Sunteți pe pagina 1din 116

Sindromul mieloproliferativ acut

LEUCEMIILE ACUTE
CURS 3

Conf.dr. Gabriela GURAU


Leucemiile acute (LA) reprezint un grup heterogen de
proliferri maligne ale celulelor stem pluri-/unipotente,
caracterizate prin expansiunea clonal a unor celule
imature care i-au pierdut capacitatea de difereniere i
proliferare
ALL
nave

B-lymphocytes

Plasma
Lymphoid cells
progenitor T-lymphocytes

AML
Hematopoietic Myeloid Neutrophils
stem cell progenitor

Eosinophils

Basophils

Monocytes

Platelets

Red cells
Maturarea mieloda

myeloblast promyelocyte myelocyte metamyelocyte band neutrophil

MATURATION

Adapted and modified from U Va website


Leucemia acuta
Acumularea de blasti in sange/maduva
Mieloblasti cu/fara corpi Auer
Limfoblast
EPIDEMIOLOGIE
Incidena LA variaz ntre 1-6,5 cazuri/100000 locuitori/an.
Leucemia acut limfoblastic (LAL) este mai frecvent la copii
(cea mai des diagnosticat neoplazie, x 4 ori fa de LA non-
limfoide) i tineri (60% din cazuri la vrste <20 ani). Incidena
specific vrstei este bimodal: primul vrf de inciden apare
ntre 2-4 ani, frecvena scade apoi n copilrie, adolescen, la
adultul tnr, i un al doilea vrf de inciden (mai mic: 1% din
toate neoplaziile i 20% din LA) apare n decada a asea de
via
Leucemia acut mieloblastic (LAM) poate apare la orice
vrst dar este mai obinuit la aduli, incidena crescnd cu
naintarea n vrst (mediana vrstei la diagnostic este 64 ani).
LAM reprezint mai puin de 15% din leucemii la copilul <10
ani i 20-25% din cazuri la copii ntre 10-15 ani. Incidena
brut a LAM la aduli n Europa este de aproximativ 5-8
cazuri/100.000 locuitori/an (80-85% dintre leucemii).
Mortalitatea este de circa 4-6 cazuri/100.000 locuitori/an
ETIOLOGIE
Majoritatea cazurilor de LA nu au o cauz bine
definit. Au fost identificai o serie de factori
implicai n procesul de leucemogenez:
Factorii de mediu expunerea la radiaii, benzen i
citostatice (n special agenii alchilani i inhibitorii de
topoizomeraz II)
Evoluia dup o hemopatie clonal - n special LAM
poate apare n evoluia unor boli clonale ale celulei
stem hematopoietice ca: leucemia granulocitar
cronic, policitemia rubra vera, trombocitemia
esenial, osteomielofibroza idiopatic, sindroamele
mielodisplazice, hemoglobinuria paroxistic nocturn
ETIOLOGIE
Virusurile rol lor demonstrat la animale, iar
pentru unele (ex. HTLV-1) i pentru organismul
uman
Factorii congenitali i familiali agregarea
familial a unor cazuri de LA i alte neoplazii
hematologice, incidena crescut a LA la copiii cu
deficite imunologice congenitale sau unele
instabiliti cromozomiale

Cazuri primitive si cazuri secundare.


CLASIFICARE

Tipurile de LA se difereniaz n funcie de tipul


celular proliferant, manifestrile clinice, evoluie
i rspunsul terapeutic.
Ulterior s-a efectuat o caracterizare ct mai
complet a diferitelor stadii de maturare, att pe
linia limfoid ct i pe cea mieloid. n acest scop,
n afara analizei morfologice a celulelor leucemice
s-au folosit tehnici citochimice, imunofenotipice,
citogenetice, de biologie molecular.
CLASIFICAREA FAB
Clasificarea FAB descrie gradul de difereniere
al celulei leucemice pe baza aspectului
morfologic. Pentru diagnosticul pozitiv i
precizarea subtipului, examenul medular este
indispensabil.

Diagnosticul de LA este stabilit n prezena


celulelor blastice ntr-un procent > 30% din
totalul celulelor nucleate medulare.
Clasificarea leucemiilor
Clasificarea principala

Leucemii cronice Leucemii acute

FAB

Limfoida Mieloida Limfoida Mieloida

LAL LAM
M0
L1 M1
L2 M2
M3
L3 M4
M5
M6
M7
Leucemiile acute limfoblastice
Clasificarea FAB recunoate 3 subtipuri de leucemii acute limfoblastice
(LAL), definite pe baza caracterelor morfologice ale celulelor leucemice
(mrimea celulei, aspectul cromatinei nucleare, forma nucleului, aspectul
nucleolilor, cantitatea de citoplasm).

L1 populaie limfoblastic cvasiomogen, cu celule mici (dublul


dimensiunii limfocitelor normale) cu un raport nucleo-citoplasmatic
crescut. Reprezint 80% din LAL la copil i doar 30% din cele ale adultului.

L2 populaie celular mai heterogen ca dimensiuni i aspect, cu celule


mai mari ca n L1; nucleu neregulat, cu cromatina mai heterogen, unul
sau mai muli nucleoli proemineni. Reprezint 67% din LAL la adult i doar
18-20% din cazurile la copil.

L3 (de tip Burkitt, cu celule similare celor din limfomul Burkitt) celule
mari, cu nucleu regulat, cromatin fin granular i dispus omogen,
nucleoli mari; citoplasm moderat abundent, intens bazofil i vacuolar.
Este forma cea mai rar (sub 3% din cazuri) i cu prognosticul cel mai
rezervat.
LAL-L2 (Maduva) LAL-L3 (Maduva)
Leucemiile acute mieloblastice
Sistemul de clasificare FAB (1976), pe baza
criteriilor morfologice i citochimice recunoate 8
subtipuri de leucemii acute mieloblastice (LAM)
sau non-limfoblastice.
Mo (LAM fr maturaie, 2-3% din cazuri) populaie
blastic format din mieloblati mari, agranulari ce
pot fi uneori confundai cu cei din LAL2. Diagnosticul
nu poate fi stabilit n microscopie optic (MO), ci doar
pe baza demonstrrii prezenei granulaiilor
citoplasmatice n microscopia electronic (ME), a
exprimrii de ctre celulele blastice a unor antigene
aparinnd liniei mieloide (CD13, CD33,
mieloperoxidaza), ca i absena exprimrii antigenelor
specifice liniei limfoide.
Leucemiile acute mieloblastice

M1 (LAM cu maturare minim, 20% din cazuri) populaia


blastic (80-90% din celulele non-eritroide) este format
din mieloblati mari cu rare granulaii azurofile fine; n
jumtate din cazuri sunt prezeni corpii Auer. Diagnosticul
este pozitiv dac >3-5% din celule reacioneaz pozitiv
pentru mieloperoxidaz sau negru Sudan.

M2 (LAM cu maturare, 20-25% din cazuri) circa 30-80%


dintre celulele non-eritroide sunt mieloblati bine
difereniai, cu citoplasma bogat, cu numr variabil de
granulaii azurofile; n 65% din cazuri sunt prezeni corpii
Auer, iar n 10% dintre celule maturaia depete stadiul
blastic. Reacia pentru mieloperoxidaz este intens
pozitiv, ca i cea cu negru Sudan.
Leucemiile acute mieloblastice
M3 (LA promielocitar, 8-15% din cazuri) populaia mieloid este
dominat de prezena promielocitelor (patologice), celule mari cu
nucleu rotund sau ancoat, citoplasma abundent cu numeroase
granulaii azurofile, mai mari ca cele normale, cu corpi Auer aezai n
snopi, mascnd adesea nucleul. Reacia mieloperoxidazic este foarte
intens.

Exist i o variant microgranular (20-25% din M3) celule cu nucleu


neregulat, lobulat, reniform sau similar celui monocitar; citoplasma
conine granulaii fine. Dei confundabil cu M5, analizele
citogenetice, citochimice i ultrastructurale permit ncadrarea acestei
forme n M3.

M4 (LA mielomonocitar, 20-25% din cazuri) n mduv sunt prezeni


precursori ai liniilor granulocitare i monocitare n proporii variabile,
fiecare linie reprezentnd >20%, dar nu >80% din celulele nucleate.
Mieloblatii conin corpi Auer. Monoblatii sunt celule mai mari dect
mieloblatii, cu nucleu rotund/ovalar, cu cromatina fin dispersat,
nucleoli evideni, citoplasma este abundent, cu granulaii azurofile.
Exist un numr crescut de monocite i promonocite n snge.
Diagnosticul este completat de citochimie, cu reacii pentru
mieloperoxidaz i esteraze specifice i nespecifice.
Leucemiile acute mieloblastice
M5 (LA monoblastic, 5% din cazuri) monoblatii, promonocitele i
monocitele reprezint 80% din celulele non-eritroide. Reacia pentru
mieloperoxidaz este negativ, cea pentru esteraza nespecific fiind intens
pozitiv. Exist dou variante:

M5a 80% din celulele monocitare sunt monoblati, cu nucleu cu cromatina


fin granular i citoplasm abundent, bazofil, agranular.

