Manejo de la displasia

epitelial oral: una revisin

IV Workshop Mundial en Medicina Oral

OOO Marzo 2007;103(suppl.1):S19.e1-S19.e12
 Leucoplasia y eritroplasia
Displasia epitelial
Evaluada por microscopa ptica
Es predictor pronstico para transformacin
maligna de lesiones precursoras
Ocasionalmente
Lesiones sin displasia desarrollan cncer
No todas las que tienen displasia lo
desarrollan
 Displasia epitelial
Alteraciones arquitecturales
Atipa citolgica
Espectro de lesiones
Leve
Moderada
Severa
Sin criterios precisos, reproducibles
Otros criterios:
Squamous intraepithelial neoplasia (SIN)
Sistema de Ljubljana
Tampoco han sido exitosos
Objetivos del IV Workshop mundial
1. Resumir la fisiopatologa de las
lesiones displsicas orales
2. Presentar los resultados de una
revisin sistemtica de la literatura en
manejo de estas lesiones
Revisin de la literatura 1-98 a 5-06
(desde el ltimo Workshop mundial en
1998)
 Fisiopatologa
En leucoplasias o eritroplasias
Hallazgos histolgicos
Hiperplasia epitelial sin displasia y/o hiperqueratosis
Alteraciones en la maduracin
Citomorfologa atpica
Aumento de la relacin N/C
Pleomorfismo nuclear
Hipercromatismo nuclear
Aumento del nmero de mitosis suprabasales
Mitosis anormales
Alteraciones arquitecturales
Alteraciones en la estratificacin celular
Crestas interpapilares en forma de gota
 Fisiopatologa
Displasia en Leucoplasia
Importante predictor de potencial de
transformacin carcinomatosa
No todas las lesiones displsicas
evolucionan a carcinoma
Se ha registrado regresin de lesiones
Discontinuar hbitos nocivos (tabaco)
Cambios en estilo de vida (dieta)
 Fisiopatologa
Tasas de transformacin segn grado de
displasia es difcil de establecer
Factores vinculados:
Criterios histolgicos subjetivos
Consenso interobservador bajo a moderado
entre expertos patlogos orales
Se buscan marcadores moleculares indicadores
de riesgo de progresin
 Marcadores moleculares
potenciales de progresin lesional

Tecnologa de microarreglos (microarray)

Ha demostrado alteraciones en:
Numerosos genes vinculados a la inflamacin
(va del cido araquidnico)
Presencia de genes relacionados a invasin
 Anlisis de microarreglos
(microarray)

Ha permitido el tamizaje de todo el

genoma
Permite descubrir nuevos caminos en la
fisiopatologa de la displasia
Las tcnicas de biologa molecular previas
identificaban genes aislados
 Anlisis de microarreglos
(microarray)
En displasia epitelial
Sobreexpresin de:
Genes relacionados a la inflamacin
COX 2/PTGS2
Variante decorin A2 (DCN)
ALOX5
ALOX12
PTGES
Varios receptores gnicos (PTGER 3b1, a2)
 Anlisis de microarreglos
(microarray)
En displasia epitelial
Sobreexpresin de:
Genes relacionados a la invasin
Psorasin (PSOR 1)
Versican (CSPG 2)
Numerosos metabolitos antiinflamatorios y
reguladores feedback-negativos
PTGIS
Prostaglandina D2 sintetasa tipo lipocalina
(PTGDS)
 Marcadores moleculares
potenciales de progresin lesional

Prdida de heterocigocidad (LOH)

Aumenta riesgo de progresin de
displasia a carcinoma:
3p y/o 9p
+ LOH adicional en 4q, 8p, 11q y 17p (mayor
riesgo an)
9p21: se ve en lesiones displsicas
 Prdida de heterocigocidad

En brazos de cromosomas que alojan

genes supresores tumorales
Se producen disbalances allicos (LOH)
Rosin, 2000* RR
LOH 3p y/o 9p 3.8
LOH + 4q,8p,11q o 17p 33

*Rosin MP et al. Use of allelic loss to predict malignant risk for low-grade
oral epithelial dysplasia. Clin Cancer Res 2000;6:357-62.
 Prdida de heterocigocidad
LOH Displasia Displasia Carcinoma
Zhou, 2005 Jiang 2001 Jiang 2001
8p 67%
11q22.2-q22.3 63%
9p21 63% 67%
3p14-25 62%
4p32-32 46%
17p12-14 44%
5q21-23 50%
 Prdida de heterocigocidad
Disbalance allico 9p21
Exones 1, 1 y 2
Locus del gen CDKN2A
Codifica dos transcriptos
1: produce protena p16 (ms importante en
progresin de displasia a carcinoma)
1: codifica protena p14 capaz de inducir
arresto del ciclo celular en G1-G2
 Prdida de heterocigocidad
Disbalance allico de 9p21 (estudio de exones)

