Sunteți pe pagina 1din 64

FARMACOLOGIA

HORMONILOR LOCALI
(Autacoizi)
Autacoizi trsturi generale
Histamina, prostaglandinele i serotonina
sunt denumii autacoizi
Autacoizi vine din limba greac:
autos(propriu) i akos(remediu)
Sunt denumii hormoni local sunt eliberai
din esuturile pe care i acioneaz
Fac parte din categoria mesagerilor primari
Se deosebesc de hormoni prin aceea c sunt
produi de mai multe categorii de esuturi
altele dect glandele endocrine
Autacoizi - introducere

nseamn remediu propriu


substane ce se gsesc n mod natural
localizai n esuturi
nu se gsesc n circulaie n mod natural
au diverse activiti farmacologice i fiziologice
difer de hormoni i de neurotransmitori
au durat scurt de aciune
n mod obinuit sunt implicai n rspunsurile la
diverse injurii
locul de aciune este limitat la locul de
producere
Autacoizi - clasificare
AMINE BIOLOGIC ACTIVE:
Histamina
Serotonina (5HT 5 hidroxitriptamina)

PEPTIDE ENDOGENE BIOLOGIC ACTIVE


sistemul renin-angiotensin-aldosteron
sistemul kinin-kalikrein
VIP (peptid vasoactiv intestinal)
ANP (peptid natriuretic atrial)
Endotelina
Neurotensina
Neuropeptidul Y
Substana P
CGRP (peptide nrudite genetic cu calcitonina)
Opioide endogene care formeaz sistemul
endorfinic enkefalinic al organismului
Autacoizi - clasificare
LIPIDE I PEPTIDE BIOLOGIC ACTIVE
calea ciclooxigenazei
prostaglandine (PGAPGJ)
tromboxani (TxA, TxB)
calea lipooxigenazei
leucotriene (LTA LTE)
lipoxine
hepoxiline
calea epoxigenazei
epoxiprostaglandine
dioli
calea radicalilor liberi (ion superoxid)
isoprostani
HISTAMINA

Structur chimic:
inel imidazol + grupare amino
legai de 2 grupri methylene

Sintez
Decarboxilare aminoacidului
L-histidina catalizat de
pyridoxal PO4-dependent
de L-histidine decarboxylase.
HISTAMINA

Ingerat din alimente sau format de bacterii


n tractul GI
Locuri de stocare:
esutul perivascular n mastocite
n circulaie bazofile (legat de chondroitin
SO4)
Alte localizri GI, plmn, piele, inim, ficat,
esut nervos, mucoas genital, esuturi cu
cretere rapid i fluide biologice
Metabolizarea histaminei

Ci principale
Dezaminare intestin subire, ficat,
rinichi i monocite
Metilare intestin subire, ficat,
piele, rinichi, timus i leucocite
Acidul N-methylimidazole acetic
principalul metabolit urinar
Metabolizarea histaminei
Histamina - mecanisme de eliberarea din
depozite

Mecanic
Chimic
Imunologic
Farmacodinamie
H1 - postsinaptic
prezeni n musculatura neted, endoteliu, mucoasa
endotraheal, creier,
activarea lor determin creterea IP3 i DAG intracelular

H2 - postsinaptic
prezeni n mucoasa gastric, muchi cardiac, mastocite,
creier, vene faciale, a. carotid, a. pulmonar, unele celule
imune
activarea lor determin creterea AMPc intracelular

H3 - presinaptic
prezeni n creier, plex mezenteric, ali neuroni
scade eliberarea de histamin din neuronii histaminergici
(mecanism mediat de scderea influxului de calciu n
terminaiile nervoase)
scade eliberarea de noradrenalin, 5HT, acetilcolin
Histamina - funcii

1. Role in rspunsul alergic Ag + IgE (legate la


membrana mastocitului i bazofilului)
mediatori preformai
cel mai important mecanism de eliberare /controlat
de H2 - n piele i snge
2. Eliberarea altor autacoizi
3. Eliberare indus de medicamente (morfin,
curarizante, amine), peptide, venin i ali agenti
(compusul 48/80)
4. Stimulator al secreiei gastrice
5. Neurotransmitor implicat n veghe, termoreglare
Efecte farmacodinamice

