FARMACOLOGA DE

LA DIABETES
MELLITUS
ANTIDIABETICOS
ORALES-INSULINAS

Graciela Revuelta
 En el papiro de Ebers en Egipto, correspondiente al siglo XV antes de
Cristo, ya se describen sntomas que parecen corresponder a la
diabetes
En el siglo II Galeno tambin se refiri a la diabetes.
Avicena en su Canon de medicina
Toms Willis 1679, descripcin magistral de la diabetes
En 1775 Dopson identific la presencia de glucosa en la orina.
En la segunda mitad del siglo XIX el gran clnico francs Bouchardat
seal la importancia de la obesidad y de la vida sedentaria en el
origen de la diabetes y marc las normas para el tratamiento
diettico, basndolo en la restriccin de los glcidos y en el bajo
valor calrico de la dieta.
Frederick Grant Banting, descubre la insulina en 1922. Premio
Nobel de Fisiologa y Medicina
Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes

Insulinoresistencia Funcin de Clula Beta

DIABETES TIPO 2

Otros defectos
liplisis
Liberacin de cidos Grasos No Esterificados
Produccin heptica de glucosa
 Patologa de DM2
Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad FFA

Insulinoresistencia Funcin de Cl. Beta

Glucemia

Adecuada Inadecuada
Respuesta a la insulina

Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2

Es una enfermedad metablica
que se caracteriza por
hiperglicemia asociada a
defectos en la secrecin de
insulina, accin de la insulina o
ambos.
 DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG

Estadio III DM2

Estadio II Glucosa plasmtica

post-alimentos Microangiopata
Tolerancia Macroangiopata
disminuida a la Produccin de
glucosa glucosa
Transporte de
glucosa
Deficiencia secrecin de insulina
Estadio I Aterognesis
Tolerancia Lipognesis
Obesidad TG
normal a la Hiperinsulinemia
glucosa HD
Relacin Resistencia a la
cintura/cadera insulina L
Hipertensin
Genes de la Diabetes arterial

Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and

Groop
Progresin de Insulinoresistencia
Tiempo

Insulinoresistencia
Produccin
Insulina
Glucemia

No- Pre-
DM2
diabetes diabetes

Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

 Mecanismos de Insulinoresistencia
Insulinoresistencia interfiere con la
sealizacin de la insulina
Insulina
Pancreas

Hgado Grasa
Msculo
Aumenta salida de Glucosa y captacin de Glc en grasa y
Incrementa salida
del hgado disminuye en msculo
de FFA

Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.

 DM2: Progresin y defectos
subyacentes
Insulina: Insulina: Enfermedad
Sensibilidad Secrecin Macrovascular

Diabetes
30% 50% 50%
tipo 2

50% 70%-100% IOG 40%

70% 150% Alteracin en 10%

Metabolismo de
la Glucosa

100% 100% Metabolismo Normal de la

Glucosa

Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.

 Fisiopatologa de DM2
Defectos
Receptor + postreceptor
Glucosa

Hgado
Incremento en
produccin de glucosa
Tejidos Perifricos
Pncreas (Msculo y Adiposo)
Alteracin en secrecin Insulino-
de insulina resistencia

Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.

La glucosa estimula la secrecin de insulina

Ca2+

Canal de Canal de Ca2+

K/ATP voltaje-
dependiente

ATP/ADP

Transportador de Liberacin
glucosa Grnulos de insulina
de insulina

Clula Pancretica

Gromada J. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
 OBJETIVOS DE CONTROL

GLUCEMIA BUENO REGULAR MALO

(mg/ dL)

Ayunas <110 <140 >140

Postprandial <140 <180 >180
HbA1c <6.5% >7.5% >8.5%

Segn American Association of Clinical Endocrinologists

OBJETIVOS DE CONTROL
UNITED KINGDOM PROSPECTIVE
DIABETES STUDY (UKPDS, 1998)

SE HA DEMOSTRADO
INEQUIVOCAMENTE QUE MANTENER
LA GLUCEMIA LOS MS CERCA
POSIBLE DEL VALOR NORMAL,
TANTO EN LA DMI COMO EN LA
DMII, DISMINUYE LA INCIDENCIA
DE COMPLICACIONES
MICROVASCULARES
(MACROVASCULARES?).
Antidiabticos Orales
ANTIDIABETICOS ORALES
ANTIDIABETICOS ORALES

1942: Doctor francs

Marcel Jambon y col.
demostraron que
sulfonamidas provocaban
hipoglicemia en
pacientes que padecan
fiebre tifoidea.
 SULFONILUREAS

