Din punctul de vedere al clinicianului i anatomopatologului,

dezvoltarea normal a creierului poate fi rezumat la ase

stadii principale:
1. Formarea structurilor creierului: 0-20 sptmni;
2. Migrarea neuronal: 6-20 sptmni;
3. Proliferarea celular i creterea creierului: 0 sptmni
12 ani;
4. Diferenierea, maturarea, sinaptogeneza: 12 sptmni
12 ani;
5. Moartea celular programat: pn la 6 luni postnatale;
6. Mielinizarea: 13 sptmni 30 ani (Squier V.M - 2001).
Noiunile incluse n aceste stadii sunt indispensabile pentru

fundamentarea patogenezei anomaliilor creierului care, n ultima

decad, sunt tot mai bine cunoscute. Totui, prezentarea

dezvoltrii sistemului nervos central ntr-o succesiune cronologic

este la nceput necesar pentru a putea apoi relua i suprapune

fenomenele de migrare, proliferare, cretere, difereniere, moarte

celular programat i mielinizare.

Originea SNC

ectoderm (NEUROECTODERM)

substane inductoare

mezoderm axial (NOTOCORD)

Originea SNC
Plac neural
an neural
Tub neural
- deschis la extremiti NEUROPOR
cranial
caudal
Neurulaia
Neurulaia ncepe n ziua a 18-a cnd lungimea embrionului este
curpins ntre 1 pn la 1,5 mm.

O arie de ectoderm ngroat placa neural se formeaz n urma

induciei exercitate de notocord i mezodermul subjacent. Placa
neural formeaz creierul i mduva spinrii. n zilele 20 i 21 anul
neural se formeaz pe linia median iar pe laturile lui apar plicile
neurale. Ariile care vor forma creierul anterior, mijlociu i posterior pot fi
identificate n acest stadiu timpuriu. ncepnd cu ziua 22 plicile neurale
ncep s fuzioneze pentru a forma tubul neural i canalul central
(ORahilly i Muller, 1994).
Migrarea crestelor neurale
Cnd plicile neurale, n poriunea lor rostral fuzioneaz,
crestele neurale sunt formate de fiecare parte a tubului
neural. Crestele neurale migreaz la scurt timp dup
nchiderea tubului neural i formeaz ganglionii senzitivi,
simpatici i parasimpatici; celulele cromafine ale
medulosuprarenalei, melanocitele din piele, neuronii din
pereii tractului gastrointestinal i esutul conjunctiv facial.
nchiderea tubului neural

Fuziunea tubului neural ncepe n viitoarea regiune

occipito-cervical. Date experimentale sugereaz c

fuziunea apare simultan n mai multe locuri.

Teoria multipunctic
Formarea tubului neural secundar
Acest proces se desfoar ntre zilele 30 pn la 50 postconcepie. n jurul
poriunii inferioare a tubului neural primitiv apar o mulime de vacuole. Acestea
fuzioneaz ntre ele i se conecteaz cu canalul central al tubului neural deja
prezent.

Regresia caudal
ntre zilele 41-50 postconcepie poriunea cea mai caudal a tubului neural i a
canalului central ncep s involueze pe msur ce coada embrionului dispare.
Atrofia tubului neural caudal duce la formarea unei structuri fibroase denumit
filum terminale care va fi prezent pe parcursul ntregii viei.

- ASCENSIUNEA APARENT ? -
Tubul neural primitiv
Histodiferenierea tubului neural
Schema de organizare
lumen

perei
plci laterale
lam alar

lam bazal

plac dorsal

plac ventral
STADIUL DE 3 VEZICULE

Viitorul creier este la nceput evident sub forma poriunii craniale,

lrgite a plcii neurale. De fapt, nc din ziua a 19-a prozencefalul,

mezencefalul i rombencefalul sunt demarcate prin adncituri la

nivelul plicilor neurale. Trei zile mai trziu, la nivelul prozencefalului,

sunt schiate placodele optice (viitorii ochi). Cele trei diviziuni ale

creierului apar ca expansiuni ale tubului neural denumite vezicule

cerebrale primare: prozencefalul, mezencefalul i rombencefalul.

