Uree

Creatinin
 Catabolismul aminoacizilor
Aminoacizii care nu sunt folosii pentru sinteza
proteinelor nu sunt depozitai sau excretai, ci sunt
metabolizai la intermediari care pot fi oxidai
complet pentru obinerea de energie, sau sunt
transformai n glucoz, acizi grai i corpi cetonici
Catabolismul aminoacizilor presupune 2 etape:
Eliminarea gruprii NH2
Conversia scheletului hidrocarbonat n piruvat, un
intermediar al ciclului Krebs, acetil CoA sau
acetoacetil CoA
 Eliminarea gruprii NH2
Cuprinde 2 etape:
Transferul gruprii NH2 la a-cetoglutarat, formnd Glu
Dezaminarea oxidativ eliminarea gruprii sub form
de NH3
Cele dou procese se numesc mpreun
transdezaminare i sunt reacii reversibile fiind
implicate i n procesele de biosintez a aminoacizilor
Transferul gruprii a-amino se realizeaz prin
transaminare, cu ajutorul transaminazelor
(aminotransferaze) avnd drept coenzim
piridoxalfosfatul
Se pot transamina i alte grupri amino de ex d-
amino din ornitin
Transdezaminare
 Eliminarea gruprii NH2
Enzimele sunt prezente n citosol i mitocondrie, n
toate esuturile, n special ficat, rinichi, intestin i
muchi
Transaminazele sunt specifice pentru un aminoacid,
sau un grup mic de aminoacizi
Transferul se face majoritar ctre a-cetoglutarat
printr-un mecanism ping-pong (acceptori ai
gruprilor amino sunt n mai mic msur
oxaloacetatul i piruvatul)
Transaminare
Mecanismul ping-pong al
transaminrii
 Transaminare
n muchi se utilizeaz ca acceptor al gruprilor
amino, piruvatul, rezultnd alanina, care
funcioneaz ca transportor al azotului de la muchi
la ficat (ciclul alaninei/ciclul Felig)
 Alte dezaminri
Majoritatea aminoacizilor particip la transaminare, cu
excepia lizinei, serinei, treoninei, prolinei,
hidroxiprolinei i b-aminoacizilor
Aceti aminoacizi se pot dezamina direct cu ajutorul
dehidratazelor avnd coenzim tot piridoxalfosfatul
(iniial are loc o deshidratare, de unde i numele
enzimelor, urmat de dezaminarea propriu-zis)
 Dezaminarea catalizat de D- i L-
aminoacid oxidaze
n ficat i rinichi exist o cale minor de dezaminare direct n
prezena D- i L-aminoacid oxidazelor FAD-dependente, prezente
n peroxizomi
D-aminoacid oxidazele sunt mult mai active dect L-aminoacid
oxidazele datorit necesitii catabolizrii D-aa care sunt inhibitori
ai L-aminoacid oxidazelor
D-aminoacizii sunt prezeni n plante i peretele celular al
microorganismelor
 Dezaminarea oxidativ
Este catalizat de glutamat dehidrogenaza, NAD+
(degradarea aa) sau NADP+ dependent (sinteza aa)
Enzima este inhibat de GTP, ATP i activat de GDP,
ADP scderea rezervelor de energie accelereaz
oxidarea aminoacizilor
 Alte surse de amoniac
Amoniacul se poate obine i prin alte procese:
Hidroliza ureei prezente n lumenul intestinal din secreiile
tubului digestiv sub aciunea ureazei bacteriene
Degradarea proteinelor din intestin sub aciunea florei
intestinale
Oxidarea aminelor din diet sub aciunea aminoxidazelor din
intestin
Hidroliza Gln i Asn din proteinele exogene sub aciunea
glutaminazei, respectiv asparaginazei intestinale
Oxidarea aminelor care funcioneaz ca hormoni sau
neurotransmitori sub aciunea monoaminoxidazei (MAO)-
histamin, dopamin, serotonin, adrenalin
Din catabolismul purinelor i pirimidinelor
de ex: AMP IMP + NH3
 Transportul amoniacului
Amoniacul liber este toxic, de aceea concentraia sa
plasmatic este meninut foarte mic (10-20 mg/dl plasm)
El este transportat sub form de Gln; Gln se formeaz n
muchii scheletici, ficat i SNC (este calea major de
eliminare a amoniacului din creier)
Formarea Gln n creier duce la scderea concentraiei de
Glu, ceea ce poate produce modificri neuronale, deoarece
acesta este pe de o parte neurotransmitor i pe alt parte,
precursor al acidului g-aminobutiric (GABA), alt
neurotransmitor
Amoniacul reacioneaz cu a-cetoglutaratul (Glu Gln) n
creier, ducnd la depleia acestuia, ceea ce duce la
funcionarea defectuoas a ciclului Krebs
 Transportul amoniacului
Concentraia plasmatic a Gln, mult mai mare dect
a celorlali aminoacizi, confirm faptul c este
forma de transport a amoniacului
 Hidroliza glutaminei
Gln este preluat de rinichi i ficat i transformat
de glutaminaz napoi n Glu i amoniac.