Las sulfonilureas son arilsulfonilureas

sustituidas difieren en el sustituyente en la
posicin para el ciclo bencnico y en un
residuo nitrogenado de la fraccin urea
 SULFONILUREAS

FARMACOCINETICA
Se absorben en el tracto gastrointestinal
En el plasma el 90 -99 se une a protenas (especialmente
albmina)
Distribucin es de 0.2 L/kg
Se metabolizan en el hgado y se eliminan por orina
Son ms efectivas al administrarse 30 antes de las comidas
 SULFONILUREAS
MECANISMO DE ACCIN
Estimula la liberacin de insulina por las clulas beta del
pncreas
Aumenta la sensibilidad de los tejidos perifricos a la
insulina (en animales de experimentacin)
Su blanco es el receptor SUR1 especficamente un
componente del canal de potasio ATP-sensible despolariza
la membrana Abre los canales de calcio y favorece la
exocitosis de los grnulos de insulina.
 Sulfonilreas: Mecanismo de Accin
Ca++

(+)

Despolarizacin
Ca++ Clula
Libre Beta
Canal () (+)
K+ATP [ATP]
[ADP] Grnulos
secretorios
Metabolismo
()

SULFONILUREA
Glucosa
Liberacin de insulina
 RECEPTORES DE LAS
SULFONILUREAS

Pncreas

Se han encontrado en la hipfisis

En tejido muscular

En corazn
LAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS
NOMBRE
GENERACIN PRINCIPIO ACTIVO
COMERCIAL
Clorpropamida Diabinese
------
Acetohexamida
PRIMERA GENERACIN --------
Tolazamida
Tolbutamida
Glibenclamida
Daonil
(Gliburida)
SEGUNDA GENERACIN
Glipizida Minodiab

Gliclazida Diamicron
LTIMA
Glimepirida Amaryl
GENERACIN*
DROGA DOSIS DOSIS DURACION ACTIV. EXCREC.
DIARIA X DIA HORAS METB. RENAL%
mg.

Tolbutamida 500-3000 2-3 6-10 + 100

Clorpropamida 100-500 1 24-72 + 100

Glibenclamida 2.5-20 1-2 16-24 + 50

Gliclazida 80-320 1-2 10-20 _ 60-70

Glipizida 2.5-40 1-2 12-16 _ 85

Glimepirida 1-6 1 24 + 60
 SULFONILUREAS

INDICACIONES

DIABETES TIPO 2
- Delgado o normo peso.
- Obeso que no responde a dieta, ejercicios y a los
antihiperglicemiantes.
- Obeso con prdida de peso post compensado que
no responde a antihiperglicemiantes.
 BIGUANIDAS
MECANISMO DE ACCIN

No modifican secrecin ni niveles de insulina

Inhiben la produccin basal heptica de glucosa por un
mecanismo desconocido
Gluconeognesis aumentada en diabetes tipo 2
Mejoran sensibilidad perifrica a insulina
Disminuyen la velocidad de absorcin de glucosa en intestino
Disminuye concentracin y oxidacin de cidos grasos libres
 BIGUANIDAS
METFORMINA

CINETICA
Efecto antihiperglicemiante no hipoglicemiante
Absorcin oral
Vida media plasmtica 2-6 horas
Duracin de accin hasta por cuatro semanas
Se distribuye en eritrocitos
NO es metabolizada
Eliminacin por secrecin tubular activa
 BIGUANIDAS
METFORMINA

EFECTOS ADVERSOS
Sola no produce hipoglicemia pero si en combinacin con
otros hipoglicemiantes
Nauseas, vomitos, diarrea, anorexia
Acidosis lctica
Criterios de exclusin
Insuficiencia renal y cardiaca, pulmonar o heptica
Historia de acidosis lctica
Abuso de alcohol
 METFORMINA
Acidosis Lctica :
Consideraciones en su prescripcin

Factores de riesgo para el desarrollo de Acidosis Lctica

han sido reconocidos
Metformina no debera ser prescrita a pacientes con :
Disfuncin renal (hombres > 1.5 y mujeres > 1.4)
Disfuncin heptica
Historia de abuso de alcohol
Acidosis metablica crnica y aguda
 INHIBIDORES DE LA -GLUCOSIDASA
Mecanismo de accin:
Inhibicin competiva de Alfa amilasa pancretica, alfa
glucosidasa, glucoamilasa, dextrinasa, maltasa y sacarasa en
intestino superior
Disminucin postprandial de la absorcin de carbohidratos
ACARBOSA
Estructura semejante a oligosacridos, se une reversiblemente
a la enzima
Es degradada por bacterias en ileon distal
Retarda la absorcin de glucosa derivada de carbohidratos
complejos