STADIUL DE 5 VEZICULE

n timpul sptmnii a cincea att prozencefalul ct i

rombencefalul se divid n dou poriuni astfel nct cele

trei vezicule cerebrale primitive (primare) vor dezvolta

cinci vezicule cerebrale secundare.

Prozencefalul se divide n telencefal (cranial) i diencefal
(caudal) iar rombencefalul n metencefal (cranial) i mielencefal
(caudal). n interiorul fiecreia dintre veziculele cerebrale amintite
canalul neural este transformat ntr-o cavitate denumit ventricul
primitiv. Aceti ventriculi primitivi vor forma ventriculii definitivi ai
creierului matur. Cavitatea rombencefalului devine ventriculul al
patrulea, cavitatea mezencefalului devine apeductul lui Sylvius,
cavitatea diencefalului devine ventriculul al treilea i din cavitatea
telencefalului se dezvolt perechea de ventriculi laterali ai
emisferelor cerebrale.
ntre sptmna a patra i a cincea tubul neural se flecteaz brusc la
trei nivele. Prima dintre aceste flectri este flexura mezencefalic sau
flexura cranial. ntre mielencefal i mduva spinrii se realizeaz o
flexur ventral flexura cervical n timpul sptmnii a cincea.

Dezvoltarea curburilor cranial i cervical se coreleaz strns cu

curbarea craniocaudal a embrionului.

n schimb, n decursul sptmnii a cincea, la nivelul punii n

dezvoltare se produce o flexiune dorsal. Pn la sptmna a opta
adncirea acestei flexiuni pontine pliaz metencefalul (inclusiv
cerebelul n evoluie) napoi spre i pe mielencefal. Flexura pontin se
formeaz poate drept rezultat a creterii difereniate la nivelul poriunii
ventrale a metencefalului.
Dezvoltarea mduvei spinrii (MS)
verzicula cerebral primitiv
restul tubului neural unifrom calibrat devine MS
Pe seciune transversal, tubul neural la nivelul mduvei
spinrii, apare turtit transversal, cu pereii subiri neuroepiteliali
i cu o cavitate larg. Stratul neuroepitelial se difereniaz n
ependimoblaste i neuroblaste. Ultimele genereaz stratul de
manta viitoarea substan cenuie medular.

Neuronii de la nivelul mduvei spinrii (zona de manta) se

organizeaz pentru a forma patru plci sau coloane celulare:
dou bazale (sau ventrale) i dou alare (sau dorsale).
Acest model fundamental al coloanelor alare i
bazale, rdcinilor senzitive - dorsale i rdcinilor
ventrale motorii este detectabil la nivelul ultimelor
trei vezicule cerebrale precum i a nervilor cranieni,
dar la un nivel superior. De asemenea, acest model
este complicat i mai mult pe parcursul dezvoltrii
cnd grupe de neuroni migreaz de la locul lor de
origine pentru a forma nuclei la distan.
La nivelul mezencefalului, metencefalului i
mielencefalului ca i la nivelul mduvei spinrii
toate tipurile de celule se dezvolt pe seama
celulelor neuroepiteliului ce tapeteaz canalul
neural.
Proliferarea iniial a acestor celule genereaz

nti neuroblastele care migreaz periferic.

Ulterior proliferarea neuroepiteliului va forma

glioblastele care la fel, migreaz periferic unde

se diferenieaz n astrocite i oligodendroglii.

Neuroblatii se grupeaz pentru a forma zona de
manta ce nconjoar neuroepiteliul proliferant.
Ultimul limiteaz canalul ependimar i este denumit
de aceea zon ventricular.

Fibrele neuronale produse de ctre neuronii de

manta formeaz o zon marginal, exterioar
stratului de manta.
Stratul de manta d natere substanei cenuii a SNC n

timp ce stratul marginal formeaz substan alb denumit

aa datorit tecilor de mielin ce mbrac fibrele nervoase.

Stratul marginal conine fibre nervoase aferente i eferente

SNC ca i fibrele unor tracturi ce se ndreapt spre nivele

superioare sau inferioare n SNC.