Sistem nervos
Sistem cardiovascular
Musculatura neted bronic
Tract GI
esut secretor
Aciuni Selective ale Histaminei la om

esut Aciune Receptor


CARDIOVASCULAR
Vascular
Tegument facial RVP H1, H2
antebra Vasodilataie H2
Mucoas gastric Fluxul sanguin H1, H2
Arter carotid
Arter pulmonar Fluxul sanguin, relaxation H2 (?)
Arter Basilar Constricie H1
Arter Coronar Relaxare H2
Alte arteriole pre & Constricie H2
post capilare Constricie H1
Venule Postcapilare Vasodilataie H1
Inim Permeabilitatea H2
frecvena SA H2
Fora de contracie atrial
& automatismul ventricular
Aciuni Selective ale Histaminei la om

esut Aciune Receptor


RESPIRATOR Contracie (mai pronunat) H1
Muchi neted Relaxare H2
broniolar
GASTROINTESTINAL
mucoas oxyntic Secre. acid i pepsin, H2
Musc. neted GI Relaxare & Contracie H1
(mai pronunat)
Musc. neted vezicii Relaxare (?) H2 (?)
biliare
TERMINAII durere & prurit H1, H2 (?)
NERVOASE CUTANATE (special la muctura de
(Senzoriale) insecte & ineptura de ac)
MEDULO- Eliberarea de adrenalin H1
SUPRARENALA
BAZOFILE Inhibarea degrnulrii IgE H2
dependente
Aciuni Selective ale Histaminei la om

triplul rspuns
prin injectare intradermic de histamin se
obine edem, roea, vasodilataie,
prin aciunea histaminei pe:

musculatura neted microvascular


endoteliu capilar sau venular
terminaii nervoase
Agoniti histaminergici

2 Methylhistamine (H1)
Betazole (H2)
Impromidine (Agonist H2 i antagonist H3)

Utilizri clinice:
testarea funciei pulmonare
testarea secreiei gastrice
Antagoniti ai Histaminei

antagoniti fiziologici
Adrenalina
inhibitori ai eliberrii
Cromoglicatul de sodiu
Nedocromil
Antagonisti ai receptorilor H2
Blocani H2
Antagoniti ai receptorilor H1
Antihistaminice
Antihistaminice

Aciuni ce nu sunt n legtur cu blocada


receptorilor histaminici
Sedare
Antiemetice
Anticolinergice
Antiparkinsoniene
Antiadrenergice
Antiserotoninice
Anestezic local
Antihistaminice utilizate n clinic

Prima generaie:
Ethanolamines
Diphenhydramine
Dimenhydrinate
Doxylamine
Ethylaminediamine
Pyrilamine
Piperazine
Hydroxyzine
Cyclizine
Meclizine
Antihistaminice utilizate n clinic

Alkylamine
Chlorpheniramine
Brompheniramine
Phenothiazine
Promethazine
Alte structuri
Cyproheptadine

A doua generaie
Terfenadine
Astemizole
Antihistaminice utilizate n clinic

A doua generaie
Loratadine
Fexofenadine
Terfenadina
Cetirizine
Hydroxyzine
Clasa chimic Prototipe Caracteristici
Prima Generaie: Activitate antimuscarinic
1. Ethanolamine Diphenhydramine Semnificantiv
Sedare, somnolen
Incidena simptomelor GI
eficace ca antiemetic & n ru
de micare
2.Ethylenediamine/ Pyrilamine Antagonist selectiv H1
Ethylamine Mepyramine activitate anticholinergic
Pyranesamine slabe efecte pe SNC
Somnolen

3. Alkylamine Chlorpheniramine Cel mai potent


Pheniramine D mai puin somnolen
Chlorphenamine Mai potrivit pentru btrni
Sedare /stimulare CNS

4. Piperazine Chlorcyclizine Cel mai vechi


Aciune mai prelungit
Inciden somnolen
Clasa chimic Prototipe Caracteristici
Aciune prelungit
Hydroxyzine Larg folosit pentru
alergii cutanate
Deprimant SNC
Aciune antipruriginoas
mai intens
Cyclizine Indicat n ru de
micare (primar)

Meclizine/Meclozine Indicat n ru de
micare & antiemetic
Clasa chimic Prototip Caracteristici
5. Phenothiazine Promethazine Anticolinergic
sedare intensa
indicat n ru de miscare,
antiemetic
A doua generaie Terfenadine nalt selectiv pe receptorii H1
1. Piperidine receptor
Ne-sedativ
(-) aciune anticholinergic
(-) traversare BHE
incidena efectelor
adverse/secundare

