BIOECHIVALENTA MEDICAMENTELOR

La modul general, medicii prescriu, farmacistii prepara si elibereaza

pacientilor, medicamente, pe baza postulatului echivalentei (echivalenta
structura-actiune, doza-efect farmacodinamic) si bazat pe faptul ca doza
de substanta medicamentoasa pe care o primeste organismul, este
aceea care este indicata pe eticheta preparatului.

In realitate, s-a constatat :

eliberarea substantei active dintr-un medicament si absorbtia sa,
consecutiva eliberarii, poate fi diferita de cantitatea administrata, la
subiecti diferiti (cu aceleasi afectiuni), dar chiar si la acelasi subiect, in
aceiasi zi;

necesitatea substituirii (de cele mai multe ori din considerente

economice) a unui medicament brevatat/original, produs de o anumita
firma, cu un produs similar (avand acelasi DCI), fabricat de alta firma.
 necesitatea introducerii de noi termeni: BIOECHIVALENTA, bazata pe
BIODISPONIBILITATEA substantei medicamentoase ( parametru
farmaceutic specific, care defineste cantitatea de SM absorbita care ajunge
in circulatia sistemica si viteza cu care se realizeaza acest proces).

Echivalenta medicamentelor reprezinta un termen relativ, care compara

efectul terapeutic al unui medicament, sau un ansamblu de conditii de
calitate ale unui medicament, cu aceeasi parametri ai altui medicament.

Notiunea de BIOECHIVALENTA se refera la faptul ca, doua sau mai

multe medicamente, continand aceiasi doza a substantei medicamentoase
ar trebui sa produca aceiasi concentratie maxima medicamentoasa in
sange (aceiasi cantitate totala de substanta medicamentoasa absorbita in
organism, cu aceiasi viteza).

Notiunea de BIOECHIVALENTA a unui medicament reprezinta o aplicatie
a celei de BIODISPONIBILITATE (parametru farmaceutic specific
preparatului medicamentos).
Cele mai importante tipuri de echivalenta, sunt:

Echivalenta farmacologica, care corespunde introducerii in doua

forme farmaceutice, a unor molecule chimice diferite de
substante medicamentoase, dar care conduc la aceeasi actiune
farmacologica, relevand astfel prezenta in vivo a aceluiasi
substrat molecular activ.
ex/ stearatul si propionatul de eritromicina, sunt echivalente
farmacologic, deoarece in vivo genereaza aceeasi substanta
medicamentoasa: eritromicina.

Echivalenta chimica, corespunde introducerii in doua forme

farmaceutice, destinate aceleeasi cai de administrare (ex/
comprimate, capsule), a unor doze identice ale aceleeasi
substante medicamentoase.
 Echivalenta farmaceutica, corespunde introducerii in doua forme
farmaceutice de acelasi tip, a unei doze identice a aceleasi
substante medicamentoase.

Echivalenta biologica bioechivalenta corespunde unor

medicamente echivalente chimic sau farmaceutic, care prezinta
criterii de biodisponibilitate identice (viteza, cantitate), la acelasi
individ, in aceleasi conditii experimentale.

Echivalenta clinica sau terapeutica, corespunde unor

medicamente echivalente farmacologic, chimic sau farmaceutic,
care conduc pentru o posologie identica la aceeasi eficacitate
terapeutica.
 In conditiile in care industria farmaceutica ofera numeroase produse
medicamentoase si medicul isi cunoaste pacientul, i va prescrie
medicamentul convenabil, sub aspectul substantei chimice/DCI si a
formei farmaceutice.

In practica medicala si farmaceutica, se recurge la substituirea unui

medicament brevetat si produs de o anumita firma , cu un
medicament echivalent chimic, cu acelasi DCI, dar fabricat de alta
firma.

Substituirea unui medicament eficace clinic, cu un alt medicament

cu o compozitie identica, sau echivalentul lui generic, nu poate fi
facuta, numai pe baza echivalentei chimice sau farmaceutice, ci
trebuie demonstrata echivalenta farmacologica, constatata prin
echivalenta efectelor clinice.
 Bioechivalenta prezinta o importanta deosebita in
cazul in care este necesar ca un medicament sa fie
inlocuit cu altul.

Un medicament este bioechivalent cu un medicament

original/inovator/leader, atunci cand curbele
concentratiilor plasmatice in functie de timp sunt
superpozabile, sau nu prezinta diferente semnificative,
statistic.

Medicamentele bioechivalente, la care curbele

nivelurilor concentratiilor plasmatice sanguine si cele
ale excretiei urinare, sunt superpozabile, este de
asteptat sa produca acelasi efect terapeutic.
 Exista studii, semnalate in literatura de specialitate, care arata ca,
unele medicamente echivalente chimic si farmaceutic, deci care
contin aceeasi substanta medicamentoasa, in aceeasi cantitate, dar
care provin de la producatori diferiti, desi apartin aceluiasi tip de
forma farmaceutica, au prezentat diferente in biodisponibilitate,
ceea ce implica si posibile fluctuatii in efectul terapeutic, deci
neechivalenta terapeutica, diferentele fiind date de modul de
formulare a preparatelor respective, adica de factorii
biofarmaceutici.