Dezvoltarea neuroblatilor
Ascensiunea aparent a MS
Anomalii de nchidere
a tubului neural i
a canalului vertebral
Dezvoltarea creierului
Faza de vezicul cerebral primitiv UNIC

Faza de TREI vezicule cerebrale primitive

prozencefal
mezencefal
rombencefal
Dezvoltarea creierului
Faza de CINCI vezicule cerebrale primitive (sptmna 5 i.u.)
prozencefal
telencefal emisferele cerebrale
diencefal
talamus
hipotalamus
mezencefal
rombencefal
punte
bulb

Concomitent evolueaz (CAVITATEA) lumenul tubului neural.

Lungime vertex-coccige 27 mm
Dezvoltarea rombencefalului
Diferenierea tubului neural primitiv ncepe n regiunea
metencefalului. La acest nivel pereii tubului neural se
deschid posterior i dinuntru - nafar aa nct placa
acoperiului este strmtat i subiat n timp ce plcile
alare i bazale se aeaz aproape paralel una cu alta
totui sunt situate ntr-un plan oblic. Canalul neural al
rombencefalului (viitorul ventricul IV) este (n vedere
dorsal) structurat ca un diamant, cu punctul cel mai larg
localizat la flexura pontin.
Marginile dorsale ale plcii alare de pe care se
formeaz placa acoperiului sunt denumite buze
rombice.

Cranial fa de flexura pontin buzele rombice sunt

ngroate i cad peste acoperiul tubului neural.

Aceast poriune metencefalic a buzei rombice va

da natere cerebelului.
Placa subire a acoperiului const n principal dintr-un strat de
ependim i este acoperit de un strat bine vascularizat al piei mater
denumit tela choroidea.

De fiecare parte a liniei mediane piamater i ependimul formeaz o

zon de structuri fine, digitiforme, ce se proiecteaz n ventriculul patru.

Aceast zon denumit a plexurilor coroide este specializat pentru a

secreta LCR. Lichidul cerebrospinal circul permanent prin canalul
central al mduvei spinrii i ventriculii creierului i, de asemenea, prin
spaiul subarahnoidian, nvelind SNC de pe care el este absorbit n
snge.

Fluidul (LCR) ctig acces la spaiul subarahnoidian pe calea a trei

orificii ce se deschid n acoperiul ventriculului patru: o singur
deschidere median (gaura lui Magendie) i dou laterale (gurile lui
Luschka).
Bulb
ventricul IV
Punte
Derivatele rombencefalului
Dezvoltarea mielencefalului duce la formarea
bulbului. Pe seama metencefalului nasc dou
structuri diferite: puntea i cerebelul.

Puntea const mai ales din tracturi masive de fibre

care conduce informaii ntre scoara cerebral,
cerebel i mduva spinrii.

Aceste tracturi apar iniial pe seama straturilor

marginale ale coloanelor bazale metencefalice.
Dezvoltarea nucleilor nervilor cranieni

Toate cele 12 perechi de nervi cranieni (cu

excepia nervilor olfactivi i optici) apar din nuclei
aparinnd mezencefalului i rombencefalului.

Plcile bazale ale rombencefalului sunt primele

grupri neuronale n SNC la nivelul crora toi
nucleii nervilor motori cranieni sunt evideni.
Regiunea creierului Nervi cranieni asociai
Telencefal Nerv olfactiv (I)
Diencefal Nerv optic (II)
Mezencefal Oculomotor (III)
Metencefal - Trohlear (IV) (apare n metencefal i apoi se transfer
mezencefalului)
- Trigemen (V) - Nucleul senzitiv apare n metencefal dar este apoi
transferat parial mezencefalului
- Nucleul motor rmne metencefalic
- Abduceus (VI)
- Facial (VII)
- Vestibulocohlear (VIII)
Mielencefal - Glosofaringian (IX)
- Vag (X)
- Accesor (XI)
- Hipoglos (XII)
Dezvoltarea cerebelului
Cerebelul se dezvolt pe seama buzelor rombice
ale metencefalului. El ncepe s se dezvolte la
finele sptmnii a asea.

Buzele rombice metencefalice se ngroae la

sfritul sptmnii a asea pentru a produce o
pereche de plci cerebeloase (primordii
cerebeloase)
n luna a doua poriunile craniale ale buzelor
rombice, crescnd, se unesc pe linia median
formnd un primordiu unic ce acoper ventriculul
patru.
La mijlocul lunii a treia cerebelul ncepe s
proemine dorsal, formnd o ngroare n form de
halter la extremitatea cranial a rombencefalului.
Cerebelul n evoluie este separat ntr-o poriune cranial i alta

caudal printr-un an transvers denumit fisura posterolateral.