MIGLITOL
 INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA:
EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL

Absorcin normal de carbohidratos

Sin acarbosa
Acarbosa bloquea la absorcin proximal
Con acarbosa
Duodeno Yeyuno Ilen
140 Alimentacin
Placebo
* Acarbosa
plasmtica
Glucemia

(mg/dl)

120
*
100

80
30 0 60 120 180 240
* P <.05 Tiempo (min)
Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.
INHIBIDORES DE LA -GLUCOSIDASA
ACARBOSA
La acarbosa retarda la absorcin de
los carbohidratos en el intestino
proximal, mediante una inhibicin
selectiva y competitiva de las
glucosidasas intestinales, con lo cual
la absorcin se produce en el
intestino distal. Como resultado de
ello se produce una menor excursin
de la glucosa y de la insulina post-
prandial.
 INHIBIDORES DE LA -GLUCOSIDASA
ACARBOSA
Biodisponibilidad menor al 2%
Metabolismo bacteriano intestinal
Administracin inmediatamente preprandial
con el primer bocado
Disminuye hiperglicemia postprandial y HbA1c en ayunas
No produce hipoglicemia
Son adyuvantes ms que monoterapia
Dolor abdominal, diarrea, flatulencia
Contraindicaciones:
Cirrosis, enfermedad inflamatoria intestinal
y sndrome de mala absorcin
Malestar GI: diarrea, Hepatoxicidad dosis-dependiente
flatulencia, otros pero reversible

EFECTOS ADVERSOS
INHIBIDORES DE LA
-GLUCOSIDASA
 TIAZOLIDINEDIONAS
TIAZOLIDINEDIONA (TZD) :
Clase de agente antidiabtico. Mejoran la resistencia a la insulina
y corrigen anormalidades del metabolismo lipdico; mejoran el
enlace al receptor nuclear.
Aparentemente: se unen a PPAR (peroxisome proliferator
activated receptor) que actan como factores de transcripcin y
que cambian la expresin de genes dependientes de insulina en
el hgado: requiere presencia de insulina.
TIAZOLIDINEDIONAS
 GLITAZONAS
Mecanismo de accin:
TNF INSULINA
TI AGL
Glut-4 RECEPTOR

TI PROTEINA
PPAR RXR
RNAm

CELULA MUSC./GRASA Saltiel AR, Olesfsky JM. Diabetes. 1996; 45: 1661 1669.
 EXPRESION

PPARs: 1
2

 PPAR: Localizacin
Alfa: corazn, hgado, rin,
intestino, grasa parda.
Estmulos: glucocorticoides,
stress, insulina, AINES.
Beta: Cerebro, rin, clulas de
Sertoli, e intestino delgado.
Gamma 1:Bazo, intestino, grasa
blanca.
Gamma 2. Tejido graso.
 TIAZOLIDINEDIONAS
Influyen sobre mltiples pasos en el
metabolismo de lpidos y glucosa
especialmente en el tejido adiposo
Aumentan la sensibilidad a insulina en
tejidos perifricos y disminuye la
resistencia
Aumentan el efecto de la insulina
en tejido muscular, heptico y
adiposo
 Glitazonas
Adipocitos

Msculo

Captacin
TZD de glucosa AGL en plasma

Hgado
?
Produccin heptica
de glucosa

Secrecin de insulina ?
Pncreas
 TIAZOLIDINEDIONAS

ROZIGLITAZONA
Se usa para tratar diabetes tipo II
Para ayudar en pacientes con diabetes tipo II a usar la
insulina
Tabletas : 4-8 mg.
Dosis una , dos veces al da.
Ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina.
Terapia: Mono terapia o combinada con metformina.
Efectos adversos: anemia y edema.
Precauciones : Se activa slo en presencia de insulina ,
no debe usarse en pacientes tipo I.
Puede reanudar la ovulacin en mujeres anovulatorias
premenopusicas.
 TIAZOLIDINEDIONAS

ROZIGLITAZONA- Avandia
PIOGLITAZONA- Aactos

Rpida absorcin oral, efecto mximo en 6-12 semanas

99% de unin a protenas

Metabolismo y eliminacin heptico

Para casos que no responden a otros agentes orales.

