor
trombopoetinei (eltrombag) pentru
corecia trombocitopeniei.

Pacieniicu antecedente i / sau semne


de depresie ar trebui s fie consultai de
un psihiatru nainte de terapie.
Pacienii care dezvolta depresie n
timpul tratamentului ar trebui s fie
tratai cu antidepresive.

Terapia antidepresiv preventiv


poate reduce incidena depresiei n
timpul tratamentului, fr niciun
impact asupra SVR.
Atuncicnd hemoglobina scade sub 100 g/l poate
fi administrat eritropoetina recombinant (EPO),
n scopul de a evita reducerea dozei de ribavirin
sau ntreruperea tratamentului.

Utilizarea factorilor de cretere granulocitar poate


fi util pentru a gestiona neutropenia i, astfel,
pentru a mbunti tolerabilitatea.

Nu exist dovezi c neutropenia din timpul terapiei


antivirale este asociat cu episoade mai frecvente
de infecie (C1) sau c utilizarea factorului de
stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) reduce
rata de infecii i / sau mbuntete ratele RVS.
Monitorizarea bolnavilor cu infecie VHC
dup tratament antiviral

Pacienii cu HCV C cu SVR trebuie s fie


testai la activitatea ALT, ARN-VHC peste
48 i 96 de spt. dup tratament.
Se ateapt ARN-VHC - i ALT norma.

Pacieniicu ciroz hepatic de etiologie


viral C, cu SVR trebuie s fie cercetai
suplimentar la fiecare 6 luni pentru
excluderea carcinomului hepatocelular
(USG, -fetoproteina) i anual pentru
evaluarea varicelor esofagiene (FEGDS).
Pacienii infectai cu genotipul 1, care au
suferit eec la tratamentul cu Peg INF-
plus ribavirin nu ar trebui s fie repetat
tratai n acelai regim de terapie (A2).

Acetia pot fi tratai repetat n alt regim,


cu o combinaie tripl: Peg INF- plus
ribavirin, plus un inhibitor proteazic
(telaprevir sau boceprevir).
Pacienii infectai cu genotipul 1, care au
suferit eec la tratamentul cu Peg INF-
plus ribavirin nu ar trebui s fie repetat
tratai n acelai regim de terapie.

Acetia pot fi tratai repetat n alt regim,


cu o combinaie tripl: Peg INF- plus
ribavirin, plus un inhibitor proteazic
(telaprevir sau boceprevir).
Pacienii infectai cu alte genotipuri dect 1,
la care prima terapie cu INF- cu sau fr
ribavirin nu a fost eficient pot fi tratai
repetat cu Peg INF- plus ribavirin n lipsa
altor opiuni.

Tratamentulde ntreinere cu doze mici de


Peg-INF nu se recomand.
Tratamentul bolnavilor cu boli hepatice grave

Bolnavii cu ciroz hepatic compensat, care


nu au contraindicaii la tratament, pot fi tratai
cu INF- + ribavirin (A1).

Se cere monitorizarea permanent i evidena


bolnavilor cu efecte secundare, mai ales
atunci, cnd exist legtur cu hipersplenism
i cu hipertensiunea portal. Factorii de
cretere sunt utili n acest grup (C2).

Pacieniicu ciroz hepatic trebuie s fie


monitorizai minuios (B1).
Tratament cu hepatoprotectori
Medicamente cu efect hepatoprotectiv,
antifibrotic, antioxidant

Actualmente, n practica medical pentru


pacienii cu patologie hepatic se folosesc mai
mult de 600 de preparate medicamentoase,
majoritatea fiind, cu regret, ineficiente.

Uneorimedicamentele fitoterapeutice i
homeopatice conin alcool, fie i n doze
minimale, ceea ce poate fi duntor pentru
pacientul cu hepatit cronic.
ncaz de hepatit cronic viral C, cu o activitate
de divers grad a procesului inflamator n ficat, se
recomand pentoxifilina i silimarina, care au
efect dovedit antifibrotic i hepatoprotector.

ncaz de HCV C cu sindrom de colestaz, se


recomand tratament cu acid ursodeoxicolic, 5-15
mg/kg mas corp, timp de 2-3 luni i mai mult,
sau/i tratament cu ademetionin, 400-1600 mg/zi.

nterapia HCV C este utilizat preparatul autohton


BioR, remediu cu efect hepatoprotector,
antioxidant, membranostabilizator, precum i
imunomodulator.
Pacovirina, medicament cu efect hepatoprotector
i antiviral, de asemenea se recomand n HCV C.

Din categoria antioxidanilor sunt utilizate


vitaminele: tocoferol (E), retinol (A) i acidul
ascorbic (C).

Vitaminoterapia (vitaminele din grupul B, acid


nicotinic, acid folic) se recomand atunci cnd se
constat asocierea HCV C cu intoxicaii cronice
alcoolice sau cu sindrom de malabsorbie de
diferit genez.
Supravegherea pacienilor
Bolnavii cu HCV C necesit un control
medical activ n vederea diagnosticrii
timpurii, tratamentului adecvat i prevenirii
complicaiilor hepatitei conice (ciroza
hepatic sau carcinomul hepatocelular).