M5b monoblatii sunt n numr mai redus, iar 20% dintre celule prezint
maturaie, avnd nuclei plicaturai, citoplasma albastr-cenuie i granulaii
fine.
M6 (eritroleucemia acut, 5% din cazuri) precursorii eritrocitari reprezint
>50% din celulele nucleate medulare, fiind caracterizai prin modificri
megaloblastice i anomalii nucleare, similare celor din mielodisplazii. Peste
20% din celulele nucleate sunt mieloblati (sub aceast cifr, se consider a fi
un sindrom mielodisplazic). Corpii Auer pot fi ntlnii n 2/3 din cazuri.
Citochimic, eritroblatii sunt pozitivi pentru PAS i esteraz.

Este descris i o form de eritroleucemie pur, fr prezena de mieloblati


n mduva osoas.
Leucemiile acute mieloblastice

M7 (LA megakariocitar, 1 % din cazuri) numeroi


megakarioblati cu stadii diferite de difereniere:
forme nedifereniate, mai mici, cu nucleu cu
cromatina dens, omogen i nucleoli greu vizibili, cu
citoplasma redus, sau forme difereniate, mai mari,
cu cromatina fin granular, citoplasma abundent cu
granulaii azurofile. Se asociaz cu creterea fibrelor
de reticulin, ceea ce face adesea dificil puncia
medular. n general diagnosticul este dat de
examenele citochimice, imunofenotipice (prezena
markerilor specifici) i ultrastructurale (prezena
peroxidazei plachetare)
Citochimie

______________________LAL____________LAM_________

Mieloperoxidase - +
Negru Sudan - +
Esteraze non specifice - + in M4, M5
Periodic acid Schiff (PAS) + in c-LAL + in M6
Fosfataza acida + in T-LAL + in M6
CLASIFICAREA IMUNOLOGIC

Permite diferenierea n funcie de markerii antigenici


exprimai pe suprafaa sau n citoplasma blatilor ntre LAL i
LAM, i identific diferite subtipuri corespunztoare stadiilor
de difereniere celular
TABEL 1. Markerii imunofenotipici de lineaj celular (subclasificarea LAL)

Citoplasm Markeri pozitivi Markeri negativi


Linia T
TI (protimocite) CD3 CD7 Ali markeri T
TII(timocite
imature) CD3 CD7,CD2,CD5 CD1,CD3
TIII (Tcortical) CD3 CD1a CD3
TIV (Tmatur) CD3 CD3 CD1
Linia B
BI (pro-B) CD79a CD19,CD22 CD10,c, sIg
BII(pre-B) CD79a CD19,CD22,CD10 c, sIg
BIII (pre-B
tranziional) CD79a CD19,CD22, c sIg
BIV (B matur) CD79a CD19, CD22,sIg
Linia mieloid MPO CD13,CD33,Cd117,CD65s,
Linia CD64,CD14,CD15
megakariocitar CD61,CD41,CD42
Linia eritroid
Fr fidelitate de CD36,glicoforina A
lineaj CD9,DR,CD38,TdT
Leucemia acut bifenotipic
nainte de introducerea imunofenotipajului, aproximativ 15-20% din cazurile de LA nu puteau fi
ncadrate ca aparinnd liniei limfoide sau mieloide, fiind etichetate ca LA nedifereniate. Exist ns
tipuri de LA n care celulele blastice au caractere aparinnd ambelor linii celulare, mieloid i
limfoid (LA bifenotipice). n prezent exist criterii de diagnostic ale acestui subtip, exprimate de un
scor diagnostic.

LA bifenotipic
Scor Linie B Linie T Linie mieloid
2 CD79a**,cyIgM,cyCD22 sCD3,cyCD3,TCR/ MPO,(lizozim)
1 CD10,CD19,CD20 CD2,CD5,CD8,CD10 CD117,CD13,CD33,CD65
0.5 Tdt,CD24 Tdt,CD7,CD1a CD14,CD15,CD64

LA nedifereniat

CD34+,HLA+DR+,CD38+,CD7+

LA bifenotipic este caracterizat de un scor >2 pentru lineajul mieloid i >1 pentru lineajul limfoid.

CD79a poate fi exprimat n unele cazuri de leucemie/limfomT


CLASIFICAREA CITOGENETIC I MOLECULAR (OMS)

Tehnicile convenionale, ce folosesc bandarea


cromozomilor, reprezint standardul de aur
al examenului citogenetic n LA, acesta oferind
cele mai importante informaii prognostice,
att n LAM ct i n LAL.
Studiile de biologie molecular au identificat
noi factori de prognostic i noi subtipuri.
Identificarea profilului expresiei genice a LA
definete noi categorii prognostice
Leucemiile acute mieloblastice

Anomaliile cromosomiale clonale sunt detectabile


n aproximativ 70% din cazurile de leucemii acute
mieloblastice (LAM).
n tabelul de mai jos sunt prezentate cele mai
frecvente anomalii cromosomiale, alturi de
genele implicate n anomalie i de asocierea cu
particulariti morfologice. Aceast frecven a
fost determinat pe 1311 pacieni diagnosticai
de novo cu LAM, nrolai ntr-un studiu CALGB
(Cancer And Leukemia Group B)
TABEL 3. Anomaliile cromosomiale frecvente n LAM

Anomalie citogenetic Gene implicate Asociere morfologic Inciden


Translocaii-inversiuni
t(8;21)(q22;q22) RUNX1/CBFA2T1 M2 cu corpi Auer 6%
inv(16)(p13;q22)sau CBFB/MYH11 M4 Eo 7%
t(16;16)(p13;q22)
t(15;17)(q22;q11-21) PML/RARA M3/M3v 7%
t(9;11)(p22;q23) MLL/AF9 M5 2%
t(6,11)(q27;q23) MLL/AF6 M4 i M5 1%
inv(3)(q21);q26)sau EVI1/RPN1 M1, M4, M6, M7? 1%
t(3;3)(q21;q26) DEK/CAN M2, M4 1%
t(6;9)(p23 ;q34)
Anomalii structurale
+8 M2, M4, M5 9%
-7/7q- Orice FAB 7%
-5/5q- Orice FAB 7%
-17/17p- P53 Orice FAB 5%
-20/20q- Orice FAB 3%
9q- Orice FAB 3%
+22 M4,M4Eo 3%
+21 Orice FAB 2%
+13 Mo, M1 2%
+11 MLL duplicaia parial M1, M2 2%

Cariotip complex 10%


3 anomalii cromosomiale n absena t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) sau t(9;11)
Cariotip normal 44%
Sistemul de clasificare i diagnostic al LAM implementat de OMS difer
semnificativ de sistemul FAB prin:
reducerea procentului de blati medulari ce separ sindromul
mielodisplazic de LAM, de la 30% la 20%
luarea n consideraie a cazurilor precedate de sindroame
mielodisplazice sau mieloproliferative cronice
crearea de noi categorii definite de anomaliile citogenetice
nentmpltoare sau anomaliile moleculare echivalente t(8;21),
t(15;17), inv(16)/t(16;16), t(v;11q23).
luarea n consideraie a displaziei multilineare, cu/fr afectare
medular precedent
includerea n clasificare a terapiei citotoxice precedente.
introducerea de noi subtipuri morfologice
Clasificarea OMS a LAM recunoate urmtoarele subtipuri:

LAM cu anomalii citogenetice recurente


LAM cu t(8;21)(q22;q22) i AML1(RUNX1)/ETO(CBFA2T1)
LAM cu eozinofile medulare anormale i inv(16)(p13;q22) sau
t(16;16)(p13;q22) Leucemia acut promielocitar cu t(15;17)(q22;q11-
21) (PML/RARA) i variante Leucemia acut mieloblastic cu anomali ce
implic 11q23 (MLL)

LAM cu displazie multilinear


Precedat de sindrom mielodisplazic/mieloproliferativ
Fr sindrom mielodisplazic/mieloproliferativ n antecedente, dar cu
displazie n >50% din celulele a dou sau mai multe linii mieloide