 GLITAZONAS
POSOLOGA:

MEDICAMENTO: DOSIS/DIA: DOSIS/MAX:

TROGLITAZONA 100 - 600mg. 600mg.

ROSIGLITAZONA: 4 - 8 mg. 16 mg.

PIOGLITAZONA: 15 - 45 mg 45 mg.
Reinicio de ovulacin en mujeres postmenopusicas
Perdida del efecto anticonceptivo de
etilnilestradiol/noretidrona
Potencial riesgo de hepatotoxicidad
Troglitazona retirada del mercado
Aumento de peso, edema y retencin de lquido
ROSIGLITAZONA: RECOMENDACIONES PARA LOS MDICOS

En concordancia con los informes previos disponibles en nuestra pgina web y la informacin emitida
a nivel internacional por otras agencias regulatorias, acerca de los potenciales riesgos
cardiovasculares derivados de la administracin del principio activo Rosiglitazona, esta
Administracin Nacional recomienda a los profesionales mdicos:

- No iniciar nuevos tratamientos con medicamentos que contengan Rosiglitazona.

- Evaluar los factores de riesgo cardiovascular a cada paciente en forma individualizada.

- Implementar la sustitucin de Rosiglitazona por otras alternativas teraputicas, manteniendo su

administracin slo para los casos estrictamente necesarios.

Por ltimo, se hace saber que la ANMAT exigir a los titulares de los registros de todas las
especialidades medicinales que contengan Rosiglitazona, sola o en asociacin, que junto al anlisis de
la informacin disponible del perfil de seguridad cardiovascular de la droga, presenten adems un plan
de minimizacin de riesgos.
TERAPIA COMBINADA

Mejoras Reportadas en el Control Glicmico

Rgimen HbA GB
1c

Sulfonilrea+ metformina ~1.7% ~65 mg/dL

Sulfonilrea+ glitazonas ~0.7-1.8% ~50-60 mg/dL

Sulfonilrea+ acarbosa ~1.3% ~40 mg/dL

Nateglinida+ metformina ~1.4% ~40 mg/dL

Insulina abierto abierto

 Incretinas

Bajo el termino incretinas se agrupan una nueva clase farmacolgica de

agentes insulinosecretores con un interesante mecanismo de accin para el
tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, debido a una
eficacia similar a otros frmacos orales, a la ausencia o a la baja incidencia de
hipoglucemias, al efecto positivo o neutro sobre la reduccin del peso corporal
y a la posible proteccin de la clula .

Mejora la sensibilidad de las clulas a y a la glucosa

Mejora la secrecin de insulina
Disminuye el glucagn en plasma
Disminuye la glucosa plasmtica posprandial y en ayunas
Disminuye la HbA1c
Retrasa el vaciado gstrico
Produce sensacin de saciedad y reduce la ingesta alimentaria
 Incretinas
Hormonas peptdicas secretadas por clulas
enteroendocrinas del tractus GI.
Modulan la secrecin de los islotes pancreticos como
parte de un eje enteroinsular
Otros efectos sobre la homeostasis de nutrientes
Las dos principales incretinas con efectos sobre el
metabolismo de la glucosa:
1. GLP-1: Glucagn-like peptide-1
2. GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptic
Incretinas
Incretinas
 El efecto Incretina demuestra la
respuesta a la glucosa Oral vs IV
Glucosa Oral
Glucosa IV
11 2.0
*
Glucemia Venosa (mmol/L)

Pptido C (nmol/L)
1.5 * *
* Efecto Incretina
*
5.5 *
1.0

*
0.5

0 0.0
01 02 60 120 180 01 02 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)

Media EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusin de la glucosa.

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
 Las dos incretinas principales
son GLP-1 y GIP

Se han identificado dos incretinas principales:

Pptido 1 tipo glucagn (GLP-1)
Sintetizada y liberada desde las clulas L del leon
Mltiples sitios de accin: clulas y pancreticas, tracto
gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazn
Las acciones son mediadas por receptores

Polipptido insulinotrpico glucodependiente (GIP)

Sintetizada y liberada desde las clulas K del yeyuno
Sitio de accin: predominantemente las clulas pancreticas;
tambin acta sobre los adipocitos
Las acciones son mediadas por receptores

El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina

El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes
con Diabetes Tipo 2
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral
Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2
80 80

60 60
Insulina (mU/L)

40 40
*
* * * * *
20 * * 20
* *

0 0
0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min) Tiempo (min)

*P .05 comparado con el valor respectivo despus de la carga oral.