2. Alkylamine Acrivastine Debut rapid (30 min)


(-) efect anticolinergic
Reduce edemul i roeaa
Potential de penetrare
BHE
alergii cutanate, rinite alergice

3. Piperazine Cetirizine Rinite, urticarie


(-) traverseaz BHE
ANTAGONITI AI RECEPTORILOR H1

Farmacocinetic:
bine absorbii din tractul GI (oral)
debut 30 min, durat 3 - 6 ore
larg distribuii
biotransformai n ficat
inductori enzimatici
excreie rinichi
Utilizri Clinice

1. dermatite
2. rinite alergice
3. ru de micare
4. greuri i vrsturi n sarcin
5. boala Parkinson
6. psihoze bipolare faz maniacala,
schizofrenii
7. Insomnie
8. Reacii adverse alergice
Efecte Adverse

1. SNC: sedare, agitaie, nervozitate, delir,


tremurturi, incoordonare, halucinaii,
convulsii mai frecvent la prima generaie -
excitaie i convulsii la copii

2. TGI : vrsturi, diaree, anorexie, greuri,


dureri epigastrice, constipaie, uscciunea
gurii, gtului & cailor respiratorii, retenie
urinar - prima generaie (aciuni
antimuscarinice)
Efecte Adverse

3. Cefalee, slabiciune
4. Constricie toracic, palpitaii,
hipotensiune
5. Tulburri de acomodare vizual
6. Hematologic - leucopenie,
agranulocitoz, anemie hemolitic
7. Aritmii cardiace
8. Efecte teratoge
ANTAGONISTS AI RECEPTORILOR H2
Farmacodinamie
inhib secreia acid gastric
(-) efect pe motilitatea gastric, timpul de
evacuare, sfincterul esofagian, secreia
pancreatic & mucoas
Utilizri:
treatmentul ulcerului duodenal
gastrite induse de stress
ulcer peptic
Ageni:
Cimetidine
Ranitidine
Famotidine
Nizatidine
Efecte Adverse
Cimetidina:
cefalee, ameeal
constipaie, diaree
rash cutanat
alterri ale funciei hepatice
tulburri nervoase (btrni & IR)- insomnie,
halucinaii
rar depresie medulara granulocitopenie,
anemie aplastic
creterea prolactin serice - ginecomastie
disfuncii sexuale, scderea
spermatogenezei
Ranitidina:
creterea prolactinei serice
Interaciuni medicamentoase

Cimetidina inhib cyt P-450


warfarin, phenytoin, theophylina,
propanolol, diazepam,phenobarbital
Ranitidine slab inhibitor
Nizatidinea i Famotidina nu
inhib cyt P 450
Serotonina (5-Hydroxytryptamina)

Sintez
Tryptophan 5-hydroxytryptamine

Stocare:
esut nervos
esut enterochromafin
plachete
SEROTONINA

Sours:
plante (banana, ananas, prine)
animale (molute, arthropode, mamifere (plachete,
nu in mastocite).

Biosintez:
Hydroxylarea tryptophanului, apoi decarboxylare la
serotonin (5-hydroxy tryptamine;5-HT).
Rapid absorbit in granule secretorii
Acumulat in plachete
degradat prin deaminare oxidativ
SEROTONINA
Receptori

5-HT1 (5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F)- SNC -


scderea AMPc:
vasodilataie prin nitric oxid
efecte inotrop i cronotropi positive
crete motilitatea intestinului subire
inhib motilitatea stomacului i intestinului
gros

5-HT2 (5HT2A, 5HT2B, 5HT2C) - plachete, m. neted,


cortex cerebral, regiunea fundic a mucoasei gastrice,
plexuri coroide, hipocamp, substana neagr - crete IP3:
vasoconstricie
SEROTONINA

Receptori
5-HT3 - Aria postrem, nervi senzoriali i enterici:
Receptori neuronali influeneaz recaptarea
5-HT

5-HT4 - SNC, neuron mezenteric, musculatur neted -


Receptorul este un canal de sodiu/potasiu

5HT5A, 5HT5B, 5HT6, 5HT7- SNC


Farmacologie clinic

Agoniti serotoninici :
Buspirone 5-HT1A - anxiolitic
Sumatriptan 5-HT1D - antimigrenos
Cisapride 5-HT4 - tulburri GI

Antagoniti Serotoninici :
Cyproheptadine 5-HT2 - dumping syndrome
Ketanserin 5-HT2, 5-HT1c - Hipertensiune
Ondansetron 5HT3 - greuri, vrsturi
PEPTIDE BIOGENE - ANGIOTENSINA