De aceea, in cazul medicamentelor nu se poate vorbi de o

echivalenta terapeutica numai pe baza faptului ca acestea sunt
echivalente chimic si farmaceutic (aceeasi substanta activa, in
aceeasi doza, aceeasi forma farmaceutica), intrunind astfel
prevederile farmacopeelor sau standardelor oficiale.
 Neechivalenta terapeutica a unor medicamente echivalente chimic,
poate duce la situatii periculoase uneori, la submedicatie sau la
supradozare, atunci cand pe durata unui tratament se face inlocuirea
unui medicament, cu altul, de la un producator diferit.

Acelasi aspect al echivalentei terapeutice se ridica si in cazul

medicamentelor originale/de marca versus generice.

Un produs original a fost supus unor studii extinse in vitro si in

vivo, pe animale si om, fiind de cele mai multe ori considerat
medicament de referinta fata de care sa se compare
biodisponibilitatea medicamentelor generice, introduse ulterior pe
piata, cand drepturile de patent a produsului de marca au expirat.
 Aceste situatii, care uneori pot produce confuzii, trebuie privite si
sub aspectul unor posibile diferente ale eficientei terapeutice
generate de o formulare diferita.

Nici o farmacopee, nici o firma producatoare, nu specifica

excipientii care sunt folositi la prepararea formei farmaceutice si
nu se dau indicatii asupra procedeului tehnologic de obtinere,
mentionand doar tipul acestuia.

Lipsesc de asemenea prevederi/ precizari/mentiuni asupra unor

proprietati biofarmaceutice ale substantelor medicamentoase, ca:
marimea particulelor, polimorfism, solubilitate in lichide biologice,
etc; de aceea medicamente echivalente chimic si farmaceutic pot
fi neechivalente terapeutic.

Unele neechivalente terapeutice se pot manifesta doar in cazul

unor indivizi, in timp ce la altii nu apar.
 Determinarile clinice si masuratorile farmacocinetice au aratat, in
unele cazuri, diferente determinate de modul formularii, adica de
factorii biofarmaceutici.

Consecintele clinice ale unei biodisponibilitati necorespunzatoare

sunt grave, mai ales la cele de tipul digitalicelor,
anticoagulantelor, antiepilepticilor sau a celor care necesita
actiune prompta: hipnotice, bronhodilatatoare, analgezice.

De asemenea o absorbtie intarziata poate produce iritatii ale

mucoasei tractului gastro-intestinal, prin prelungirea sederii in
lumenul acestuia (ex: acid acetilsalicilic, clorura de potasiu, s.a.),
sau intoleranta (ex: tetraciclina, nitrofurantoina).
Ex. :
O bolnava suferind de o afectiune inflamatorie intestinala
recurenta, folosea un sortiment de comprimate de prednison,
care-i ameliora rapid simptomatologia.

Intr-o anumita situatie, luand un alt sortiment de prednison, de la

un alt producator, nu a obtinut raspunsul asteptat; revenind la
vechiul sortiment, simptomele s-au ameliorat in 24h.

Determinarile in vitro au aratat ca ambele sortimente intruneau

conditiile de calitate cerute, dar comprimatele care s-au dovedit
eficiente, se dizolvau de 20 de ori mai repede decat
comprimatele mai putin eficiente sau ineficiente in cazul dat.
In concluzie:
Multi terapeuti considera ca un medicament odata ales si
folosit, trebuie mentinut pe toata durata tratamentului,
altfel diferentele in biodisponibilitate determinate de
schimbarea firmei producatoare pot determina
consecinte nedorite , in special la medicamentele la care
zona terapeutica / maniabila este foarte ingusta.

.
 Notiunea de BIOECHIVALENTA
a produselor medicamentoase, reprezinta o aplicatie a celei
de BIODISPONIBILITATE
Si se refera la faptul ca, doua sau mai multe medicamente,
continand aceeasi doza a substantei medicamentoase ar trebui
sa produca aceeasi concentratie maxima medicamentoasa in
sange (aceeasi cantitate totala de substanta medicamentoasa
absorbita in organism, cu aceeasi viteza).

Bioechivalenta reprezinta o biodisponobilitate egala, adica

absenta unei diferente semnificative a marimii si vitezei
absorbtiei unei substante medicamentoase din forme
farmaceutice echivalente, sau alternative, administrate in
aceeasi doza, in conditii similare.

Practic, doua produse farmaceutice cu substanta

medicamentoasa identica sunt considerate bioechivalente,
daca biodisponibilitatea lor este diferita intr-un procent
nesemnificativ (mai mic de 5%).
Importanta Biodisponibilitatii in evaluarea si stabilirea
echivalentei terapeutice, deriva si din definirea

Medicamentului generic:
= medicamentul care are aceeasi compozitie calitativa si
cantitativa in ceea ce priveste substanta/ele activa/e
si aceeasi forma farmaceutica cu medicamentul de
referinta, si a carui bioechivalenta a fost demonstrata
prin studii de biodisponibilitate corespunzatoare.