Poriunea caudal constnd dintr-o pereche de lobi floculonodulari

reprezint poriunea cea mai primitiv a cerebelului. Poriunea cea

mai mare, cranial, const dintr-o ngroare median denumit

vermis conectnd o pereche de emisfere cerebeloase largi.

Vermisul, ca i emisferele cerebeloase, pe parcursul dezvoltrii urmeaz un proces
de pliere transversal.

Fisura primar se adncete la sfritul lunii a treia i divide att vermisul ct i

lobii ntr-un lob anterior (cranial) i unul mijlociu (caudal).

Aceti lobi sunt divizai n continuare ntr-un numr de lobuli prin dezvoltarea
fisurilor transverse urmtoare: fisurile secundar i prepiramidal iar suprafaa
lobulilor este fisurat ntr-o serie de girusuri transverse denumite lame. Aceste
procese de fisurare i laminare continu pe parcursul vieii embrionare i fetale i
au drept rezultat o cretere important a suprafeei cortexului cerebelos
Substana cenuie a cerebelului este dispus la
exterior sub forma unui strat denumit scoara
cerebeloas dar i n interior sub forma unor
nuclei profunzi.

De fiecare parte a cerebelului, se formeaz patru

grupe de nuclei profunzi: dinat, globos,
emboliform i fastigial. Toate aferentele la scoara
cerbeloas sunt retransmise prin aceti nuclei.
Scoara cerebeloas are o citoarhitectonie extrem
de regulat pe toat suprafaa cerebelului. Tipurile
de celule din scoar sunt aezate n straturi.
Scoara ca i nucleii profunzi cerebeloi sunt produi
printr-un proces complex de difereniere.

Neuroepiteliul de la nivelul buzelor rombice

metencefalice urmeaz o iniial proliferare pentru a
produce zona de manta ventricular i straturile
marginale.

Stratul ventricular proliferativ este acum denumit

stratul germinativ intern i noul strat este denumit strat
germinativ extern (sau stratul extern granular).
ncepnd cu sptmna a patra straturile germinative
intern i extern urmeaz o foarte regulat diviziune
celular ce produce variate populaii de neuroblati
cerebeloi. Stratul germinativ intern d natere
neuroblatilor primitivi nucleari care migreaz pentru a
forma nucleii cerebeloi. n plus, acest strat produce dou
tipuri de neuroblati care migreaz n cortex: neuroblatii
primitivi Purkinje (care vor forma neuronii Purkinje) i
neuroblatii Golgi care se vor diferenia pentru a forma
neuronii Golgi. Cnd fiecare neuroblast primitiv Purkinje
migreaz spre cortex el emite un axon care menine
conexiunea sinaptic cu neuroblatii din nucleii cerebeloi
n evoluie.
Stratul germinativ extern urmeaz trei unde de
proliferare pentru a produce n succesiune trei
populaii neuroblastice care rmn n scoara
cerebeloas: neuroblatii n coule, cei granulari i
neuroblatii stelai. Neuroblatii granulari i civa
dintre neuroblatii stelai i n coule sunt
dispersai profund fa de celulele Purkinje unde
formeaz stratul granular al cortexului definitiv.
Mecanismul deplasrii n profunzime a acestora
este neclar.
Dezvoltarea mezencefalului
Mezencefalul este iniial un centru de releu dar conine, de
asemenea, nucleii a patru nervi cranieni, centrii auditivi i
vizuali. O mare parte a mezencefalului este constituit din
substan alb, n principal de marile tracturi care l
conecteaz la creierul posterior i la mduva spinrii.

Nucleii motori de origine ai nervilor oculomotor (III) i trohlear

(IV) sunt localizai n mezencefal ca i o poriune a nucleului
senzitiv al nervului trigermen (V).