Shahnavaz, 2001* Displasia Carcinoma

Delecin exon 1 2/17 7/9

Delecin exon 1 0/17 0/9

Delecin exon 2 0/17 2/9

*Shahnavaz SA et al. Patterns of CDKN2A gene loss in sequential oral epithelial dysplasas and
carcinomas. Cancer Res 2001;61:2371-5.
 Prdida de heterocigocidad
Disbalances allicos (Shahnavaz, 2001)
3p21
8p21-23
9p21
13q14.2 (gen Rb)
17p13.1 (p53)
18q21.1 (DCC)
Se vieron en 8 pacientes con displasia que
evolucionaron a carcinoma en el mismo sitio o a 2
cm de la lesin premaligna
El riesgo de carcinoma aumenta si hay
disbalances allicos en 2 o ms loci relevantes
*Shahnavaz SA et al. Patterns of CDKN2A gene loss in sequential oral epithelial
dysplasias and carcinomas. Cancer Res 2001;61:2371-5.
 Marcadores moleculares
potenciales de progresin lesional
Alteraciones en el ciclo celular y apoptosis
Apoptosis
En estrato queratinizado de epitelio normal e
hiperqueratosis benigna
Desciende al aumentar la displasia
p53 en estrato basal y parabasal de
lesiones displsicas que progresaron a
carcinoma
 Apoptosis
P53 media la respuesta celular al dao de DNA
Conduce a la detencin del ciclo celular
Para permitir reparacin del DNA
O conducir a apoptosis cuando el dao es extenso
(p53 como factor de supresin tumoral)
Expresin aberrante (p53 mutante) asociada con
progresin de displasia epitelial a carcinoma
Actividad apopttica aumenta con el grado de
displasia
Tambin la marcacin con Ki 67 (expresado en
clulas proliferantes) aumenta con el grado de
displasia+
 Apoptosis
P53 mut + Ichikawa Topografa Chiang
1997 2000
Hiperplasia B 28% Basal y parabasal 40%
Displasia leve 57%
D moderada 55%
D severa 71% Epit superf 70%
CEC 76% Suprabasal
Fibrosis subm 60%
Ichikawa et al. The overexpression of p53 and proliferative activity in precancerous and cancerous lesions of oral
squamous epithelium. J Exp Clin Cancer Res 1997;16:141-6.
Chiang et al. Expression of p53 protein in oral submucous fibrosis, oral epithelial hyperkeratosis and oral epithelial
dysplasia. J Formos Med Assoc 2000;99:229-34.
 Apoptosis
Expresin aberrante p53 mutante
Expresin aumentada de Ki 67

Identifican clulas hiperproliferativas

Que han perdido control regulatorio normal
Pero no son marcadores directos de
apoptosis
 Apoptosis
Relacin entre grado de displasia y:
Bcl-2
P53
Ki 67
 Apoptosis
Syafriadi, 2005* Apoptosis
Epit normal Queratina superf
Epit hiperplsico Queratina superf
Displasia leve > N en estratos basales
Displasia moderada > N en estratos basales
Displasia severa < N
Carcinoma < N