Supravegherea pacienilor cu HCV C


de ctre medicul de familie
Supravegherea pacienilor cu HCV C de
ctre medicul-specialist
Intervenii i proceduri de diagnostic Indicaii Frecvena
Obligatoriu:
Control la gastroenterolog, Evidena evoluiei bolii 2 ori/an
hepatolog
Hemoleucograma, trombocite Evaluarea gradului de 2 ori/an
L, S, bilirubina, activitate i screeningul 2 ori/an
protrombina, albumina, GGTP, complicaiilor
fosfataza alcalin, colesterol total
ARN VHC, test cantitativ, metoda Ghidarea calitativ a La 4, 12, 24
PCR, n regim real-time tratamentului antiviral, de sptmni de la
asemenea, aprecierea iniierea
rspunsului viral n finalul tratamentului
tratamentului i rspunsul antiviral, la
virusologic susinut (SVR) finalul
peste 24 de sptmni dup tratamentului, i
sistarea terapiei. peste 24
sptmni dup
sistarea terapiei
antivirale
-fetoproteina (pentru screeningul Screeningul carcinomului 2 ori/an
carcinomului hepatocelular) hepatocelular
USG organelor abdominale Evaluarea evoluiei bolii 2 ori/an
FEGDS sau R-scopia esofagului i Screeningul complicaiilor i 1-2 ori/an
a stomacului depistarea patologiei
concomitente
ECG, microradiografia cutiei 1-2 ori/an
toracice, analiza general a urinei,
ureea, glucoza
Complicaii

Complicaiile HCV C
Cirozahepatic cu consecinele sale
Carcinomul hepatocelular
PARTEA GENERAL
Profilaxia primar
Profilaxia primar a infeciei
virale C vizeaz evitarea
factorilor de risc de infectare i
informarea privitor la factorii de
progresie a hepatitei cronice.
OBLIGATORIU:
Evitarea factorilor de risc pentru infecia cu VHC:
screeningul i testarea sngelui, a produselor de snge
i a organelor donatorilor;
introducerea intravenoas a medicamentelor cu utilaj
medical steril;
evitarea tatuajelor i a piercingului;
evitarea contactelor sexuale neprotejate cu parteneri
multipli;
efectuarea de ctre lucrtorii medicali a msurilor de
protecie (folosirea mnuilor sterile, dezinfectarea
utilajului medical etc.).
Informarea populaiei referitor la modul sntos de
via:
- limitarea consumului de alcool pentru brbai <
30 ml/zi, pentru femei < 15 ml/zi (recalculat la etanol
absolut); persoanelor care au suportat hepatite virale li
se recomand excluderea definitiv a alcoolului.
- meninerea masei corporale optime (IMC 18,5
24,9 kg/m2);
- alimentaia raional (anexa 1);
- exerciiile fizice aerobice zilnic, nu mai puin de
30 de minute;
- abandonarea fumatului.
Examinarea grupurilor de risc
Profilaxia secundar
Profilaxia secundar prevede:
- suprimarea progresrii
maladiei;
- reducerea riscului de transmitere
a maladiei; diagnosticarea i
acordarea unui tratament adecvat
pacienilor cu HCV C.
OBLIGATORIU:
Msuri de suprimare a progresrii maladiei la pacienii
cu HCV C:
- evitarea alcoolului;
- evitarea medicamentelor hepatotoxice (fr
prescripia medicului);
- vaccinarea contra hepatitelor A, B.
Reducerea riscului de transmitere a maladiei:
- evitarea donrii de snge, organe, esuturi, lichid
seminal;
- excluderea folosirii periuei de dini, a lamelor de
brbierit sau a altor articole personale, care ar putea
avea snge pe ele;
- informarea partenerilor sexuali despre riscul de
transmitere a infeciei cu VHC prin contact sexual,
folosirea condoamelor.
Supravegherea pacienilor
Bolnavii cu HCV C necesit un control
medical activ n vederea diagnosticrii
timpurii, tratamentului adecvat i prevenirii
complicaiilor hepatitei conice (ciroza
hepatic sau carcinomul hepatocelular).