Sintez & metabolism


Angiotensinogen (substrat plasmatic)
convertita la angiotensina I de ctre renina
care este eliberat la stimulul ischemic renal
Angiotensina I la Angiotensina II de ctre
angiotensin convertaz (ACE, Kinaza II) n
endoteliul pulmonar
Renina inhibit de propranolol
Angiotensin II metabolizet de
angiotensinaz in plasm i esuturi
Efecte farmacodinamice - Angiotensina II
Vasodilataia are loc prin combinarea scderii nivelelor
de angiotensin II i efectul puternic vasodilator al
bradykininei.
scderii nivelelor de angiotensin II determin scderea
produciei de aldosterone din suprarenal cu scderea
retenieie de Na+ i ap n tubul distal renal
Scad efectele stimulatorii simpatice de ctre
angiotensin II
PEPTIDE BIOGENE - ANGIOTENSINA

Efecte
Vasoconstricie puternic
Crete rezistana vascular peripheral
Crete presiunea sanguin
Stimuleaz direct cordul
Faciliteaz eliberarea de adrenalin i
aldosteron
crete reabsorbia de Na n tubii renali
elibereaz ADH (vasopresina) pentru a corecta
volumul sanguin
Blocanti neselctivi ai receptorilor pentru
angiotensin (AT1 & AT2)
SARALAZIN

Blocanti selectivi ai receptorilor pentru


angiotensin (AT1)
LOSARTAN
VALSARTAN
CANDESARTAN
TELMISARTAN
EPROSARTAN
LOSARTAN

efecte similare cu ale ACEI cu excepia


faptului c nu interfer catabolismul
bradikininei
primul reprezentant al grupului
produce vasodilataie
blocheaz secreia de aldosterone cu scderea
ulterioar a TA i scderea reteniei de Na+ i
ap
Inhibitori ai ACE

CAPTOPRIL TEPROTID
ENALAPRIL CILAZAPRIL
LISINOPRIL ALACEPRIL
FOSINOPRIL ALTIOPRIL
RAMIPRIL FENTIOPRIL
MOEXIPRIL PIVALOPRIL
QUINAPRIL ZOFENOPRIL
BENAZAPRIL DELAPRIL
PERINDOPRIL SPIRAPRIL
TRANDOZAPRIL
Inhibitori ACE efecte farmacodinamice

inhib degradarea bradikininei - explic efectul


anti HTA (bradikinina are efect vasodilatator prin
producerea de PGE2)
stimuleaz tusea
bronhospasm (contraindicat n astm bronic)
scade nivelul de colagen plasmatic (scade
remodelarea dup IMA)
scade presiunea de filtrare glomerular
renal (pot fi indicai n glomerulopatia diabetic)
Inhibitori ACE efecte farmacodinamice

nu influeneaz fora de contracie a cordului


(poate fi administrat i la cei cu insuficien
cardiac)
scade TA sistolic, diastolic fr tahicardie
compensatorie
scade eliberarea de endotelin (substan
vasoconstrictoare)
stimuleaz eliberarea de prostaglandin
vasodilatatoare (PGE1, I2) - hTA ortostatic la
prima doz
Inhibitori ACE efecte farmacodinamice

previne hipertrofia de ventricul stng i


remodelarea post IM - tratament de elecie
IMA
blocarea fibrozei miocardice i vasculare
(nu este complet pentru c IEC nu inhib i
angiotensina) - de elecie n insuficiena
cardiac
scderea nivelelor sanguine de K+, Na+
inhibarea enzimei de conversie
intramiocitare i la nivelul musculaturii
netede vasculare - sunt eficiente n
tratamentul HTA fr renin crescut sau chiar
cu renina sczut
Inhibitori ACE efecte farmacodinamice

blocheaz incomplet producia de


aldosteron (pentru c nu blocheaz i
producia de angiotensin I)
apare retenia hidrosalin - edeme dup
administrarea de lung durat
la diabetici crete sensibilitatea receptorilor
insulinici la insulin - crete riscul
hipoglicemiei
pot fi administrate la HTA cu insuficien
renal, dializ dac cl. creatinin 30 ml / min.
Inhibitori ACE utilizri terapeutice