* Syafriadi et al. Two-phase appearance of oral epithelial dysplasia resulting from focal proliferation of
parabasal cells and apoptosis of prickle cells. J Oral Path Med 2005;34:140-9.
Apoptosis Infiltrados linfoideos
Infiltrados linfoideos T (CD 45 RO)
Displasia: >N en lmina propia e
intraepiteliales
Carcinoma: <N
CD 57 + (NK)
Aumentados en displasia moderada
Disminuidos en displasia severa
Apoptosis Infiltrados linfoideos
Relacin CD8/CD 4 intraepitelial
Epitelio normal/hiperplasia 6:1
Displasia severa 11:1
Estos hallazgos sugieren que el infiltrado
linfoideo est relacionado con el fenmeno de
apoptosis
Infiltrados linfoideos
Destruyen clulas aberrantes originadas en
divisiones de clulas normales
Las clulas atpicas en lesiones displsicas que
progresan a malignidad, evaden inmunovigilancia /
destruccin
 Apoptosis
Cultivos de clulas displsicas
50 % de clulas tienen fenotipo inmortal
Vinculado a
Prdida de
Expresin de receptor de c retinoico (RAR-)
Inhibidor del ciclo celular p16
Mutaciones de p53
Aumento de niveles de mRNA de hTERT
(telomerasa/telomerasa reversa humana)
Control de la senescencia es importante
mecanismo de supresin tumoral
 Apoptosis
Syndecan 1 *
Protena de membrana
Involucrada en la proliferacin celular
Migracin celular
Interacciones clula-matriz
Est disminuido en displasia epitelial
Normal en epitelio normal o hiperplsico
sin displasia
Kurokawa et al. Immunohistochemical study of syndecan-1 down-regulation and the expression of p53 protein
or Ki-67 antigen in oral leukoplakia with o without epithelial displasia. J Oral Pathol Med 2003;32:513-21
 Apoptosis
p27*
Inhibe progresin del ciclo celular
Expresin aumentada en displasia
Conduce a la apoptosis en lesiones
premalignas
Disminuye al aumentar la invasividad del
carcinoma
Su prdida puede ser un factor en la
progresin a carcinoma de lesiones
precursoras
Tsuzuki et al. Expression of p27 and apoptosis in oral leukoplakia. Anticancer Res
2003;23:1265-70
 Marcadores moleculares
potenciales de progresin lesional

Expresin aberrante de DNA (ploida)

Asociacin entre ploida de DNA y grado de
displasia
Otros estudios no lo han comprobado
 Aneuploida (citometra de flujo)
Saito, 1995 Saito, 1998 Maraki,2003

Aneuploida Aneuploida Aneuploida

S/displasia 18%

Disp leve 18% 7%

Disp sev 65% 47%

Carcinoma 46% 42% 100%

Saito T et al. Flow cytometric analysis of nuclear DNA content in oral leukoplakia: relation to clinicopathologic findings. Int J Oral Maxillofac Surg
1995;24:44-7.
Saito T et al. Flow cytometric analysis of cell cycle fractions in oral leukoplakia. Int J Oral Maxillofac Surg 1998;27:217-21.
Maraki D et al. Cytologic and DNA-cytometric very early diagnosis of oral cancer. J Oral Pathol Med 2004;33:398-404.
Aneuploida (citometra de flujo)
Otros estudios no mostraron relacin entre
ploida de DNA y grado de displasia
Femiano y Scully (2005)*
N=40 con leucoplasia oral
Aneuploida en:
40 % de leucoplasias no homogneas
15 % de leucoplasias homogneas
No se encontr relacin entre aneuploida y
grado histolgico
*Femiano F et al. DNA cytometry of oral leukoplakia and oral lichen planus. Med Oral Pathol Oral
Cir Bucal 2005;10:E9-E14.
Aneuploida (citometra de flujo)
Seoane, 1998 Aneuploida
Leucoplasias que 10%
progresaron a
carcinoma n=10

Leucopliasias que no 10 %
progresaron n=35

La aneuploidia no estuvo consistentemente

relacionada con progresin de lesiones displsicas a
carcinoma
Seoane J et al. Flow cytometric analysis of nuclear DNA content
in oral leukoplakia. Clin Otolaryngol 1998;23:136-40.
 Marcadores moleculares
potenciales de progresin lesional
Metaloproteinasas de matriz (MMP)
Familia de 20 enzimas proteolticas
Rol en remodelacin tisular
MMP 1 y 9 estn presentes en lesiones
displsicas que progresaron a carcinoma
Expresin de EMMPRIN en lneas celulares
de displasia y en lesiones displsicas
 Sobreexpresin de MMP

Jordan, MMP-1 MMP-2 MMP-9

2004*
Displasia 71% 32% 85%
Carcinoma 87% 47% 100%

> Nivel de MMP-1 y -9 en displasias que

progresaron a carcinoma

*Jordan RC et al. Overexpression of matriz metalloproteinase-1 and -9 mRNA is associated with

progression of oral dysplasia to cancer. Clin Cancer Res 2004;10:6460-5.
 MMP
EMMPRIN (extracellular MMP inducer)
Tiene rol en progresin tumoral de lesiones
displsicas
Su expresin tisular se relaciona con grado
de displasia
Epitelio normal: en estrato basal
Displasia y carcinoma: en estratos ms
superficiales
 Marcadores moleculares
potenciales de progresin lesional