Supravegherea pacienilor cu HCV C


de ctre medicul de familie
Supravegherea pacienilor cu HCV C de
ctre medicul-specialist
Intervenii i proceduri de diagnostic Indicaii Frecvena
Obligatoriu:
Control la gastroenterolog, Evidena evoluiei bolii 2 ori/an
hepatolog
Hemoleucograma, trombocite Evaluarea gradului de 2 ori/an
L, S, bilirubina, activitate i screeningul 2 ori/an
protrombina, albumina, GGTP, complicaiilor
fosfataza alcalin, colesterol total
ARN VHC, test cantitativ, metoda Ghidarea calitativ a La 4, 12, 24
PCR, n regim real-time tratamentului antiviral, de sptmni de la
asemenea, aprecierea iniierea
rspunsului viral n finalul tratamentului
tratamentului i rspunsul antiviral, la
virusologic susinut (SVR) finalul
peste 24 de sptmni dup tratamentului, i
sistarea terapiei. peste 24
sptmni dup
sistarea terapiei
antivirale
-fetoproteina (pentru screeningul Screeningul carcinomului 2 ori/an
carcinomului hepatocelular) hepatocelular
USG organelor abdominale Evaluarea evoluiei bolii 2 ori/an
FEGDS sau R-scopia esofagului i Screeningul complicaiilor i 1-2 ori/an
a stomacului depistarea patologiei
concomitente
ECG, microradiografia cutiei 1-2 ori/an
toracice, analiza general a urinei,
ureea, glucoza
Recomandabil
Markeri virali: Depistarea posibilei
AgHBs, anti-HBc, anti-HBs asocieri ntre HCV C
Ac anti-VHS tip 1,2 Ig G i Ig M, anti-VCM i infecia cu VHB,
VHS, tipurile 1, 2,
VCM

Autoanticorpi: ANA, AMA, anti-SMA, Determinarea


anti-LKM, antitireoglobulin, manifestrilor Dup
antiperoxidaz etc. autoimune i indicaii
Crioglobuline extrahepatice
Fe seric, transferina, feritina Pentru excluderea
hemocromatozei
Ceruloplasmina, Cu seric i urinar Pentru excluderea
bolii Wilson
T i B limfocite, Ig A, Ig M, Ig G, CIC Aprecierea statusului
imun umoral i celui
celular
Markerii indireci de fibroz hepatic: Evaluarea diagnozei
procolagen I, III; apolipoproteina A2, IL-1, IL- i tacticii de
10, TNF etc. tratament
USG Doppler a sistemului portal Evaluarea prezenei O dat/an
hipertensiunii
portale.
Scintigrama hepatosplenic cu izotopii de Diagnostic Dup
99
Tc diferenial al indicaii
hepatomegaliei i al
splenomegaliei.
Screeningul
complicaiilor
Tomografia computerizat Precizarea diagnozei Dup
Rezonana magnetic nuclear incetre indicaii
Screeningul
complicaiilor
Complicaii

Complicaiile HCV C
Cirozahepatic cu consecinele sale
Carcinomul hepatocelular
PARTEA GENERAL
Profilaxia primar
Profilaxia primar a infeciei
virale C vizeaz evitarea
factorilor de risc de infectare i
informarea privitor la factorii de
progresie a hepatitei cronice [1, 2,
3, 10, 11, 13, 15, 16, 24, 29, 30].
OBLIGATORIU:
Evitarea factorilor de risc pentru infecia cu VHC
(C.2.2. , casetele 3, 4, C.2.3., caseta 5):
- screeningul i testarea sngelui, a produselor de
snge i a organelor donatorilor;
- introducerea intravenoas a medicamentelor cu
utilaj medical steril;
- evitarea tatuajelor i a piercingului;
- evitarea contactelor sexuale neprotejate cu
parteneri multipli;
- efectuarea de ctre lucrtorii medicali a msurilor
de protecie (folosirea mnuilor sterile, dezinfectarea
utilajului medical etc.).
Informarea populaiei referitor la modul sntos
de via:
- limitarea consumului de alcool pentru brbai <
30 ml/zi, pentru femei < 15 ml/zi (recalculat la etanol
absolut); persoanelor care au suportat hepatite virale li
se recomand excluderea definitiv a alcoolului.
- meninerea masei corporale optime (IMC 18,5
24,9 kg/m2);
- alimentaia raional (anexa 1);
- exerciiile fizice aerobice zilnic, nu mai puin de
30 de minute;
- abandonarea fumatului.
Examinarea grupurilor de risc (C.2.3., tabelul 7).
Profilaxia secundar
Profilaxia secundar prevede:
- suprimarea progresrii
maladiei;
- reducerea riscului de transmitere
a maladiei; diagnosticarea i
acordarea unui tratament adecvat
pacienilor cu HCV C [1, 2, 3, 10, 11,
13, 15, 16, 24, 29, 30].
OBLIGATORIU:
Msuri de suprimare a progresrii maladiei la pacienii
cu HCV C (C.2.2., caseta 4, C.2.3., caseta 5):
- evitarea alcoolului;
- evitarea medicamentelor hepatotoxice (fr prescripia
medicului);
- vaccinarea contra hepatitelor A, B.
Reducerea riscului de transmitere a maladiei:
- evitarea donrii de snge, organe, esuturi, lichid
seminal;
- excluderea folosirii periuei de dini, a lamelor de
brbierit sau a altor articole personale, care ar putea avea
snge pe ele;
- informarea partenerilor sexuali despre riscul de
transmitere a infeciei cu VHC prin contact sexual, folosirea
condoamelor.