LAM i sindromul mielodisplazic legat de terapie


Tipul legat de ageni alkilani/radiaii
Tipul legat de inhibitorii de topoizomeraz II (unele pot fi limfoide)
Alte tipuri
Clasificarea OMS a LAM recunoate urmtoarele subtipuri:
LAM neclasificat n alt fel
LAM cu difereniere minim (Mo)
LAM fr maturare (M1)
LAM cu maturare (M2)
Leucemia acut mielomonocitar (M4)
Leucemia acut monoblastic i monocitic (M5)
Leucemia acut eritroid (eriroid/mieloid i eritroleucemia pur) (M6)
Leucemia acut megakarioblastic (M7)
Leucemia acut bazofilic
Panmieloza acut cu mielofibroz
Sarcomul mieloid

Leucemia acut cu lineaj ambiguu


Leucemia acut nedifereniat
Leucemia acut bilinear

Leucemia acut bifenotipic


TABEL 4. Anomalii cromosomiale frecvente n LAL
Anomalia Gena implicat
Leucemia acut limfoblastic de linie B
LAL B matur
t(8;14)(q24;q32) MYC/IGH
t(2;8)(p12;q24) MYC/IGK
t(8;22)(q24;q11) MYC/IGL
LAL cu cel B precursoare
t(9;22)(q34;q11.2) BCR/ABL
t(12;21)(p13;q22) ETV6/RUNX1
t(4;11)(q21;q23) MLL/AF4
t(1;19)(q23;p13.3)/der(19) E2A/PBX1
t(1;19)(q23;p13.3)
t(11;19)(q23;p13.3) MLL/ENL

Anomalia Gena implicat


Leucemia acut limfoblastic de linie T
Supraexpresia
t(5;14)(q35;q32) TLX3(HOX11L2)
t(11;14)(p15;q11) LMO1(RBTN1)TCRD
t(11;14)(p13;q11) LMO2 /TCRD
t(10;14)(q24;q11) TLX1(HOX11)/TCRD
t(7;10)(q35;q24) TLX1(HOX11)/TCRB

t(7;19)(q35;p13) TCRB/LYL1
DIAGNOSTIC
Diagnosticul leucemiei acute limfoblastice

Examen clinic

Semnele i simptomele prezente la pacienii cu


LAL sunt expresia creterii necontrolate a
celulelor leucemice n mduva osoas, organele
limfoide sau la nivelul altor determinri
extramedulare.
Debutul bolii poate fi insidios sau acut, uneori LAL
fiind descoperit ntmpltor. Simptomele pot
apare cu cteva zile pn la cteva luni naintea
diagnosticului, dar sunt nespecifice (diagnosticul
este uneori tardiv sau neclar).
Semne i simptome generale

Febra (50%) este de obicei indus de citokinele


pirogene eliminate de celulele leucemice (IL-1, IL-
6, TNF) sau de origine infecioas (30%).

Semne i simptome datorate insuficienei


medulare
Astenia este o manifestare frecvent a anemiei
la diagnostic. La pacienii vrstnici anemia se
poate manifesta prin dispnee, dureri anginoase,
ameeli.
Semne i simptome datorate proliferrii leucemice
(sindromul tumoral)
Durerile osoase, artralgiile sau impotena funcional (20-30%, mai rare
la aduli) se explic prin infiltrarea periostal/osoas/articular sau
expansiunea medular datorat proliferrii leucemice. O parte dintre
pacieni pot avea necroz medular manifest (dureri osoase intense i
sensibilitate la palpare, febr i valori crescute ale LDH).
Simptome mai rare sunt cefaleea, vrsturile, oligo-/anuria. Rar,
pacienii pot prezenta infecii severe i hemoragii masive potenial fatale
(intracraniene etc.).
La nivelul tegumentelor se observ paloare, erupie purpuric de tip
peteial, echimoze.
La palpare se remarc sensibilitate la compresiunea sternului sau a
metafizelor osoase datorat infiltrrii leucemice periostale.
Organomegaliile (hepato-/splenomegalie [50-60%], adenopatii [10-20%])
sunt cele mai frecvente determinri extramedulare, mult mai pronunate
la copii dect la aduli. Masa tumoral mediastinal (7-10% din copii i
15% din aduli, n special cei cu LAL-T) se poate manifesta prin sindrom de
compresiune mediastinal (tuse, dispnee, ortopnee, stridor, disfagie,
cianoz, edem facial, hipertensiune intracranian, sincop).
Semne i simptome datorate proliferrii leucemice
(sindromul tumoral)
Infiltrarea leucemic la nivelul SNC (3% la copii, 10% la aduli) este de
obicei asimptomatic sau se poate asocia cu pareza nervilor cranieni (mai
ales nervul facial). Compresiunea mduvei spinrii (rar) reprezint o
urgen terapeutic pentru a evita instalarea leziunilor ireversibile
neurologice.
Examinarea oftamologic poate evidenia edem papilar, infiltrarea
leucemic a nervului optic, retinei, irisului, corneei, conjunctivei; rar,
infiltrarea orbitei poate duce la proptoz.

Mrirea de volum asimptomatic a scrotului poate fi semnul infiltrrii


testiculare (1-2% dintre pacieni, n special copii, cei cu LAL-T i
hiperleucocitoz) sau a hidrocelului datorat obstruciei limfatice.

Alte manifestri rare includ nodulii subcutanai, mrirea de volum a


glandelor salivare (sindromul Mikulicz), priapismul (datorat leucostazei n
copul cavernos i venele dorsale). La copii poate apare o infiltrare
amigdalian, adenoidian, apendicular sau a ganglionilor mezenterici,
putndu-se ajunge la intervenie chirurgical naintea diagnosticrii
leucemiei
Investigaii paraclinice- Hemograma
hiperleucocitoza (60%; GA>10.000/mm3 la <20% din cazuri) cu
predominana celulelor blastice; prezena celulelor blastice i a
celor mature, fr elementele intermediare de maturare, creeaz
aspectul de hiatus leucemic

semne de insuficien medular: anemie normocrom normocitar


aregenerativ, neutropenie, trombopenie

hipereozinofilie, chiar cu cteva luni naintea diagnosticului de LAL


Unii pacieni, n principal cei de sex masculin ce asociaz
t(5;14)(q31;q32), pot s prezinte manifestrile clinice ale
sindromului hipereozinofilic (febr, tuse, wheezing, insuficien
cardiac congestiv).

uneori tablou de pancitopenie cu rare celule leucemice, sau chiar


absena acestora (forme hipo- sau aleucemice); alteori citopenie
izolat.
Investigaii paraclinice Mielograma

Este indicat pentru precizarea diagnosticului


pozitiv i de subtip, utiliznd toate metodele
semnalate mai sus (morfologic, citochimic,
imunologic, citogenetic).
mduv bogat, hipercelular, compus n
special din celule blastice (25%, uneori >80-
85%), cu diminuarea net a liniilor celulare
normale.
Investigaii paraclinice- Alte investigaii

evaluare pentru CID apare mai frecvent la pacienii cu LAL pre-B ce


asociaz t(17;19)(q22;p13), sau la cei cu alte coagulopatii (mai rare
dect n LAM)

dozarea LDH, vitaminei B12, transcobalaminei crescute datorit turn-


over-ului crescut al celulelor leucemice (creterea LDH corespunde unei
mase tumorale mari i este un factor de prognostic negativ)

ionograma urinar, ureea, creatinina, calcemia, fosforemia,


magneziemia, uricemia i uricozuria

transaminazele crescute (10-20% din pacieni)


imunoglobulinele serice (mai ales IgA i IgM) uor sczute
Investigaii paraclinice- Alte investigaii
bilanul bacteriologic
puncia lombar sistematic (este obligatorie n toate cazurile de
LAL pentru depistarea unei eventuale infiltrri neuro-meningee ce
poate fi prezent chiar n lipsa unor manifestri clinice neurologice)

Este important puncionarea atraumatic, pentru a evita


contaminarea LCR cu celulele blastice din sngele periferic !
radiografia toracic (mas tumoral n mediastinul anterior
revrsat pleural n 5-10% din cazuri, n special n LAL- T)

radiografii osoase (linii radio-transparente transversale situate la


nivel metafizar, n apropierea zonelor de cretere sau la
extremitatea oaselor lungi ale membrelor, osteoporoz difuz,
leziuni osteolitice corticale i trabeculare 50% dintre pacieni)
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
adenopatii febrile/limfocitoze reactive: mononucleoza infecioas,
toxoplasmoza, infecia cu citomegalovirus, bruceloza
artrita reumatoid juvenil, lupusul eritematos sistemic
tumori solide cu metastaze medulare
aplazii medulare (n formele cu pancitopenie)
purpura trombocitopenic idiopatic
LAM puin difereniate (mai ales formele Mo i M7) necesit
imunofenotipare
LAL secundare transformrii LMC sau unui SMD
LMNH cu celule din manta (varianta blastic), LMNH hepato-splenic
cu celule T / necesit imunofenotipare
hematogoniile (celule progenitoare limfoide din mduva osoas)
prezente n numr crescut la copil, dar i la adult, mai ales n
mduva care regenereaz dup CHT; nu pot fi difereniate
(morfologic) de limfoblati, dar n general celulele leucemice
reziduale tind s se aeze n grmezi (>5 celule), n timp ce
hematogoniile sunt dispersate i nu exprim markeri aberani (CD7,
CD13, CD33)
FORME CLINICE
LAL pre-pre B (CD10,cIg,sIg)
prezent la copil i la adult, se manifest n general cu hiperleucitoz, infiltrare
SNC, rearanjamente ale genei MLL; prognostic prost.

