Catabolismul hemului

Introducere
HEM
termen generic,
desemneaza combinatia comlexa dintre Fe(II) sau Fe(III) si un derivat porfirinic
substituit,
gruparea prostetica a hemoproteinelor:
1. Hb si Mb,
2. Citocromi,
3. Catalaze, peroxidaze, guanilat ciclaza.
 Introducere

Functie de natura substituentilor grefati pe nucleul porfirinic:

1. Hem a

2. Hem b (cel mai abundent tip de hem)

3. Hem c

Substituentii grefati pe nucleul porfirinic al hemului b sunt:

metil pozitiile 1, 3, 5, 8
vinil 2, 4
propionil 6, 7

Hemul b este gruparea prostetica a hemoglobinei !!

 Introducere

Structura hemului b
(combinatia complexa a protoporfirinei IX cu Fe2+)
 Catabolismul hemului

Catabolismul hemului presupune parcurgerea a trei etape:

1. Reactii care au loc in macrofagele rezidente in tesuturi

hem bilirubina
2. Reactii care au loc la nivelul ficatului
bilirubina bilirubina conjugata
3. Reactii care au loc la nivel intestinal
deconjugarea si degradarea bilirubinei
 Conversia hemului la bilirubina
Eritrocitele senescente sunt recunoscute si captate de macrofagenele rezidente in
tesuturi (splina, ficat, ganglioni limfatici).

Degradarea hemului b este initiata de un sistem enzimatic localizat in reticulul

endoplasmic hemoxigenaza (NADPH,H+, cit P450); este enzima limitanta in
sinteza bilirubinei si activarea ei poate fi indusa de concentratiile mari de hem
 Conversia hemului la bilirubina
Degradarea hemului b se finalizeaza cu formarea:
- biliverdinei,
- Fe 3+
- globinei (degradata la aminoacizii constituenti),
- CO
Sub actiunea biliverdin reductazei NADPH dependenta are loc conversia biliverdina
bilirubina
Forme ale bilirubinei in solutie
 Conjugarea bilirubinei
Bilirubina:
- circula in sange legata la albumina serica si in mica parte de HDL
- patrunde in ficat prin difuzie facilitata, in prezenta unui anion
- transportul este bidirectional
- complexata in ficat cu proteinele Y (Glutation -S transferaza )si Z
- conjugata cu glucuronat sub actiunea UDP-glucuroniltransferazelor;
activitatea lor poate fi indusa de fenobarbital

Produsii de conjugare sunt transportati prin mecanism activ in canaliculele biliare

- MRP2 in principal; MRP3, 4 in cantitati mici

Transportul bilirubinei conjugate din hepatocite in canaliculele

biliare este etapa limitanta de viteza a procesului !!
 Conjugarea bilirubinei

Bilirubin diglucuronidul
(M metil, V vinil)
 Etapele finale ale degradarii hemului
Bilirubina conjugata ajunge prin bila in intestin unde:
- este deconjugata sub actiunea -glucuronidaze

Bilirubina libera este redusa sub actiunea unor reductaze:

- urobilinogen urobilina, compus colorat,
- stercobilinogen stercobilina, compus colorat,

Stercobilinogenul:
- eliminat prin fecale
Urobilinogenul:
- reabsorbit ficat intestin (circuitul hepato-entero-hepatic),
- o mica parte eliminata pe cale renala
 Patologia asociata catabolismului hemului
Valorile de referinta ale bilirubinemiei sunt cuprinse intre 1,1-1,2 mg/dL:
1. Bilirubina neconjugata indirecta
2. Bilirubina conjugata directa

Se disting:
- hipobilirubinemii incidenta scazuta,
- hiperbilirubinemii incidenta crescuta,

Cauze ale hiperbilirubinemiilor:

- intensificarea catabolismului hemoproteinelor (thalasemie, deficit de
glucozo-6 fosfat dehidrogenaza, sferocitoza, incompatibilitate de RH, extravazare
sangvina)
- scaderea capacitatii de captare a bilirubinei de catre ficat
- scaderea capacitatii ficatului de a conjuga bilirubina
- perturbarea mecanismului de eliminare in bila
- tulburari extrahepatice ale fluxului biliar (scaderea peristaltismului
intestinal, cresterea deconjugarii)
 Patologia asociata catabolismului hemului
Clasificarea hiperbilirubinemiilor:

1. Cu bilirubina neconjugata:
1.1. Fiziologice (icterul neo-natal)
1.2. Patologice:
1.2.1. Cu determinism genetic:
a). Sindromul Crigler-Najjar (tip I)
b). Sindromul Crigler-Najjar (tip II)
c). Maladia Gilbert
1.2.2. Fara determinism genetic (hiperbilirubinemii toxice)

2. Cu bilirubina conjugata:
2.1. Icterul obstructiv
2.2. Sindromul Dubin-Johnson
2.3. Sindromul Rotor

3. Cu ambele tipuri de bilirubina:

3.1. Icterele hemolitice
3.2. Icterele hepatocelulare
 Patologica asociata catabolismului hemului
1. Hiperbilirubinemii cu bilirubina neconjugata:
1.1. Fiziologice (icterul neonatal):
- cauzat de imaturitatea ficatului in captarea, conjugarea si excretia
bilirubinei,
- activitatea UDP-glucuronil transferazelor este scazuta la
nastere, dar in 5-7 zile atinge activitatea fiziologica,
- in medie bilirubinemia este 5-6 mg/dL,
- cind bilirubinemia depaseste 20 mg/dL se instaleaza
encefalopatia toxica (kernicterul),
- aspecte terapeutice:
- administrare de fenobarbital
- fototerapie UV
 Patologia asociata catabolismului hemului
1.2. Cu determinism genetic:
1.2.1. Sindromul Crigler-Najar tip I:
- maladie autozomala recesiva,
- este afectata sinteza UDP-glucuronil transferazelor,
- bilirubinemia > 20 mg/dL,
- administrarea de fenobarbital nu are efect,
- de regula maladia are prognostic nefavorabil in absenta
transplantului hepatic
- se poate activa cit P450 care va oxida bilirubina

1.2.2. Sindromul Crigler-Najar tip II:

- maladie autozomala dominanta,
- se conserva o parte din activitatea UDP-glucuronil transferazelor,
- bilirubinemia < 20 mg/dL,
- administrarea de fenobarbital scaderea cu 25 % a bilirubinemiei,
 Patologia asociata catabolismului hemului
1.2.3. Maladia Gilbert:
- etiologie multifactotriala,
- sunt perturbate procesele de captare, conjugare si transfer al bilirubinei
conjugate in canaliculele biliare,
- bilirubinemia 3 mg/dL,
- se conserva totusi aproximativ 30 % din activitatea UDP-glucuronil
transferazelor,
- simptomatologia este moderata

1.3. Fara determinism genetic

Hiperbilirubinemii toxice:
- consecutiv ingestiei de substante ce afecteaza integritatea parenchimului
hepatic,
- intoxicatii cu cloroform, tetraclorura de carbon, paracetamol etc,
- afectata capacitatea de captare, conjugare si excretie a bilirubinei conjugate.
 Patologia asociata catabolismului hemului
2. Hiperbilirubinemii cu bilirubina conjugata:

2.1. Icterul obstructiv:

- blocarea partiala sau totala a ductelor biliare intra-/extrahepatice
(litiaza biliara, tumori sau procese congestive locale),
- obstructie totala absenta urobilinogenului in urina si fecale,

2.2. Sindrom Dubin-Johnson:

- maladie genetica,
- este afectata excretia bilirubinei in canaliculele biliare
- in ficat se acumuleaza un pigment brun,
- in realitate sunt crescute ambele forme de bilirubina,

2.3. Sindrom Rotor:

- asemanator cu sindromul anterior,
- nu se inregistreaza pigmentarea parenchimului hepatic,
- mutatii la nivelul transportorului implicat in recaptarea
bilirubinei in hepatocite
- mutatii la nivelul MRP2
 Patologia asociata catabolismului hemului
3. Hiperbilirubinemii mixte:
3.1. Icterul hemolitic:
- frecvent la adulti,
- determinat de distructia masiva a eritrocitelor,
- hipercatabolism al Hb si hemului,
- concentratii crescute pentru ambele tipuri de bilirubina,
- hemoliza accelerata este compensata prin stimularea eritropoiezei,

3.2. Icterele hepatocelulare:

- insotesc afectiuni din sfera hepatica (hepatita virala acuta,
pusee de hepatita cronica, hepatopatii alcoolice, ciroze),
- sunt afectate captarea, conjugarea si secretia bilirubinei conjugate
in canaliculele biliare,
- concentratii crescute pentru ambele tipuri de bilirubina.