Factor de crecimiento endotelial vascular

(VEGF)
Expresin concomitante de
VEGF y MMP-11
Ms comn en lesiones que progresaron a
carcinoma
 Factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF)
VEGF: rol en angiognesis tumoral
Factor de transcripcin Ets-1 es inducido por
VEGF y promueve neovascularizacin
En tejidos hiperplsicos y displsicos
Ets-1, VEGF y ST3 (MMP-11 o estromelisina 3):
expresin similar *
Ets-1, VEGF y ST3 sobreexpresados en displasias vs
epitelio normal *
Expresin conjunta de VEGF y MMP-11 se
asocia con progresin de displasia a
carcinoma *
*Arora S et al. Stromelysin 3, Ets-1 and VEGF expression in oral precancerous and cancerous lesions:
correlation with microvessel density, progression and prognosis. Clin Cancer Res 2005;11:2272-84.
 Marcadores moleculares
potenciales de progresin lesional
Citoqueratinas
En displasia severa y carcinoma
Supresin de CK 4, CK 13, transglutaminasa
3 (TG3)
Aumento de CK 14 y CK 17
En displasia moderada e hiperplasia (pero
no en carcinoma)
Expresin de CK 4 y CK 13
 Marcadores moleculares
potenciales de progresin lesional
Integrinas
Receptores de superficie celular
Coordinan interacciones clula-clula y clula-matriz
extracelular en Epitelio normal
Epitelio normal
Expresa 21 y 31 integrinas
Receptores Integrina
22 subunidades y
Cada una con especificidad diferente de ligando

v6-integrina
Presente en displasia epitelial que evoluciona a carcinoma
Tambin est presente en liquen plano
 Integrinas
Hamidi, 2000 * Expresin de v 6
Carcinoma 90%
Liquen plano 85%
Leucoplasia c/displasia 27%
Epitelio normal 0%
* Integrina v 6 asociada con transformacin maligna de
lesiones orales displsicas *
* Su presencia en LP y en leucoplasias c/displasia que no
evolucionan a carcinoma: indica que su expresin aislada
no es suficiente para la progresin
* Hamidi S et al. Expression of v6 integrin in oral leukoplakia. Br J
Cancer 2000;82:1433-40.
 Marcadores moleculares
potenciales de progresin lesional
Glicoprotenas de superficie celular
Tambin involucradas en interacciones
clula-clula y clula-matriz extracelular
Prdida de expresin de isoforma CD44v7-8
en displasia
Tumores con CD44v7-8 +: SVG a 5 aos
mayor que tumores (-)
Relacionado con pobre pronstico
 Marcadores moleculares
potenciales de progresin lesional
Receptor de factor estimulante de colonia
de granulocitos (G-CSFR)
Expresin elevada en:
Displasia
Carcinoma
Disminuida en:
Epitelio normal
Epitelio hiperplsico
 Marcadores moleculares
potenciales de progresin lesional
No quedan claras las implicancias de estos
hallazgos
Hiptesis posible:
Las alteraciones de la superficie celular en lesiones
precancerosas orales y en carcinomas
Podran inducir una respuesta inmune
En el intento de abortar el proceso de transformacin
inicialmente
O de limitar la progresin a carcinoma
 Marcadores moleculares
potenciales de progresin lesional

Receptores de factores de crecimiento

EGFR y su ligando TGF-(factor de
crecimiento transformante)
Al aumentar el grado de displasia
Aumenta en forma lineal en intensidad de tincin
Sugiriendo desrregulacin de la proliferacin
celular epitelial
 Reguladores del ciclo celular

Expresin de moduladores de G1/S

Expresin aumentada de Ciclina D1
En displasia oral y carcinoma
Evento inicial en adquisicin de fenotipo maligno en el epitelio
Prdida de p16
Inactivacin de p16 (gen supresor tumoral) en 9p21
Es el gen ms precozmente inactivado en carcinoma de
cabeza y cuello
en 55 % de epitelio normal vecino a displasia o carcinoma
Precede cambios histolgicos en la mucosa oral
P53
 Reguladores del ciclo celular