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
 Los niveles de GIP son normales tras la administracin de
glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2
Glucosa Oral
Glucosa IV
Pacientes con
Sujetos Control Diabetes Tipo 2

2500 2500

2000 2000
GIP (pg/mL)

1500 1500

1000 1000

500 500

0 0
0102 60 120 180 0102 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)

Media EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusin de la glucosa.

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en
pacientes con Diabetes Tipo 2
Tolerancia Normal a la Glucosa
Tolerancia Alterada a la Glucosa
Diabetes Tipo 2
Comida

20
* * * *
*
*
GLP-1 (pmol/L)

15 *

10

0
0 60 120 180 240
Tiempo (min)

Media EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.

Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
 Efectos del GLP-1 en humanos: Descripcin del Rol
Glucorregulador de las Incretinas

GLP-1 segregado ante

la ingesta de alimentos
Estimula la saciedad
y reduce el apetito

Clulas alfa:
Secrecin
posprandial de glucagn

Hgado:
reduccin de la
Clulas beta: produccin heptica
Mejora la secrecin de de glucosa
insulina dependiente de Estmago:
glucosa Ayuda a regular
el vaciado
gstrico

Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
 Cul sera la estrategia con las
Incretinas en la diabetes?

Anlogos del GLP-1 *

Exenadina (sinttico) *
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV)

* Agentes incretin-mimticos
 Incretinas
Anlogos de GLP-1 o mimticos de incretina
EXENATIDA
Se utiliza desde 2005 en Estados Unidos. Es la forma sinttica del
exendn 4, pptido que se encuentra de forma natural en la saliva del
lagarto Heloderma suspectum (monstruo de Gila). Es resistente a la
enzima DPPIV e in vitro se une con mayor afinidad y similar eficacia al
receptor de GLP-1, con una vida media de 3-4 h. Eficaz en
monoterapia y en asociacin con hipoglucemiantes orales, slo est
aprobada para su utilizacin en tratamiento combinado con
metformina y/o sulfonilurea en pacientes que no hayan alcanzado el
control glucmico con estos frmacos. No se ha estudiado y por tanto
no se recomienda la utilizacin conjunta con insulina, meglitinidas ni
inhibidores de a-glucosidasa. En el caso de asociarse a sulfonilurea es
adecuado disminuir la dosis de esta por el riesgo de hipoglucemia.
Cuando se utiliza asociada slo con metformina no se produjo
aumento del nmero de hipoglucemias
Acciones glucometablicas de los inhibidores de
DPP-IV
 Acciones glucometablicas de los inhibidores de
DPP-IV

Mejora la sensibilidad de las clulas a y a la

glucosa
Mejora la secrecin de insulina
Disminuye el glucagn
Disminuye la glucosa plasmtica posprandial y en
ayunas
Disminuye la HbA1c
 Acciones glucometablicas de los inhibidores de
DPP-IV

Mejora la sensibilidad de las clulas a y a la

glucosa
Mejora la secrecin de insulina
Disminuye el glucagn
Disminuye la glucosa plasmtica posprandial y en
ayunas
Disminuye la HbA1c
Acciones glucometablicas de los inhibidores de
DPP-IV
 Efectos de la infusin de GPL-1 durante
6 semanas en diabetes mellitus tipo 2

Redujo la glicemia en ayunas a 77 mg/dL y

la glicemia plasmtica hasta 8 horas a
100 mg/dL
Disminuy los niveles de HbA1c en un 1,3%
Disminuy el peso corporal en 2-3 Kg
como promedio
Increment la sensibilidad a la insulina
en un 77%

Lancet.2002;359:824-830
 La utilizacin de la Exenadina sola o en
combinacin con Metformin o Sulfonilureas
ha demostrado:

Reduccin dosis dependiente de la glucosa

en ayunas
Reduccin dosis dependiente de la HbA1c
Reduccin dosis dependiente del peso
corporal
Reduccin dosis dependiente de la
hiperglicemia postprandial
Mejora de la funcin de las clulas beta
Aprobada por la FDA como Byetta en
inyeccin 2v/d
Diabetes Care 29:435-449,2006
Estrategias desarrollando incretin-mimticos
de accin prolongada

Exenadina de liberacin lenta y

accin prolongada.
Agentes GLP-1 unidos a la albmina.
Agentes GLP-1 unidos a otras
macromolculas.
Liraglutine