Amoniacul eliberat la nivel renal este eliminat sub
form de ion amoniu prin urin, meninnd astfel
rezerva alcalin a plasmei
La nivelul ficatului, din amoniac se sintetizeaz
uree, compus solubil i fr efect duntor, care va
fi preluat de snge i eliminat renal.
 Azotul proteic
Azotul aminoacizilor este eliminat sub form de:
Amoniac majoritatea organismelor acvatice =
amoniotelice (amoniacul toxic este diluat n apa
nconjurtoare)
Uree organismele terestre (minimizeaz astfel
toxicitatea amoniacului) = ureotelice
Acid uric psrile (n guano) i reptilele = uricotelice
Unele animale i schimb forma de eliminare n
funcie de disponibilitile de ap !!! Ureea i acidul
uric necesit mai puin ap pentru excreie.
Plantele recircul tot azotul ( foarte rare situaiile n
care poate fi excretat)
 Ciclul ureogenetic/ciclul Krebs-
Henseleit
Secven ciclic de 5 reacii care se desfoar n ficat
Prima cale metabolic ciclic, descoperit nainte de ciclul Krebs

NH3 + HCO3- + H2O + 3ATP + Asp uree + 2ADP + Pi + AMP + PPi

+ fumarat

Unul dintre atomii de azot provine din amoniac (obinut din GluGln),
al doilea din Asp (obinut tot din Glu), iar atomul de carbon din CO2,
sub forma HCO3- (se asigur astfel i meninerea pH-ului)
Reacia este consumatoare de energie, ceea ce face procesul s fie
ireversibil
ATP este furnizat prin oxidarea acetil CoA obinut din scheletul
hidrocarbonat al aminoacizilor (1/2 din O2 consumat de ficat este
utilizat pentru a furniza energia necesar sintezei de uree)
Ureea poate fi sintetizat din Arg n esuturi n curs de cretere (esut
embrionar sau tumoral)
 Ciclul ureogenetic
Primele 2 reacii au loc n mitocondrie, urmtoarele n citosol
Prima reacie - condensarea amoniacului, eliberat din Gln sau
adus cu sngele portal din intestin, cu HCO3-
Reacia este catalizat de carbamil fosfat sintetaza I
mitocondrial; este etapa limitant de vitez
Exist i o carbamil fosfat sintetaza II, citosolic, implicat n
biosinteza nucleotidelor pirimidinice ntr-un complex
multienzimatic; aceast enzim utilizeaz Gln ca donor de azot
Domeniul care hidrolizeaz Gln este prezent n ambele izoenzime,
doar c la enzima mitocondrial n acest domeniu se leag N-
acetil glutamina, care funcioneaz ca activator alosteric al
enzimei (viteza cu care se desfoar ciclul ureogenetic depinde
de concentraia acestui efector)
Reacia este ireversibil i necesit hidroliza a 2 ATP, energia
rezultat servind la formarea a 2 legturi, din care una
macroergic
 Ciclul ureogenetic
A doua reacie transferul gruprii carbamilfosfat
pe ornitin
Este catalizat de ornitin-carbamil transferaz i are
loc tot n mitocondrie
Se formeaz citrulina care este transportat de un
cotransportor, la schimb cu ornitina, n citoplasm
Enzima este similar cu o alt enzim din biosinteza
pirimidinelor
 Ciclul ureogenetic
A treia reacie citrulina se condenseaz cu Asp,
donorul celei de a doua grupri amino, cu formarea
acidului arginin-succinic
Reacia necesit hidroliza ATP la AMP i PPi
A patra reacie din acidul arginin-succinic se obine
prin scindare Arg i acid fumaric
Enzima este argininsuccinat liaza i prezint
stereospecificitate, acidul fumaric fiind singurul produs
de reacie
Acidul fumaric este un intermediar al ciclului Krebs,
unde poate fi transformat n oxaloacetat, din care prin
transaminare se poate obine din nou Asp necesar
ureogenezei
Legtura dintre ciclul ureogenetic
i ciclul Krebs
 Ciclul ureogenetic
Toate aceste 4 reacii sunt oarecum similare cu cele
din biosinteza pirimidinelor, enzimele ureogenice
fiind adaptate din enzimele folosite n aceste
procese; a 5-a enzim exist numai n ficat !!!