Dintre aceti nuclei doar doi - aparinnd oculomotorului (III) -

se dezvolt pe seama neuroblastelor mezencefalice. Nucleii
trohlearului (IV) i nucleul mezencefalic al trigermenului sunt
originari n metencefal i ulterior sunt transferai
mezencefalului.
Coliculii superiori i inferiori se dezvolt pe seama
neuroblatilor plcilor alare ce migreaz medial n
acoperiul mezencefalului.

ngroarea acoperiului mezencefalului produs

prin migrarea neuroblatilor la acest nivel este
ulterior subdivizat printr-un an median ntr-o
pereche de corpi bigemeni ce ulterior se vor lsa
fiecare divizai printr-un an transvers ntr-un
colicul superior i unul inferior
Dezvoltarea prozencefalului

Pe seama prozencefalului se dezvolt dou

vezicule cerebrale secundare: diencefalul i
telencefalul.

Telencefalul d natere emisferelor cerebrale i

comisurilor dar i creierului olfactiv.
Dezvoltarea diencefalului
Plcile alare ale diencefalului formeaz talamusul,
hipotalamusul i epitalamusul.

Plcile bazale diencefalice nu se dezvolt.

Talamusul i hipotalanusul se diferenieaz pentru a forma

complexe nucleare cu funcii diferite.

La sfritul sptmnii a cincea, talamusul i hipotalamusul

sunt vizibile ca ngrori pe suprafaa interioar a canalului
neural diencefalic, separate printr-un an adnc denumit
anul hipotalamic.
Dezvoltarea glandei hipofize
Glanda hipofiz este format din diencefal i din punga lui
Rathke.

n timpul sptmnii a treia un diverticul numit infundibulum

se dezvolt n podeaua ventriculului trei i crete ventral, n
direcia stomodeumului.

Simultan apare o placod ectodermal n acoperiul

stomodermului i se invagineaz pentru a forma un diverticul
- punga lui Rathke - ce crete dorsal, spre infundibul. Punga
lui Rathke pierde apoi conexiunile sale cu stomodeumul i
formeaz un scule fin ce este aplicat pe suprafaa cranial
a infundibulului.
Dezvoltarea telencefalului
Vezicula telencefalic n dezvoltarea sa genereaz
emisferele cerebrale, comisurile, bulbii i tracturile olfactive.

Dezvoltarea emisferelor cerebrale este iniiat n ziua 32

cnd acestea apar ca o pereche de excrescene ale
telencefalului.

Pn n sptmna 16 emisferele cerebrale sunt ovale i

cresc rapid n sens posterior pentru a acoperi diencefalul.
Acoperiul subire i pereii laterali ai fiecrui emisfer
reprezint viitorul cortex cerebral. Planeul este gros i
conine un agregat neuronal denumit corpus striatum care va
genera doi din cei trei nuclei bazali ai emisferelor cerebrale.
Ca i cortexul cerebelos, cortexul cerebral se plicatureaz
ntr-un model din ce n ce mai complex de lobi i girusuri pe
msur ce emisferele cresc.

Acest proces ncepe n luna a patra prin apariia unei mici

adncituri n peretele lateral al fiecrui emisfer cerebral
denumit fosa cerebral lateral.

Extremitatea caudal a fiecrui emisfer se alungete, se

ncurbeaz ventral i apoi crete spre nainte, ncrucind
aceast fos. Se formeaz astfel lobul temporal al
emisferului cerebral, iar fosa devine o despictur adnc
denumit anul lateral cerebral. Poriunea cerebral care
iniial a format planeul medial al fosei este acoperit de
lobul temporal i este denumit insula.
Pn n luna a asea alte cteva anuri cerebrale apar. Dintre
acestea: anul central separ lobii frontal i parietal, iar anul occipital
separ lobul occipital. Modelul detaliat al girusurilor formate pe
suprafaa emisferelor variaz de la individ la individ.

Fiecare emisfer conine cte un diverticul al ventriculului primitiv

telencefalic denumit ventricul lateral. Iniial, ventriculul lateral ocup
cea mai mare parte a emisferului dar, prin ngroarea scoarei este
progresiv diminuat. La limita ntre peretele medial i inferior al fiecrui
emisfer peretele cerebral nu se ngroa ci rmne fin i epitelial.

Aceast zon formeaz o adncitur longitudinal n ventriculul lateral

denumit fisura coroid.
Dezvoltarea ventriculilor cerebrali
Expansiunea canalului neural la nivelul veziculelor
cerebrale primare i secundare i n emisferele
cerebrale d natere ventriculilor cerebrali.