LAL comun (LAL cu celule pre-B precoce; CD10+, cIg, sIg)


2/3 din formele la copil i mai rar la aduli, asociaz hiperploidie, numr sczut
de globule albe; prognosticul cel mai bun.

LAL pre-B (CD10+/,cIg+, sIg)


20% din LAL la copil, mai frecvent la rasa neagr, asociaz frecvent t(1;19),
hiperleucocitoz, recidive frecvente medulare / n SNC; durat de supravieuire
redus dar prognostic ameliorat prin chimioterapie intensiv.

LAL cu celule B mature (tip Burkitt)


form rar (1-2%) cu aspect citologic particular (L3), mai frecvent la tineri,
asociaz t(8;14), afectare extramedular (abdomen, rinichi, SNC); rspunsul
terapeutic la tratamentul standard pentru LAL este redus, dar rspunde favorabil la
noile terapii agresive, pentru limfoamele Burkitt

LAL-T
10-15%, mai frecvent la sexul masculin i adulii tineri, se prezint ca form
hiperleucocitar i tumoral (mas mediastinal n 50-60% din cazuri) i atingerea
SNC
FORME CLINICE
LAL pro-T (CD34+, CD8, CD4, CD3, CD10)
expresie nalt a genelor BCL i LYL1; prognostic nefavorabil

LAL pre-T (CD8+, CD4+, CD1+, CD10+, CD3+low)


30% din LAL-T la adult i 10% la copil, expresie crescut a genei HOX11;
prognostic favorabil

LAL-T corticale (CD8+, CD4+, CD3+high, CD2+, CD10)


expresia moleculelor anti-apoptotice BCL2A1, cu prognostic nefavorabil.

LA mixte (cu dubl populaie limfo- i mieloblastic sau cu celule cu


fenotip mixt)
10-15% din cazuri la copil i 30% la adult; prognostic mai sever.

LAL secundare unei LMC


LAL cu cromosom Philadelphia
mai puin frecvente la copil (2-6%) dect la adult, se asociaz cu
hiperleucocitoz, numr crescut de blati circulani i de trombocite;
prezena crs Ph1 se asociaz cu un prognostic rezervat, impunnd o
terapie mai agresiv
Diagnosticul leucemiei acute mieloblastice

Examen clinic

Semne i simptome generale


alterarea strii generale, febr sau subfebriliti fr
context infecios evident (datorit proliferatului leucemic),
transpiraii, inapeten, scdere n greutate, dureri osoase

Semne i simptome datorate insuficienei medulare


Sindrom anemic (paloare, astenie, ameeli, dispnee,
palpitaii, tahicardie)
Sindrom infecios (angin ulcero-necrotic, infecii diverse
i frecvente, febr)
Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate i mucoase)
Semne i simptome datorate proliferrii leucemice
(sindromul tumoral)
hipertrofie gingival dureroas (n special n formele M4 i M5)
hepato-/splenomegalie moderat (5 cm sub rebord);
splenomegalia masiv sugereaz transformarea unui sindrom
mieloproliferativ cronic
adenopatiile (rare fa de LAL, prezente mai ales n formele M4,
M5) pot atinge un volum tumoral impresionant (diagnostic
diferenial cu LMNH sau BH)
hematodermia sau leucemia cutis (14% din cazuri, mai ales n
formele monocitare) infiltraii blastice dermo-epidermice, sub
form de leziuni nodulare violacee, nedureroase; se asociaz
adesea cu alte infiltraii extramedulare
sindromul Sweet (dermatoza acut neutrofilic) sindrom cutanat
paraneoplazic (plci i noduli dureroi n special la nivelul
extremitilor) care poate uneori precede diagnosticul cu cteva
luni; apare frecvent n LA monocitar, prin stimularea de ctre
factorii de cretere leucemici (IL-1, IL-6, G-CSF) a celulelor
epidermice i dermice, cu acumularea local de neutrofile, i
rspunde la tratamentul cortizonic
A

B
C
Semne i simptome datorate proliferrii
leucemice (sindromul tumoral)
sarcomul granulocitar (cloromul) tumor unic cu localizare
predominant orbitar i n sinusurile paranazale, dar i n tubul
digestiv, aparatul genito-urinar, sni, mediastin, pleur, peritoneu;
frecvent (4-12%) n formele M1, M2, se asociaz cu prognostic
negativ
infiltrarea SNC (mai rar ca n LAL; mai frecvent la vrste tinere,
n formele cu hiperleucocitoz i n cele cu component
monocitar) asimptomatic sau manifest: paralizii de nervi
cranieni sau mas expansiv intracranian (cefalee, greuri,
vrsturi, letargie, iritabilitate, tulburri vizuale)
leucocitoz extrem (GA>200.000/mm3) asociat cu
hipervscozitate, leucostaz i hemoragie cerebral
tiflit (dureri intense n fosa iliac dreapt, ce pot mima o
apendicit)
Investigaii paraclinice- Hemograma
hiperleucocitoz (>50% din cazuri) cu
predominana celulelor blastice cu granulaii i
corpi Auer, la care se asociaz pancitopenie pe
liniile normale (anemie normocrom normocitar
aregenerativ, neutropenie, trombopenie);
uneori forme hipo- sau aleucemice sau anomalii
moderate (monocitopenii izolate)

numrul GA poate varia de la 1000/mm3 la


peste 200.000/mm3, majoritatea pacienilor
avnd ntre 5.000-30.000 GA/mm3 la diagnostic
Investigaii paraclinice Mielograma

mduv bogat n care predomin (30% dintre celulele


nucleate) celulele leucemice tinere, cu nucleu nucleolat,
raport nucleo-citoplasmatic ridicat, granulaii azurofile i
corpi Auer (mai ales n formel M1, M2, M3, M4). Liniile
celulare normale sunt aproape absente. Caracterul mieloid
este dat de prezena granulaiilor i pozitivitatea reaciei
mieloperoxidazice.

se poate identifica seria eritroblastic sau granulocitar cu


aspect displazic (semnificaie prognostic controversat n
LA de novo displazia trilinear pare a indica prognostic

negativ, dar este greu de precizat dac este un factor


independent)
Investigaii paraclinice- Biopsia osteo-medular

este, n principiu, necesar la toi pacienii cu LAM


apreciaz celularitatea medular, numrul de
megacariocite, fibroza reticulinic i este singura
manevr diagnostic n cazul
punciei albe dar nu este indicat n mod curent.
Investigaii paraclinice- Alte investigaii

lizozim sangvin i medular crescut (M4 i M5)


poate leza tubii renali proximali determinnd
hipopotasemie
LDH i acid uric crescute (proliferare celular
crescut)
bilanul hemostazei poate evidenia un tablou de
CID (constant n M3 i frecvent n M5), fie la debut,
fie precipitat de CHT de inducie datorit eliberrii
din granulaiile blatilor a unor procoagulani de tip
factor tisular.
Investigaii paraclinice- Alte investigaii

evaluare pentru CID apare mai frecvent la


pacienii cu LAL pre-B ce ionogram
(hipokaliemie, hipercalcemie), uricemie i
uricozurie (crescute), uree i creatinina (alterate
n sindromul de liz blastic)
bilan bacteriologic
radiografie toracic (focar infecios, plmn
hiperleucocitar)
TABEL 5. Teste minimale de laborator recomandate pentru diagnosticul LAM

Aspirat medular i biopsie osteo-medular


Imunofenotipare
CD3, CD7, CD13, CD14, CD33, CD34, CD64, CD117 , cyMPO, HLA-DR
Citochimie
mieloperoxidaz sau negru Sudan, esteraze
Citogenetic
RT-PCR pentru AML1-ETO, CBFB-MYH11 n formele non-promielocitare
RT-PCR pentru PML-RARA n formele promielocitare
FISH (cazuri selecionate)
PROGNOSTIC
Prognosticul leucemiei acute limfoblastice