Inactivacin de p53
Expresin disminuida de p21
Reduccin en expresin de p27
Evento temprano en carcinognesis oral
Pico de accin cercano al momento de la
transicin del precncer a cncer (por tanto
no tan precoz)
 Intervencin en displasia oral
Revisin Cochrane, 2004*
Ausencia de ensayos clnicos controlados
randomizados
Que evalen la efectividad del tratamiento quirrgico
(incluyendo lasers)
En relacin a prevencin de desarrollo ulterior de
carcinoma escamocelular oral
No hay informacin adicional sobre modalidades
de tratamiento quirrgico
En particular en relacin a margen quirrgico
* Lodi G et al. Interventions for treating oral leukoplakia: a random9ized double-
blind clinical trial. Head Neck 1994;16:539-44.
 Intervencin en displasia oral
Holmstrup (2006)*
Estudio retrospectivo (no randomizado)
Evalu evolucin a largo plazo de
leucoplasias orales en 236 pacientes con
269 lesiones
Tratadas quirrgicamente n=94, seguidas
en promedio de 6.8 aos
No tratadas quirrgicamente n=175
seguidas en promedio 5.5 aos
* Holmstrup P et al. Long-term treatment outocome of oral premalignant lesions.
Oral Oncol 2006;42:461-74.
 Intervencin en displasia oral
Leucoplasias no homogneas
Riesgo de transformacin: OR 7.0
Lesiones > 200 mm
Riesgo de transformacin: OR 5.4
Grupos no comparables (no randomizados)
Es claro que el tratamiento quirrgico no fue
suficiente para evitar transformacin maligna de
todas las lesiones displsicas tratadas

* Holmstrup P et al. Long-term treatment outocome of oral premalignant lesions.

Oral Oncol 2006;42:461-74.
 Intervencin en displasia oral
Otras tcnicas quirrgicas
Lasers quirrgicos
Electrodiseccin
Mostraron efectividad limitada
Fueron impredecibles en cuanto a erradicacin de
lesiones displsicas
Laser por evaporacin de CO2
No fueron ensayos randomizados
 Intervencin en displasia oral
Tratamiento de Leucoplasia verrugosa
proliferativa (LVP) (Femiano, 2001)*
2 brazos
Grupo I: tratado solo con ciruga
Grupo II: ciruga + methisoprinol (antiviral e
inmunomodulador)
Claras ventajas de pacientes del grupo II
en la prevencin de recurrencias
*Femiano F et al. Oral proliferative verrucous leukoplakia: open trial or surgery compared with combined
therapy using surgery and methisoprinol in papilloma-virus-related PVL. Int J Oral Maxillofac Surg
2001;30:318-22.
 Intervencin en displasia oral
Mdica (no quirrgica)
Bleomicina tpica
c retinoico sistmico
Licopeno sistmico
Ayudan a resolver las lesiones displsicas
orales
Pero las limitaciones en el seguimiento
Hacen que no exista evidencia que
determine si los tratamientos son efectivos en
prevenir la transformacin maligna
 Intervencin en displasias orales
Recomendaciones basadas en evidencia
Intervenciones quirrgicas
Ausencia de Ensayos randomizados controlados
No es posible hacer recomendaciones basadas en la
evidencia
Clasificacin IIB, nivel de evidencia B
Intervenciones no-quirrgicas
No hay recomendaciones basadas en la evidencia
sobre bleomicina tpica y administracin de c cis-
retinoico
La administracin sistmica de licopeno puede ser
eficaz en pacientes de riesgo
Clasificacin IIA, nivel de evidencia B
 Intervencin en displasias orales
Recomendaciones basadas en evidencia
Otras intervenciones
Terapia fotodinmica
Inhibidores de la COX
Uso de virus atenuados (enjuague bucal)
No hay estudios clnicos
Que avalen recomendaciones basadas en la
evidencia
 Investigacin futura

Nuevas tcnicas de biologa molecular

Muestran mecanismos de progresin de
displasia a carcinoma
Eventualmente podra identificarse la
constelacin crtica de alteraciones
genticas
Pasibles de terapias especficas
Para revertir o detener la transformacin
 Investigacin futura

Debe prestarse atencin a:

Utilidad diagnstica del azul de toluidina
Tcnica del cepillado bipsico oral
Espectroscopa de lesiones orales
En el futuro, el manejo de la displasia oral
deber hacerse a travs de ensayos
clnicos controlados y randomizados
 Investigacin futura
Estudios futuros
Comparar respuestas lesionales
En relacin a poblacin y rea geogrfica
Factores de riesgo carcinognicos
La literatura ha puntualizado diferencias en los
mecanismos de la enfermedad dependientes de
la etiologa
Se debe examinar el efecto de la cesacin del
tabaquismo en las leucoplasias
Se estimula el uso de la clasificacin y
estadificacin y al informe de resultados de
tratamiento uniformes