A cincea reacie scindarea hidrolitic a gruprii
guanidinice din arginin, catalizat de arginaz,
enzim cu specificitate absolut, duce la eliberarea
ureei i refacerea ornitinei
Ornitin este transportat n mitocondrie, la schimb
cu citrulina
 Amonemia
Determinarea amonemiei este folosit pentru
diagnosticarea bolilor hepatice severe (hepatita
fulminant, ciroza) i n diagnosticarea i urmrirea
encefalopatiei hepatice (o tulburare a funciei
neuromusculare mentale care apare ca urmare
a insuficienei hepatice cronice sau
acute;denumit i com hepatic)
 Hiperamonemia
ESTE URGEN MEDICAL
Producerea n exces a amoniacului sau
ndeprtarea defectuoas datorit unor defecte
genetice n sinteza enzimelor ciclului determin
acumularea lui n snge i esuturi
Copii crora le lipsete total una din enzimele
ciclului nu supravieuiesc perioadei neonatale
Stri vomitive, letargie, iritabilitate, ataxie
(incapacitate de a coordona micrile), greutate n
exprimare, somnolen, edem cerebral, vedere
nceoat ntrzierea dezvoltrii mintale
 Defecte genetice
Hiperamonemie de tip I lipsa de carbamil fosfat sintetaza (1:62
000 persoane, probabil familial)
Hiperamonemie de tip II lipsa ornitin-carbamiltransferaz (cea
mai frecvent, pe cromozomul X, afecteaz brbaii; femeile
heterozigote sunt purttoare asimptomatice, dar au aversiune
fa de dietele bogate n proteine)
Ambele se manifest prin acumulare de Gln (din excesul de
amoniac) n snge i lichidul cefalorahidian
TRATAMENT administrare de benzoat hipurat
sau fenil butirat fenilacetat (prin
b-oxidare) fenilacetilglutamin
Prin eliminarea hipuratului i fenilacetilglutaminei se elimin azot
iar Gly i Glu trebuie regenerai, fapt care duce la consum
suplimentar de amoniac
TRATAMENT n cazul unei activiti sczute a carbamil fosfat
sintetaza se poate administra carbamil glutamat, analog al n-
acetil glutamatului, care va funciona ca activator al enzimei
 Defecte genetice
Citrulinuria lipsa argininosuccinat sintazei, foarte rar
Duce la cumularea de citrulin n snge i lichid
cefalorahidian
TRATAMENT sunt rezultate cu terapie genic folosind
vectori adenovirali
Argininosuccinat acidurie lipsa argininosuccinat liazei
Duce la acumularea de acid argininosuccinic n snge, lichid
cefalorahidian i urin
Diagnosticul se poate pune prin determinarea activitii
enzimei eritrocitare n snge din cordonul ombilical sau n
celulele din lichidul amniotic
TRATAMENT administrare de Arg care determin
eliminarea azotului sub forma de argininosuccinat
 Defecte genetice
Hiperargininemia lipsa de arginaz
Duce la acumularea de Arg n snge, lichid
cefalorahidian
TRATAMENT GENERAL diete srace n proteine,
administrare de cetoacizi care n organism se
transform n aminoacizi, consumnd amoniacul
aflat n exces
Suspectm o boal ereditar cnd n urin
observm niveluri crescute de citrulin, acid
arginino-succinic
 Eliminarea ureei
Cea mai mare parte este eliminat prin filtrare
glomerular
40-60% redifuzeaz pasiv n snge n funcie de
fluxul tubular i de hormonul antidiuretic (ADH)
Cantitatea de uree eliminat zilnic este de 12-20 g,
reprezint 80-90% din azotul eliminat renal
La persoanele sntoase eliminarea urinar de uree
reflect consumul de proteine din diet
O mic cantitate de uree difuzeaz din snge n
intestin unde ureaza produs de bacteriile
intestinale o hidrolizeaz la CO2 i NH3 . Acest
amoniac este eliminat prin fecale sau reabsorbit n
snge.