HTA la tineri n monoterapie


In asociere cu diuretice
Reduc progresia nefropatiie diabetice
la ~24 ore post-IM reduce mortalitatea i
post-MI CHF incidena re-infarctizarii.
Inhibitori ACE efecte adverse

hipotensiune ortostatic
hiperkalemie efecte nefrotoxice
Tuse seac, rash, febr i rar angioedem
datorita inhibrii degradrii bradykininei
gravarea insuficienei renal la pacieni cu
stenoz sever de arter renal bilateral
teratogenitatea
scade sensibilitatea tactil
crete acidul uric (adm. cr.)
Captopril, Alocepril, Moexipril
neutropenie, alterarea gustului (tranzitor),
proteinurie (tratament ndelungat)
PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA

Efecte farmacodinamice
mediaz nocicepia (durerea)
Regleaz TA (vasodilator)
Crete permeabilitatea capilar
Regleaz echilibrul hidroelectrolitic
Stimuleaz contractilitatea intestinului
Stimuleaz sinteza prostaglandinelor
Produce leziuni tisulare n inflamaie infecii
virale, reacii allergice
Contract musculatura neted
PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA

Sintez
Prekallikrein Kallikrein
(Plasma) Hagman factor (XIIa) (plasma &es.)
(activat de colagen)

1. (Bradi)kininogen Bradykinin, Kallidin


(alpha-2 globulin Kallikrein (nonapeptid)(decapeptid)
High and low m.w. (Activated by peptidases)

Kallidin, un decapeptid, cu aceleai efecte cu bradikinina.


Este sintetizat odat cu Bradikinina
Amndou sunt metabilizate la ageni inactivi de ctre
kinases II/ ACE
PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA ,
KALLIDINA

Receptori
B1 - mediaz vasoconstricia, sensibil la
metabolii
B2 - mediaz vasodilataia, permeabilitatea,
contracia musculaturii netede, durerea
B3 - mediaz contracia traheii de cobai, nu
este antagonizat de antagoniti B1 or B2
Prostaglandinele

Phospholipids Phosphatidylinositides

Phospholipase A2 Phospholipase C +DG lipase

Arashidonic acid

lipoxygenase Epoxygenase Cycloxygenase(cox I ,II)


leukotriene Epoxide PGs
TXs
Efecte farmacodinamice

Cardiovascular
plachete i celule sanguine
PGI2, PGE2, TXA2
rinichi
organe reproductive
Feminine (PGE2 PGF2 aciune ocitocica
puternic)
masculine (PGE PGF n materialul seminal
fertil)
Efecte farmacodinamice

sistem nervos
febr (PGE1,2)
somn (PGD2)
neurotransmisie (PGE inhib eliberarea de NE)
organe neuroendocrine PGE iniiaz eliberarea
GH-TSH- ACTH-FSH-LH
mduva osoas
PGE2 crete turnover
ochi - PGE, F
Farmacologie clinic

Avort
Dinoprostone (vaginal, gel, PGE2)
Carboprost (injecie intra-amniotic PGF2 )
Suprimarea secretiei gastrice
Mifepristone +Misoprostol
Facilitarea travaliului
Dismenoree ( AINS)
Disfuncii Erectile
lprostadil (PGE1)
Farmacologie clinic

Hipertensiunea pulmonar
Epoprostenol (Prostacycline)
Persistena canalului arterial
Transpoziia marilor vase
Alprostadil (PGE1)
Intrzierea nchiderii canalului arterial
Indomethacin (AINS)
Farmacologie clinic

snge
sistem respirator
sistem GI
Misoprostol
inflamaie, durere, febr
INHIBITORI AI CII LEUKOTRIENELOR

Dou modaliti de ntrerupere a cii


leukotrienelor:
Inhibarea ai 5-lipoxygenase (sinteza).
Inhibarea legrii leukotrienei D4 la
receptorul su din esuturi (aciune)

Zileuton - un inhibitor al 5-lipoxygenase.


Zafirlukast i Montelukast -
antagonistal receptorilor LTD4.
INHIBITORI LEUKOTRIENICI

Efectele pe simptome (lumenul cilor


aeriene, reactivitatea bronic i
inflamaie) mai puin marcate dect
corticoizii inhalatori
Eficieni n reducerea exacerbrilor
Avantaj: administrare oral
Astmatici sensibili la aspirin
INHIBITORI LEUKOTRIENICI

Zileuton cel mai prescris


4 administrri zilnice
Ocazional toxicitate hepatic
Antagonitii receptorilor sunt siguri
pentru administrare