Sistemul ventricular const din ventriculii laterali n

emisferele cerebrale, ventriculul trei la nivelul
diencefalului, apeductul cerebral (a lui Sylvius) n
mezencefal i ventriculul patru n rombencefal.
Dezvoltarea comisurilor CORPUL CALOS
Comisurile care conecteaz emisferul cerebral
drept i stng se formeaz printr-o subiere a
extremitii craniale a telencefalului, zon care
reprezint nchiderea final a neuroporului
anterior. La nivelul acestei zone se pot distinge
dou structuri: dorsal, placa comisural i
ventral, lamina terminalis.
Sptmna 10 i.u.
Primele fibre comisurale care se dezvolt la nivelul plcii
comisurale aparin comisurii anterioare format pe
parcursul sptmnii a aptea (interconectnd bulbii
olfactivi i centrii olfactivi ai celor dou emisfere).

n timpul sptmnii a noua apare comisura fornical sau

hipocampal (ntre hipocampul drept i stng poriuni
filogenetic vechi ale emisferelor cerebrale localizate
adiacent fisurii coroide).

n timpul sptmnilor urmtoare ncepe s se formeze

corpul calos masiv, arcuat.

Poriunea cea mai anterioar a corpului calos apare prima,

n timp ce spleniul (poriunea sa posterioar) se va forma
mai trziu, pe parcursul vieii fetale.
Moartea celular programat apoptoza este
prezent n mod natural n dezvoltarea SNC.

Apoptoza apare n momentele n care esutul nervos

sufer procese ca separarea, fuziunea, plierea, cavitaia
sau cnd esuturile sunt remodelate i numrul celulelor
este ajustat. Gene specifice par a fi implicate n controlul
apoptozei ca i unii hormoni.
Mielinizarea
La natere creierul reprezint aproximativ 25% din volumul creierului adult. O parte
din creterea postnatal este datorat creterii dimensionale a corpilor neuronali i
proliferrii prelungirilor neuronale. O mare parte a creterii ns, rezult pe seama
mielinizrii fibrelor nervoase.

Celulele Schawann mielinizeaz axonii n periferie i oligodendroglia mielinizeaz

axonii SNC. Celulele Schwann sunt derivate de la nivelul crestelor neurale i
migreaz pn la nivelul nervilor periferici. Ele necesit interaciunea cu neuronii
pentru a se diferenia complet.

Mielinizarea nu este necesar pentru funciunea axonului, fenomenul de

conductibilitate aprnd nainte ca mielinizarea s fi nceput n timpul dezvoltrii.

Mielinizarea servete la creterea vitezei de conducere a impulsului nervos.

Celulele Schwann se pot divide iar proliferarea pare s apar dup contactul cu
axonul.
Vascularizaia SNC n timpul dezvoltrii

1. SNC iniial avascular

meninge primele vase de snge
progreseaz n profunzime CAUDO-POSTRAL

PATUL VASCULAR ariile periventriculare

ISCHEMIE
EMINEA GERMINAL
HEMORAGIE
Vascularizaia SNC n timpul dezvoltrii

2. Substana alb periventricular

densitate sczut a vaselor
hemodinamica
biologia maturaiei

PREVENIREA HEMORAGIEI INTRAVENTRICULARE

MATURAIA
dezvoltarea postnatal
administrarea de indometacin
Copilul prematur este susceptibil la insultul ischemic n jurul
ventriculilor i la hemoragie n regiunea eminenei germinale.
Substana alb periventricular poate fi n mod particular
susceptibil la ischemie ori la reducerea aportului de substrat
deoarece, pentru o perioad de timp, exist o densitate
sczut a vaselor de snge la jonciunea vaselor ce
penetreaz, extinzndu-se de la cortex i a vaselor profunde,
ale substanei albe, care se ramific spre cortex.
Hemodinamica n aceast regiune i biologia maturaiei
acestor vase sunt domenii de interes pentru cercetare n
scopul prevenirii hemoragiei intraventriculare.

Maturaia acestor vase poate fi influenat de dezvoltarea

postnatal i de administrarea de indometacin.
Mecanismele celulare i moleculare ce controleaz

PROLIFERAREA mecanismul de dubl asigurare

MIGRAREA

DIFERENIEREA NEURONAL