 Uremia
13-43 mg/dl aduli pn n 60 ani
17-49 mg/dl aduli peste 60 ani
Copii au valori mai mici catabolism proteic sczut,
legat de cretere
n ultima parte a sarcinii, din cauza creterii
volumului plasmatic (hipervolemie fiziologic),
uremia este sczut
 Hiperuremie
Diete bogate n proteine
Catabolism proteic crescut neoplazii, stri febrile prelungite,
stres, arsuri
Insuficien renal cauzat de/asociat cu insuficiena cardiac
congestiv, infarct miocardic acut
Hemoragii ale tractului gastrointestinal, prin reabsorbia
proteinelor sanguine
Deshidratare
Obstrucia tractului urinar (litiaz, tumori)
Tratament cu cortizol sau analogi sintetici
Cetoacidoz diabetic
Post-transfuzie sau post-expunere la radiaii X
Hipertiroidism, sindromul Cushing
 Raportul uree/creatinin
Diferenierea ntre azotemia prerenal i postrenal se
realizeaz pe baza raportului uree/creatinin
Pentru o persoan sntoas avnd o diet normal valoarea
raportului este ntre 12-20 mg uree/mg creatinin.
Valoarea ureei serice este un indicator inferior al ratei filtrrii
glomerulare (GFR)
n azotemia prerenal, creatinina seric poate fi normal
n azotemia postrenal, ambele sunt crescute; ureea este
crescut mai mult dect creatinina din cauza reabsorbiei sale
tubulare, n special la rate de filtrare sczute)
Valori semnificativ sczute se observ necroza tubular acut,
diet srac n proteine, inaniie, afeciuni hepatice grave
Valori crescute, cu valori normale ale creatininei aport proteic
crescut, leziuni tisulare (azotemie prerenal)
Valori crescute, cu valori ale creatininei crescute de obicei,
obstrucie postrenal
 Valori sczute ale ureei serice
Malnutriie, aport redus de proteine
Malabsorbie (boala celiac)
Alimentaia exclusiv intravenoas poate determina
hiperhidratare
Insuficien hepatic - hepatit, consum de droguri,
afeciuni hepatice infecioase, otrvire
Acromegalie
Sindrom nefrotic (ocazional)
Sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic
(SIADH)
 Creatina
Este sintetizat
n rinichi, ficat
i pancreas
n 2 reacii:
 Creatina
Creatina este captat de muchi i fosforilat atunci
cnd concentraia de ATP este ridicat (n repaus)
Fosfocreatina reprezint un mic rezervor de energie
muscular; eliberarea ATP-ului din fosfocreatin
este mai rapid dect formarea lui prin glicoloz
sau lan respirator
 Creatinina
O parte de creatin i de creatinfosfat se
transform neenzimatic n creatinin
 Creatinina
Fiind format n muchi este direct proporional cu
masa muscular
Se elimin prin urin, exclusiv prin filtrare
glomerular
 Valori normale
Femei 0,45-0,75 mg/dl
Brbai 0,62-1,10 mg/dl
La copii avem valori mai mici; valorile cresc, paralel cu
dezvoltarea musculaturii scheletice
Tinde s creasc cu vrsta, dar scderea masei
musculare, compenseaz
Reducerea aportului proteic, scade nivelul cretininei
serice prin absena Arg i Gly
Consumul de carne roie n orele din-naintea recoltrii
poate crete creatinina seric cu pn la 30%
 Valori crescute n ser
Dietele bogate n proteine
Exerciii fizice intense (revenire rapid dup ncetarea
exerciiilor)
Stri febrile
Deshidratare
Perturbarea funciei renale reduce excreia creatininei, ceea ce
determin creterea concentraiei acesteia n ser (insuficiene