Aprecierea prognosticului unui caz este esenial


n stabilirea atitudinii terapeutice. Dou criterii
sunt definitorii n evaluarea prognosticului:
obinerea remisiunii complete i durata acesteia.
Au fost identificai o serie de factori prognostici
eseniali n LAL, ns rspunsul terapeutic rmne
elementul prognostic principal. Expresia
markerilor mieloizi la nivelul blatilor din LAL este
considerat un factor de prognostic negativ, n
special la aduli
TABEL 6. Factori de prognostic negativ la pacienii cu LAL
Caracteristici clinice
Aduli Copii
Vrsta >60 ani (>50 ani) Vrsta <1 an sau >9 ani
GA >30.000/mm3 (pacieni cu LAL-B) GA >50.000/mm3
Imunofenotipare
Pro-T (lineaj T, CD1a, sCD3)
T matur (lineaj T, CD1a, s CD3+)
Pro-B (lineaj B, CD10)

Citogenetic
t(9;22)/BCR-ABL (crs Ph1) t(9;22)
t(4;11)/ALL1-AF4 t(4;11) sau alte anomalii 11q23
Hipoploidia (<45 cromosomi)

Rspuns terapeutic Fr RC dup 28 zile


Remisiune complet (RC) la >3-4 sptmni Nivele crescute de boal minim rezidual
Fr rspuns dup 7-14 zile de terapie de Terapie cortizonic prelungit (naintea
inducie diagnosticrii LAL)
Boal minim rezidual prezent Rspuns nefavorabil la terapie cu prednison
7 zile (dup diagnosticarea LAL)
Prognosticul leucemiei acute limfoblastice

Boala minim rezidual (minimal residual disease,


MRD): cuantificarea celulelor leucemice prin citometrie
de flux sau prin identificarea PCR a markerilor
moleculari clonali; pacienii cu remisiune imunologic
sau molecular au <0.01% blati, obinerea acestui
rspuns la 6 sptmni de la nceperea tratamentului
de inducie fiind un factor de prognostic pozitiv.
Pozitivitatea bolii minime reziduale presupune
prognostic negativ, i n funcie de aceasta se poate
realiza stratificarea riscului pacienii cu MRD<10-4 n
orice moment dup inducie sunt considerai cu risc
sczut, iar cei cu MRD>10-4 sunt considerai cu risc
nalt.
Prognosticul leucemiei acute limfoblastice
n funcie de aceti factori de prognostic s-a stabilit o stratificare a riscului de
recdere care permit alegerea strategiei terapeutice, orientnd eventual
spre o abordare mai agresiv (includerea unei grefe de celule stem etc.)

LAL cu risc sczut


GA<30.000/mm3
Intervalul de obinere a RC <4 sptmni
Alte forme dect pro-B i t(4;11)
LAL-T timocite corticale

LAL cu risc crescut


GA >30.000/mm3
Intervalul de obinere a RC> 4 sptmni
LAL pro-B i t(4;11)
LAL pro-T i T matur

LAL cu risc foarte crescut


LAL Ph1+/BCR-ABL pozitiv
LAL-B matur
Prognosticul leucemiei acute mieloblastice

n absena oricrui tratament, evoluia pacienilor cu


LAM este sistematic letal. Obinerea remisiunii sub
tratament este esenial pentru evoluia ulterioar a
pacienilor. Studiile efectuate au evideniat existena
unor factori prognostici i predictivi care pot influena
negativ rspunsul terapeutic i durata acestuia

Factori legai de pacient


vrsta >50 ani i <2 ani
patologii asociate procentaj crescut de decese n timpul
tratamentului de inducie
statusul de performan ECOG/Zubrod 3-4
Factori legai de caracteristici ale LAM

formele secundare vs. cele de novo


formele citologice Mo, M5, M6, M7, M3 varianta microgranular
imunofenotiparea: prezena CD34, CD15 sau absena CD13, CD14
cariotipul medular factor prognostic foarte important (alturi de vrst):

prognostic bun: t(8;21), t(15;17), inv(16), t(16;16)


prognostic intermediar: pacienii ce nu se ncadreaz n prognostic bun
sau rezervat
prognostic rezervat: del11q23, t(9;22), anomalii de numr (trisomia 8,
monosomia 7), deleii bra lung crs 7 i 5, deleii / inversiuni crs 3, t(6;9)
statusul FLT3
mutaiile n gena ce codific nucleofosmina (NPM1)
supraexpresia genelor WT1, BAALC, EVI1 i ERG
duplicaiile genei MLL
mutaiile C/EBP
polimorfism ereditar al metabolizrii carcinogenilor i citostaticelor/
reparrii ADN
Prognosticul leucemiei acute mieloblastice

Factori legai de masa tumoral


hiperleucocitoza (>40.000/mm3) n momentul diagnosticului
sindrom tumoral (hepato-/splenomegalie, adenopatii,
hematodermie) la diagnostic

Factori legai de rezistena celulelor leucemice la citostatice


studiul in vitro al cineticii celulare i apoptozei
studiul in vitro al chimiosensibilitii celulelor leucemice
prezena unor markeri ai chimiorezistenei glicoproteina
P(MDR-1)15
obinerea sau nu a remisiunii complete i durata pn la
instalarea acesteia.
TABEL 7. Factori de prognostic n LAM

Factor Prognostic favorabil Prognostic nefavorabil


Vrsta <50 ani >60 ani
Leucemia De novo Secundar
Numr GA <25.000/mm3 >100.000/mm3
Subtipul FAB M3, M4eo Mo, M5a, M5b, M6, M7
t(15;17), inv(16;16),
Citogenetic t(8;21) Anomalii 5, 7, 8 i crs Ph1

Cariotip normal
Determinri
extramedulare Absente Prezente
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul leucemiei limfoblastice acute

Tratamentul LAL ale adultului se inspir, n mare


parte, din cel utilizat n cazurile pediatrice
(vindecabile n marea majoritate), dar rezultatele
sunt net inferioare celor obinute la copil. Terapia LAL
se adapteaz, ca i la copii, n funcie de clasele de
risc. n general, exist 4 etape ale tratamentului:
inducia remisiunii, consolidarea/intensificarea,
ntreinerea i profilaxia recderilor n SNC
Pacienii cu LAL Ph1+ i cei cu LAL-B matur (tip
Burkitt) necesit tratament diferit fa de celelalte
forme.
Clasificarea rapid i complet a LAL nou diagnosticate
Inducia
Intensificarea administrrii tratamentului non-mielotoxic: vincristin, steroizi,
asparaginaz
Evaluarea rezistenei la medicament i adaptarea n consecin a protocoalelor
terapeutice
Consolidarea i ntreinerea
Respectarea protocoalelor de tratament pentru a obine un raport mai bun
doz/timp
Indicaii adaptate la risc pentru transplantul de celule stem
Cicluri de chimioterapie adaptate la boala minim rezidual
Intensificarea tratamentului cu doze mari de metotrexat i asparaginaz
Toate etapele terapeutice
Evaluarea remisiunii moleculare pentru a aborda noile regimuri terapeutice
Folosirea terapiilor noi (intite) inhibitorii de tirozinkinaz i anticorpii
monoclonali
Protocoale adaptate vrstei (intensificarea dozelor la adolesceni / adaptarea lor la
vrstnici)
Reguli de conduit terapeutic adaptate vrstei
mbuntirea profilaxiei infeciilor i a mucitei pentru a reduce mortalitatea i
morbiditatea
Tratamentul de inducie al remisiunii complete
Scopul tratamentului de inducie este de a ameliora semnele i simptomele
bolii i de a restaura hematopoieza normal. Aceste aspecte sunt de obicei
obinute prin reducerea numrului de celule leucemice i instalarea remisiunii
complete. Remisiunea complet (RC) este definit prin.
lipsa oricrui simptom/semn legat de boal
<5% blati la examenul morfologic al mduvei osoase
constante hematologice normale
absena bolii extramedulare i a infiltrrii SNC detectabile la examenul clinic i
investigarea LCR