Dat fiind ca termenul este utilizat abuziv, de multe ori

inadecvat, pe cat posibil se va inlocui cu termenul :
Produs medicamentos multisursa
 Medicamentul original, ca produs inovator, este protejat de un
patent pe o anumita piata care apartine producatorului.

Dupa expirarea patentului, companiile farmaceutice pot produce

medicamente generice (realizate dupa formulari asemanatoare,
numite si produse multisursa), care pot intra in circulatie, in paralel
cu produsul original.

Producatorii de medicamente generice, pentru a putea produce si

comercializa o replica a medicamentului original, trebuie sa
evalueze bioechivalenta celor doua preparate prin studii (de
biodisponibilitate corespunzatoare) pe subiecti sanatosi.
TERMENI FARMACEUTICI

Produs medicamentos inovator (original, initial) produsul care a

fost primul autorizat in terapeutica (ca medicament brevetat) pe
baza documentatiei privind eficacitatea, calitatea si siguranta.

Produs generic termen care atunci cand este utilizat, va avea

intelesul de produs medicamentos care poate fi interschimbabil
cu produsul inovator.

Produse medicamentoase multisurs - produse echivalente

farmaceutic, care poate fi sau nu echivalente terapeutic;
- Produsele medicamentoase multisursa care sunt echivalente
terapeutic sunt interschimbabile.
 Produs medicamentos interschimbabil produsul care este echivalent
terapeutic cu un produs de referinta.

Produs de referinta produs medicamentos fata de care se dovedeste

echivalenta terapeutica a noului produs medicamentos multisursa,
pentru autorizare.

Produse farmaceutice alternative produse farmaceutice care contin

aceeasi substanta medicamentoasa, dar care difera in privinta formei
chimice a substantei medicamentoase (sare, ester, s.a.), a tipului de
forma farmaceutica (capsule, comprimate cu cedare imediata, s.a.),
sau a cantitatii de substanta medicamentoasa activa pe doza unitara.
 Forma farmaceutica (pentru un produs medicamentos) o
formulare a substantei medicamentoase cu substante auxiliare,
specifice formei de administrare (comprimate, capsule,
supozitoare, etc), prelucrate printr-o tehnologie corespunzatoare.

Ulterior, Farmacopeea Europeana, precizeaza ca forma

farmaceutica este combinatia dintre forma in care un
medicament este prezentat de fabricant (forma de prezentare) si
forma sub care se administreaza, incluzand forma fizica (forma
de administrare).
CARACTERISTICI ALE PRODUSELOR GENERICE/MULTISURSA

Sunt echivalente cu produsele originale, prin calitate, eficienta si

siguranta;

Procesele de optimizare pot conduce la produse care devin

competitive cu produsul original;

Utilizarea unor tratamente echivalente cu cele ce necesita costuri

mai mari;

Accesul mai larg la produsele moderne;

In faza de dezvoltare se pot simplifica unele etape de cercetare;

Preturile mai scazute (20% pana la 80%) favorizeaza reducerea

costurilor de sanatate;
 Se pot comercializa in paralel cu produsul original, fie ca produse de
brand, cu marca de comert ), fie ca produse care prezinta numai
DCI/ denumirea comuna internationala.
Ex. Tanakan
Bilobol
produse ci Gingko biloba (medicamente sau suplimente)

Reproducerea unui medicament dupa cel original, este sustinuta de

Regulile de buna practica, stabilite la nivel international si national si
care asigura calitatea acestuia.
(Reguli de buna practica farmaceutica; Reguli de buna practica de
laborator; Reguli de buna practica in studiul clinic, s.a.).
In Romania, autorizatia de punere pe piata a unui medicament, este
acordata de ANM, care stabileste conditiile pentru respectarea
regulilor care asigura calitatea tuturor proceselor.

Exigentele se refera la:

Calitatea substantelor medicamentoase

Calitatea substantelor auxiliare

(caracteristici fizico-chimice, impuritati);

Formularea si prepararea formei farmaceutice;

Caracterizarea formei farmaceutice (fizico-chimic, stabilitate);

Echivalenta terapeutica cu produsul original (bioechivalenta);

 Studiile de bioechivalenta compara produsul nou (generic -
multisursa) cu cel original (inovator, de referinta), privind viteza si
cantitatea de substanta medicamentoasa absorbita, dupa
administrare.

Concentratii medicamentoase plasmatice similare, presupun

concentratii similare la locul de actiune, si aceleasi efecte
terapeutice.

Bioechivalenta intre doua produse farmaceutice realizate de

producatori diferiti, asigura, dupa administrare, aceleasi efecte
biologice si pot fi considerate interschimbabile.

Astfel, se poate aprecia ca dupa administrarea la un subiect a doua

produse farmaceutice bioechivalente, se vor realiza concentratii
plasmatice similare, cu acelasi efect terapeutic si siguranta clinica.