renale i afeciuni renale de cauz glomerular, nefrite cronice,
obstrucii ale tractului urinar)
Astfel, concentraiile de creatinin seric ofer o aproximare
a GFR
Afeciuni musculare (gigantism (copii), acromegalie (aduli),
miastenia gravis (slbiciune muscular sever), distrofie
muscular)
Rabdomioliz (distrugerea esutului muscular scheletic, cu
eliberare de Mb)
Hipertiroidism
 Valori sczute n ser
La fumtori (uor mai mici dect la nefumtori)
Regim proteic inadecvat, diete vegetariene
Malnutriie (diminuarea masei musculare)
Scderea masei musculare
Insuficien hepatic sever i avansat
Dialize repetate
Sarcin
Nanism
Sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic
(SIADH)
 Creatinina urinar
Este eliminat constant la un individ sntos
Femei: 14-26 mg/kg/24 h
Brbai: 11-20 mg/kg/24 h
 Valori crescute n urin
Gigantism
Acromegalie
Diabet zaharat
Hipotiroidism
Exerciii fizice intense
n primele zile de inaniie
 Valori sczute n urin
Excreia creatininei este mai sczut n timpul nopii
Este cu pn la 40% mai mic la vegetarieni
Malnutriie (diminuarea masei musculare)
Distrofie muscular
Boli inflamatorii musculare
Boal renal avansat
La altitudini mari
Leucemie
Hipertiroidism
 Clearance-ul creatininei
Clearance-ul, noiune introdus de Van Slyke,
exprim cantitatea de plasm epurat de ctre rinichi n
unitatea de timp, pentru o substan dat
C=UxV/P
unde C=clearance-ul substanei; U=concentraia
substanei n urin exprimat n mg/mL; V=debitul urinar
exprimat n mL/min.; P=concentraia substanei n
plasm exprimat n mg/mL.
Se urmresc clearance-urile a dou categorii mari de
substane:
Substane ce nu se reabsorb i nu se secret de ctre tubii
renali
Substane ce sunt epurate complet
 Clearance-ul creatininei
Pentru evaluarea funciei renale la pacienii cu arsuri
severe, oligurie (debit urinar <1,5 ml/min) precum i
pentru monitorizarea funciei renale la pacieni tratai
cu medicamente nefrotoxice, se aplic pentru calcul
formula Cockroft:
C (mL/min) = [(140 vrsta (ani)) x greutatea
(kg)] / [72 x creatinina seric (mg/dL)].
La femei rezultatul se nmulete cu 0,85. Ca o condiie,
nivelul creatininei serice trebuie s fie constant i
determinarea se repet dup 24 ore
Aceasta formul NU se aplic la bolnavii cu transplant
renal, subiecii cu vrste peste 70 ani, n caz de
obezitate i sindroame edematoase.
 Clearance-ul creatininei
La copii se aplica formula:
C (mL/min) = 0.55 x lungimea corpului (cm) /
creatinina serica (mg/dL)
La nou-nscui la termen i n primul an de via se
nmulete 0,45 cu lungimea corpului / creatinina
seric)
 Valori normale ale clearance
Se determin concentraia de creatinin urinar
pe urina de 24 ore
Femei: 88-128 ml/min
Brbai: 97-137 ml/min
 Valori crescute ale clearance
Fr valoare de diagnostic
Sindrom nefrotic
Epuizare muscular
Efortul fizic
Arsuri
Sarcina
Intoxicaie cu monoxid de carbon
Obezitate
Edeme
Ciroza
Diabet
 Valori sczute ale clearance
Indic scderea GFR
Flux sanguin renal redus deshidratare sever, oc,
obstrucia arterei renale
Necroz tubular acut
Glomerulonefrite acuta sau cronice
Pielonefrite cronice avansate
Rinichi polichistic
Tuberculoze renale
Cancer
Nefroscleroze