Tratamentul const n general din administrarea a patru citostatice (vincristin,


corticosteroizi, antracicline, L-asparaginaz) i se etaleaz pe o durat de 4-8
sptmni.
Protocoale terapeutice recente folosesc tratamentul cu citarabin (ara-C) n
doze mari (1-3 g/m2), 12 administrri naintea sau dup tratamentul standard
de inducie. Se pare c aceast abordare nu modic rata RC (79%), dar ar
prelungi supravieuirea .
Dup tratamentul de inducie persist ntre 108-109 celule leucemice reziduale.
n cazul n care terapia nu ar fi continuat, majoritatea pacienilor ar reevolua
rapid, astfel nct se impune un tratament de consolidare asociat cu profilaxia
recderilor n sistemul nervos central (SNC), urmate de un tratament de
ntreinere.
Tratamentul de consolidare
Tratamentul de consolidare / intensificare se aplic numai dup obinerea
remisiunii complete. Const fie n chimioterapie (CHT) n doze mari, fie n utilizarea
unor ageni terapeutici noi, fie reluarea administrrii tratamentului de inducie.
CHT de consolidare la adult include teniposid, etoposid, amsacrin, idarubicin, ara-C
high-dose sau metotrexat n doze intermediare sau mari.
Transplantul alogenic de celule stem i autotransplantul sunt cele mai eficiente
opiuni terapeutice n LAL cu risc nalt. Indicaiile de transplant n prima remisiune
sunt reprezentate de LAL Ph1+/BCR-ABL+ i LAL cu t(4;11)
Tratamentul de consolidare cu ara-C high-dose (1-3 g/m2 la 12h, 4-5 zile) nu este
eficient la toi pacienii cu LAL; se pare c beneficiaz mai mult copiii cu LAL-B
(supravieuire >80%), adulii cu LAL pro-B (supravieuire 50%). Acest tip de
tratament este util n infiltrarea SNC, mai ales la doze de 3 g/m2.
Tratamentul cu metotrexat high-dose este folosit n special la copiii cu LAL (la
doze de 6 g/m2 s-au obinut 80% remisiuni complete la copii cu recdere n SNC, i
ameliorarea supravieuirii). Dozele pentru administrarea n perfuzie continu sunt
limitate la aduli la 1.5-2 g/m2, datorit toxicitii (n special mucit); pentru
reducerea acesteia s-a dovedit eficace administrarea n perfuzie scurt (4h).
Tratamentul de consolidare
Schemele terapeutice de consolidare (ex. LALA 94, Linker) sunt
indicate n cazurile de LAL cu risc standard. n cele cu risc crescut
(vezi mai sus) sau cu crs Ph1+ se recomand (postinducie) un
tratament de intensificare (ex. Hyper-CVAD) urmat de gref de
celule stem hematopoietice de la donor (alogref) sau proprii
(autogref). Protocolul M.D. Anderson (Hyper-CVAD), bazat pe
administrarea fracionat de ciclofosfamid asociat cu vincristin,
doxorubicin i dexametazon i citarabin high-dose, i-a
demonstrat eficacitatea n LAL, ca i n alte neoplazii hematologice
(limfom Burkitt, LMNH limfoblastic sau cu celule din manta)

Protocoale recente de tratament includ i administrarea de


rituximab (MabThera) n LAL-B, dintre care 80% sunt CD20+.
Profilaxia recderilor n SNC

LAL cu infiltrarea SNC la diagnostic apare la 6%


din cazuri. Unele particulariti (LAL-B matur, LAL-
T, LDH crescut, hiperleucocitoz, index de
proliferare leucemic crescut, afectare organic
extramedular) sunt asociate cu o rat mai mare
de recdere n SNC. Profilaxia recderilor n SNC
const n administrri intratecale (I.T.) de
metotrexat ara-C i metilprednisolon, iradiere
cranian, sau tratament sistemic cu metotrexat
high-dose i ara-C. Pacienii cu LAL ce nu primesc
tratament profilactic recad n SNC n proporie de
30%.
Tratamentul de ntreinere

Are scopul de a elimina boala minim rezidual. Durata


optim nu este cunoscut, dar n general se ntinde 24-
30 luni.
Tratamentul standard este reprezentat de asocierea 6-
mercaptopurin 60-75 mg/m2 cu metotrexat 20-25
mg/m2.

Se asociaz cure scurte, de intensitate mai mare, cu


ara-C, ciclofosfamid, metotrexat, L-asparaginaz,
etoposid la intervale diferite (4-8 sptmni)
Atitudini terapeutice noi

Boala minim rezidual (minimal residual disease,


MRD), definit prin prezena celulelor leucemice
nedetectabile morfologic, poate fi detectat prin
tehnici avansate de imunofenotipare i biologie
molecular.
La copiii cu LAL s-a demonstrat c nivelul i evoluia
MRD sunt factori independeni de prognostic, pacienii
MRD negativi (<10-4) avnd cel mai bun prognostic.
Pacienii aduli MRD negativi sunt n numr foarte
redus, i se pare c n aceste cazuri evoluia MRD este
mai important dect nivelul su.
Tratamentul recderilor
Majoritatea pacienilor cu LAL vor reevolua sub
tratament sau la intervale variabile de la tratament,
brutal sau progresiv, medular sau extramedular (mai
frecvent la nivel neuromeningean sau testicular)
Recderile extramedulare pot fi izolate, dar sunt rapid
i constant urmate de recderi medulare.
Tratamentul recderilor este mai puin bine
standardizat. Rezultatul acestuia depinde de durata
primei remisiuni: pacienii cu remisiune >18 luni au
aproape aceeai ans de a obine o remisiune
complet ca i prima dat.
Tratamentul recderilor
Cnd prima remisiune este lung, se poate utiliza acelai tratament de inducie. Cu ct
recderea este mai precoce, se recomand utilizarea de cure mai intensive, cu citostatice
care nu dau rezisten ncruciat cu cele utilizate iniial. Se recomand folosirea
schemelor terapeutice cu ara-C i/sau metotrexat high-dose, la care se asociaz
antracicline (mitoxantron, rubidazon), ce pot duce la remisiune n proporie de 30%;
etoposid, teniposid, amsacrin obin rspunsuri n proporie de aproximativ 10-15%. Cele
mai eficiente protocoale par a fi totui cele cu ara-C high-dose i idarubicin / fludarabin.

Durata medie a remisiunii este de 5 luni, iar supravieuirea pe termn lung este de
aproximativ 5%. Totui, odat recderea instalat, prognosticul este fatal n absena unei
grefe de celule stem hematopoietice, i dup obinerea unei a doua remisiuni pacienii
trebuie orientai spre alogref. n absena unui donator potenial, se va practica o
autogref sau o alogref de la un donor parial compatibil.

Transplantul de celule stem hematopoietice este principala strategie terapeutic


postremisiune. Rata supravieuirii (posttransplant alogenic de la donor nrudit) la a doua
remisiune este de 26%, iar n cazul formelor refractare de aproximativ 18%.

n concluzie, toi pacienii cu LAL de risc nalt sunt candidai pentru alotransplant n prima
remisiune, la fel ca i pacieni cu recdere i cei aflai la a doua remisiune.
Atitudinea terapeutic n funcie de subtipul de LAL

LAL T rspund relativ bine la chimioterapia standard (incluznd


ciclofosfamid i citarabin), dar mai ales la pretratamentul cu ciclofosfamid
i dexametazon. Tratamentul trebuie s fie intensiv, n special cu
metotrexat i citarabin high-dose, (amelioreaz prognosticul la adulii cu
hiperleucocitoz), i ar putea fi etalat pe o durat mai scurt (8-12 luni).
Noile terapii ale LAL-T includ analogi purinici (cladribina) sau anticorpii
monoconali anti-CD52.

LAL B fr factori de risc pot beneficia de un tratament similar formelor


T, rmnnd de precizat rolul auto-/alogrefelor de celule stem n prima
remisiune. Rata de remisiune a adulilor a ajuns la 80%, dar supravieuirea
ramne de aproximativ 40% la 5 ani.

LAL B cu risc crescut factorii de risc (GA>30.000/mm3, remisiunea


complet obinut dup >3-4 sptmni, crs Ph1+) scad rata supravieuirii
la 25%. Se impune dezvoltarea tehnicii de alogref cu celule stem, pentru
a fi aplicat rapid dup obinerea primei remisiuni.
Atitudinea terapeutic n funcie de subtipul de LAL

LAL cu cromosom Ph1 sunt rezistente la CHT uzual, astfel nct se


impune asocierea de imatinib i utilizarea sistematic a alogrefei. La
pacienii rezisteni la imatinib se pot folosi noii inhibitori de
tirozinkinaz (nilotinib, dasatinib) .

LAL B de tip Burkitt trebuie s beneficiaze (ca i LMNH tip Burkitt)


de regimuri speciale de CHT (ex. Hyper-CVAD)

LAL la pacieni >60 ani terapia se adapteaz n funcie de tarele


organice pre-existente, interaciuni medicamentoase, status
nutriional, profil farmacocinetic (diferit fa de adulii tineri
toxicitatea citostaticelor poate fi crescut). Aceti pacieni pot
beneficia n cea mai mare msur de terapii intite (ex. imatinib [n
cazul LAL Ph1+], anticorpi monoclonali) i medicaii noi (nelarabin,
clofarabin)
Tratamentul leucemiei acute mieloblastice

Tratamentul LAM ale adultului se bazeaz n mod esenial pe


chimioterapie. Strategia terapeutic cuprinde 2 etape principale:
tratamentul de inducie al remisiunii complete i tratamentul
postinducie (tratamentul de consolidare sau de intensificare,
tratamentul de ntreinere, grefa de celule stem hematopoietice).

Scopul principal al tratamentului este obinerea i meninerea


remisiunii complete (RC), definit prin dispariia semnelor clinice de
infiltrare tumoral, a semnelor de insuficien medular (>1.000
neutrofile/mm3 i >100.000 trombocite/mm3 n sngele periferic),
absena celulelor blastice din sngele periferic i o mduv de
aspect normal cu <5% celule blastice.

Remisiunea parial (RP) are aceleai caracteristici clinice, numr de


neutrofile i de trombocite ca i RC, dar cu un procent de blati
medulari ntre 6-25%.
Tratamentul leucemiei acute mieloblastice

A fost propus i un alt tip de rspuns RC cu refacerea


incomplet a plachetelor la pacienii ce ntrunesc
criteriile de RC dar au valori ale trombocitelor cuprinse
ntre 30.000-100.000/mm3.
Remisiunea complet citogenetic se definete ca
prezena de anomalii citogenetice la diagnostic, care nu
mai pot fi detectate prin metodele standard dup
obinerea RC.

Remisiunea molecular extinde conceptul de remisiune


citogenetic, dar este relevant din punct de vedere
terapeutic numai n cazul LA promielocitare .
Tratamentul de inducie

Trerapia de inducie standard asociaz citozin-arabinosid


(citarabin, aracitin, ara-C, Cytosar) i o antraciclin, cel mai
adesea daunorubicin.
Ara-C este un antimetabolit (analog nucleozidic al citidinei), care
dup conversia n ara-C-trifosfat este ncorporat n ADN i duce la
moartea celular. Se administreaz 100-200 mg/m2/zi, 7-10 zile, n
perfuzie continu (sering automat) sau fracionat n 2 prize.
Daunorubicin 45-60 mg/m2/zi, timp de 2-3 zile, poate produce
40%RC (60 mg/m2zi, 3 zile). Ca alternative se pot folosi idarubicin,
rubidazon sau mitoxatron i etoposid.
Acest tip de asociere a fost denumit convenional 3+7, n funcie
de numrul de zile de administrare. Oricare dintre cele dou
citostatice se poate utiliza i n monoterapie (RC n 30-50% din
cazuri). Se administreaz 1-3 cicluri, n funcie de obinerea RC.

Tratamentul de inducie

Pentru a mbunti rata RC dup tratamentul de inducie s-


a propus intensificarea dozelor citostaticelor folosite n
regimul standard, n primul rnd doza de ara-C (pn la 2-6
g/m2 [doze mari] sau 0.4-1 g/m2 [doze intermediare]), de
care pot beneficia unele subgupuri de pacieni (ex. cei cu
risc intermediar/ nalt citogenetic). De asemenea, s-a
propus administrarea de doze mai mari de antracicline sau
ageni noi, cum ar fi analogii purinici (fludarabin) sau
topotecan.
O variant a tratamentului de inducie este tratamentul
secvenial intensiv (folosit mai frecvent la copii) ce
presupune administrarea unei a doua cure de inducie la un
interval fix de timp, indiferent de rspunsul medular (ex.
dexametazon, ara-C, etoposid, 6-thioguanin i
daunorubicin administrate n zilele 0-4 i 10-14)
Tratamentul leucemiei acute mieloblastice

Recomandri European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:

CHT de inducie poate fi amnat pn la obinerea de material


biologic satisfctor pentru diagnostic. Pacienii cu hiperleucocitoz
la momentul diagnosticului necesit efectuarea leucaferezei de
urgen (naintea CHT de inducie) pentru a evita riscul sindromului
de liz tumoral n primele zile de tratament.

CHT de inducie va include o antraciclin i citarabin (I,A). Pacienii


care nu rspund la 1-2 cicluri de CHT sunt considerai refractari. n
leucemia acut promielocitar, CHT de inducie va fi completat cu
acid cis-all-transretinoic (ATRA) (II,A). Factorii de cretere
hematopoietici sunt opionali ca tratament adjuvant la CHT
intensiv
Tratamentul postremisiune (consolidare i ntreinere)
Tratamentul postremisiune este necesar la toi pacienii pentru a preveni recderea.
Protocoalele recente prefer o terapie intensiv, apropiat de momentul obinerii RC.
Cel mai utilizat protocol const n 2-4 cicluri de ara-C high-dose cu daunorubicin, mitoxantron
sau amsacrin, permind antrenarea unui procentaj important de RC prelungite i
supravieuire fr recderi de 20-50%. Deoarece dozele mari de ara-C pot antrena toxicitate
neurologic (somnolen, sindrom cerebelos), pulmonar sau ocular major, unii autori
prefer utilizarea de doze intermediare, cu eficien posibil comparabil.
O alt opiune terapeutic postremisiune este transplantul de celule stem hematopoietice, n
general de la donor histocompatibil din fratrie sau cu propriile celule stem recoltate n
remisiune (autotransplant).
Scopul transplantului alogenic este dublu: 1) reconstituirea hematopoiezei dup un
tratament citostatic n doze mari; 2) efectul gref-contra-leucemie, celulele donorului
recunoscnd celulele leucemice ca non-self
Rezultatele autotransplantului (la aduli sau la copii) nu s-au dovedit semnificativ mai
bune fa de cele ale alotransplantului sau ale CHT. Exist subgrupuri de pacieni ce se
pare c ar beneficia mai mult de transplant n prima remisiune (pacienii cu LAM cu risc
nalt citogenetic), n timp ce pacienii cu risc sczut citogenetic n special cei cu t(15;17)
sau pacienii tineri cu t(8;21) i inv(16) ar beneficia mai mult de CHT intensiv de
consolidare.
n concluzie se pot afirma urmtoarele n legtur cu tratamentul
postinducie n LAM:

exist un rspuns dependent de doz la tratmentul postinducie cu


ara-C la pacienii tineri
tratamentul postinducie de elecie la pacienii <60 de ani este ara-
C high-dose
numrul optim de cure de consolidare cu ara-C high-dose pare a fi
ntre 2-4
la pacienii >60 ani numrul optim de cure postinducie este
necunoscut; se poate administra tratament cu ara-C n doze
intermediare (1-1.5 g/m2 x 2/zi, zilele1,3,5), sau chiar doze mai mici

la pacienii aduli risc intermediar i nalt citogenetic, aflai n prima


remisiune complet, trebuie avut n vedere transplentul alogenic

la copii, tratmentul de elecie este transplantul alogenic de la donor


histocompatibil din fratrie
Recomandri ESMO 2007:

Pacienii care intr n remisiune clinic i hematologic trebuie s


primeasc unul sau mai mai multe cicluri de CHT de consolidare
(II,A).

Nu exist un consens asupra celei mai bune strategii terapeutice


postremisiune. Pacienii din categoria de risc sczut vor fi tratai
preferabil cu doze mari de citarabin. Pacienii din celelalte categorii
sunt candidai la transplantul cu celule stem alogenice (III,A).
Pacienii cu factori de risc nefavorabili i fr donori familiali sunt
candidai la transplantul alogenic de la donor compatibil (III,A).
Rolul terapiei de meninere lunar cu doze foarte mari i susinere
de celule stem autologe este controversat n LAM. Terapia de
meninere i administrarea ATRA sunt benefice la pacienii cu
leucemie acut promielocitar (III,A)
Tratamentul recderilor i formelor refractare

Dac exist donor histocompatibil (din fratrie/nenrudit), prima


opiune de tratament este alotransplantul, dac este posibil
efectuat chiar nainte de obinerea unei a doua remisiuni la
pacienii cu recdere precoce i procent sczut de blati medulari
(supravieuire la 5 ani de 25-30%), sau dup tratamentul de
reinducie .

Dac transplantul nu poate fi efectuat, tratamentul acestor cazuri se


bazeaz pe utilizarea asocierii ntre ara-C high-dose i alte
citostatice (n general antracicline) sau fludarabin sau topotecan.

Exist i opiuni terapeutice noi pentru aceti pacieni, ce includ


anticorpi monoclonali anti-CD33 (gemtuzumab ozogamicin) sau
inhibitori de FLT3
Recomandare ESMO 2007:

La momentul celei de-a doua remisiuni sau la


remisiunile subsecvente, pacienii sunt candidai
pentru transplant alogenic cu un donator HLA
compatibil nenrudit.

n leucemia acut promielocitar, terapia cu


trioxid de arsenic poate induce remisiunea chiar
i la pacienii care au devenit refractari la ATRA
(III,B)
Tratamentul LA promielocitare (LAM3)

Se deosebete de celelalte forme prin frecvena crescut a sindromului de


coagulare intravascular diseminat (CID) care necesit o terapie
susinut (vezi Tratamentul simptomatic) i rspunsul terapeutic la un
agent non-citostatic: isotretinoin (acid all-trans-retinoic, ATRA).

ATRA 45 mg/m2/zi P.O. poate induce RC (n cadrul protocolului de inducie)


la 70-90% din pacienii cu LAM3 ce posed i translocaia t(15;17)16,17.
Remisiunea nu este de lung durat i de aceea se prefer asocierea cu
CHT clasic a LAM.

ATRA acioneaz ca un agent difereniator, permind deblocarea


procesului de difereniere i maturare a celulelor leucemice i restaurarea
hematopoiezei nonclonale. Rspunsul se caracterizeaz prin creterea
progresiv a numrului de globule albe, cu un maxim ntre zilele 12-14,
urmat de creterea progresiv a maturaiei mieloide i dispariia
promielocitelor leucemice.
Tratamentul LA promielocitare (LAM3)

Strategia terapeutic a LA promielocitare


include o faz de inducie (bazat pe ATRA i
antracicline), o faz de consolidare
(antracicline), o faz de ntreinere (ATRA i
metotrexat+6-mercaptopurin n doze mici).
mai multe studii au artat c antraciclinele
sunt eseniale n terapia LAM3, i c n aceast
form s-ar putea renuna la tratamentul cu
citarabin.
Tratamentul LA promielocitare (LAM3)
Rata RC este de 80-90%, cu supravieuiri de 70-75%. Numrul
crescut de leucocite la diagnostic este un factor de prognostic
negativ semnificativ.

Avnd n vedere potenialul de curabilitate al LAM3, diagnosticul


corect este foarte important. Dac nu se evideniaz anomalia
caracteristic t(15;17) prin examen citogenetic, este necesar
efectuarea PCR sau FISH pentru evidenierea PML-RAR. De
asemenea, este important monitorizarea bolii reziduale prin
testare molecular. Aproximativ 90% din pacieni pot deveni PCR-
negativi pentru PML-RAR dup faza de inducie i 2 cure de
consolidare.

Dac PCR redevine pozitiv, se poate administra trioxid de arsenic


(induce apoptoza celulelor PML-RAR i diferenierea celulelor
leucemice, putnd induce remisiunea molecular la 85% din
pacieni( i, eventual, la a doua remisiune se poate efectua auto-/
alogref sau se poate continua tratamentul de ntreinere cu trioxid
de arsenic.
Principii terapeutice n LA promielocitar

tratament de inducie bazat pe ATRA i CHT


(antracicline)
tratament de consolidare (2-3 cicluri de CHT pe baz de
antracicline)
se pare c nu exist un rol semnificativ al ara-C n
inducie i consolidare
tratament de ntreinere cu ATRA i CHT low-dose (6-
mercaptopurin+metotrexat)
scopul tratamentului este negativitatea molecular
trioxidul de arsenic este eficient la pacienii cu recdere
sau boal refractar
Tratamentul simptomatic

Se adreseaz complicaiilior leucemiei i celor


antrenate de chimioterapie.

Tratamentul anemiei
transfuzii de mas eritrocitar cnd hemoglobina (Hb)
scade la <7 g/dl.
iniierea transfuziilor eritrocitare va ine seama i de
tolerana clinic a anemiei; tarele organice asociate pot
antrena decompensri (crize anginoase, atacuri
ischemice tranzitorii) oblignd la efectuarea transfuziei
la valori mai mari ale Hb).
Tratamentul simptomatic
Tratamentul infeciilor

Infeciile reprezint complicaia major la pacienii cu LA i


una dintre principalele cauze de mortalitate n perioada de
aplazie, datorit neutropeniei determinate de infiltraia
leucemic/ CHT, ruperii barierelor naturale (ex. mucite
secundare), i fenomenului de translocaie microbian.
Factorii patogeni implicai sunt n primul rnd cei saprofii i
cei multiplu rezisteni (de spital), putnd surveni infecii
bacteriene (stafilococ coagulazo-negativ, S. aureus, S.
viridans, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas), fungice
(Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex,
Cytomegalovirus).

izolarea pacienilor n camere sterile sau cel puin curate,


limitarea vizitelor, igiena special a persoanelor care au
acces, obiectelor i alimentelor.
Tratamentul simptomatic

instituirea antibioterapiei n momentul cnd febra depete 38C,


dup efectuarea prelevrilor bacteriologice
se demareaz empiric, cu o asociere cu spectru larg care s
acopere i bacteriile Gram-negative: beta-lactamin/ cefalosporin
de generaia III + aminoglicozid antistafilococic (vancomicin,
fosfomicin).
dac febra persist >48h se asociaz antistafilococicul, iar ulterior
un antifungic (amfotericina B 1-2 mg/kg/zi, fluconazol [Diflucan]
200 mg/zi) i eventual tratament antiviral (aciclovir pentru HSV,
foscarnet pentru CMV).

tratamentul profilactic antibiotic nu se mai recomand


transfuziile de concentrat leucocitar n infecii grave/ abcese/
celulite necontrolate de antibioterapie; determin reacii alergice i
au eficacitate de scurt durat.
Tratamentul simptomatic
Tratamentul hemoragiilor

Trombocitopenie

concentrat plachetar multi-/monodonor, sub controlul anticorpilor


antiplachetari, cnd trombocitele (Tr) ating valoarea-prag de 10.000/mm3 (factori
de risc crescut sepsis, alt tulburare de coagulare asociat, folosirea
concomitent a antibioticelor). Valoarea Tr trebuie meninut >20.000/mm3,
respectiv >50.000/mm3 la pacienii cu LAM3.

Sindrom de coagulare intravascular diseminat (CID)


transfuzii de concentrat trombocitar pentru meninerea Tr >20.000/mm3 la
pacienii asimptomatici, i >50.000/mm3 la cei care snger
crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat pentru meninerea fibrinogenului >100
mg/dl plasm proaspt congelat pentru corectarea TQ i aPTT la cei cu
sngerare activ
heparin 500 U/h n lipsa controlului sngerrii i a corectrii parametrilor de
coagulare
antifibrinolitice (acid epsilon-amino-caproic [EACA] sau acid tranexamic) pentru
cei care continu s sngere sub heparin
Tratamentul simptomatic
Reechilibrare hidro-electrolitic i acido-
bazic

aport hidro-electrolitic I.V., sub controlul


ionogramei sangvine i urinare
Tratamentul simptomatic
Profilaxia sindromului de liz i a nefropatiei urice

Pot fi provocate de distrucia celular masiv sub aciunea


citostaticelor, mai ales n formele hiperleucocitare.
aport lichidian I.V. 2-3 l/24h, cu asigurarea unei diureze
corespunztoare
alcalinizarea urinei bicarbonat de sodiu 42%o (50 ml la
fiecare litru de ser glucozat) sau 14%o (o treime din aportul
lichidian)
uratoxidaz 1000-3000 U/zi (determin degradarea acidului
uric), i ulterior allopurinol 100-300 mg/zi; sau allopurinol
400-600 mg/zi de la nceput
Tratamentul simptomatic
Combaterea leucostazei n formele hiperleucocitare
leucaferez pn cnd numrul de celule blastice
scade la >50.000/mm3
hidratare + alcalinizare
hidroxiuree n doze mari, sau demararea rapid a
tratamentului de inducie
evitarea transfuziilor eritrocitare (pot agrava
vscozitatea sanguin)
EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT

Rspunsul la terapia de inducie va fi monitorizat prin examinare


fizic, examene hematologice i puncii aspirative medulare
repetate. n cursul aplaziei medulare induse de terapia de inducie
se va efectua un aspirat medular (evaluarea persistenei blatilor).
Remisiunea LAM este certificat de celularitatea medular normal,
nivelul blatilor <5% n mduv, i hematopoiez de aspect
morfologic normal (grad de recomandare B) .

URMRIRE

Pacienii vor fi urmrii clinic i prin examene hematologice pentru a


depista precoce recidiva. Examinarea repetat a mduvei prin
puncii aspirative prezint o valoare incert la pacienii n remisiune,
fr evidene clinice/hematologice de recidiv .