Reacciones Multicomponentes

REACCIONES MULTICOMPONENTES
LABORATORIO DE QUMICA
ORGNICA IV
Las estrategias de sntesis respecto a cmo construir y escindir los enlaces

representan el tema central en la sntesis orgnica.
Debido al tremendo impacto de la industria qumica en nuestra sociedad, hay una

presin constante para reducir los costos y los recursos consumibles para tener un
impacto menos perjudicial al ambiente.
La sntesis orgnica moderna requiere y hasta exige ciertas normas y

recomendaciones para el desarrollo de cualquier estrategia operativa sencilla, til y
prctica, manteniendo la proteccin del medio ambiente como una preocupacin
importante.
Las formas clsicas para mejorar las reacciones de sntesis son
o inventar un nuevo reactivo,
o inventar un nuevo catalizador
o aclarar detalles sobre el mecanismo
que a su vez le permite a uno modificar juiciosamente las condiciones para aumentar
la velocidad de la reaccin y/o el rendimiento.
El aumento continuo de procedimientos sintticos fciles y no contaminantes insta a

los qumicos a aumentar las herramientas de su arsenal.
Un enfoque para abordar este desafo implica el desarrollo de procedimientos de

mltiples componentes eco-compatibles en la sntesis orgnica.
La literatura sobre reacciones multicomponente (MCR) ha experimentado un

crecimiento exponencial en la ltima dcada y la literatura de MCR en condiciones
libres de solventes se ha expandido enormemente, por lo que es muy difcil
mantenerse al da con la investigacin en este campo.
Por lo tanto, la revisin de la literatura se ha convertido cada vez ms importante para

los investigadores que estn tratando de mantenerse al tanto de este campo.
Las revisiones disponibles en la literatura sobre la sntesis libre de disolventes y/o

reacciones de multicomponentes se ocupan principalmente de la sntesis de ciertas
categoras de compuestos orgnicos.
Diferentes reacciones multicomponentes.
Strecker Gewald Groebke-Blackburn
Mannich Ugi
Reacciones
Pauson-Khand Kabachnik-Fields
Multicompnentes
Asinger Bucherer-Bergs
Hantzch Passerini Biginelli

Numero de publicaciones relacionadas con RMCs bajo

condiciones libre de disolvente en el periodo 20002010.
Nmero de artculos en diferentes aos
Ao
El crecimiento de la industria farmacutica y su inters por encontrar nuevos y

mejores frmacos, ha trado consigo la bsqueda de alternativas para realizar su
sntesis en menor tiempo y con menos etapas.
Para ello, una opcin ha sido el uso de la Reaccin de Multicomponentes, lo que ha

permitido sintetizar gran cantidad de nuevos compuestos formando quimiotecas
(coleccin de compuestos orgnicos con pequeas variaciones en su estructura).
La reaccin de multicomponentes ha trado consigo la sntesis de una diversidad de

compuestos lo cual representa una alternativa atractiva para la generacin de nuevos
frmacos.
Hay algunas ideas confusas entre los qumicos sobre lo que es una reaccin
multicomponente (MCR).
Este tipo de procedimiento debe diferenciarse claramente de otros procesos de un

solo pote (one-pot), as como reacciones domin, tndem, cascada, o de
cremallera ,
y, en general, de todos aquellos procesos que implican la reaccin entre dos reactivos
para producir un intermedio que es capturado por la adicin sucesiva de un nuevo
reactivo (reaccin multicomponente secuencial).
A pesar de que la historia de las RMC se remonta a la segunda mitad del siglo 19 con
las reacciones de Strecker, Hantzsch y Biginelli,
Con el trabajo de Ugi y colaboradores fue que el concepto de reaccin

multicomponente surgi como una poderosa herramienta en la qumica sinttica.
La mayora de los RMC conocidas fueron encontrados por casualidad y no por una
planificacin racional.
Sin embargo, el diseo racional de nuevas reacciones multicomponente es posible y,

hasta la fecha, se puede clasificar en tres categoras diferentes:
a) Mtodos combinatorios:
Varios materiales de partida con diferentes grupos funcionales se combinan

automticamente en diferentes recipientes con diferentes entradas y los
resultados se prueban por tcnicas automatizadas (por ejemplo HPLC) para
encontrar nuevos compuestos.
b) RMC secuenciales:
Los materiales de partida para una RMC conocida tienen grupos funcionales
adicionales (funcionalidades ortogonales) que no reaccionan en la primera RMC, pero
se utilizan en una RMC posterior, y
c ) Conectividad de tomo ms pequeo:
Definido como los dos conjuntos, reactivos y los productos, con el nmero mnimo de
tomos y sus conexiones; se puede utilizar en el reconocimiento de fragmentos de
RMC en una molcula diana y se puede utilizar para la planificacin de nuevas
reacciones.
Las reacciones de componentes mltiples son responsables de una mayor eficiencia,

no slo por aspectos intrnsecos de la reaccin tales como
Economa atmica superior,

Utilizacin y selectividad atmica,
Bajo nivel de subproductos,
Sino tambin por aspectos extrnsecos de procesamiento de la reaccin, tales como:
Simplificacin de los procedimientos y equipos,

Ms bajos costos, tiempo y energa,
Criterios ms favorables al medio ambiente.
Los posibles diseos antes citados de nuevas RMC implican un conocimiento

profundo de las reacciones conocidas.
Varias revisiones sobre diferentes aspectos de las reacciones multicomponente y los

tipos de reaccin, tales como Biginelli, isocianuro-, paladio, organometlica- y con
motivos de amidocarbonilacin ya han sido publicados .
Sin embargo, an no se ha discutido el aspecto asimtrico de esta metodologa.

Uno de los puntos importantes de las MCRs es que puedan ser realizadas
A partir de materias primas disponibles en el mercado
o bien que puedan ser preparadas de manera sencilla,
para generar molculas ms complejas,
Tal es el caso descrito en 1993 por Dmling y Ugi, cuya reaccin consta de siete
componentes con un rendimiento de 43 % para generar un anillo de cinco miembros
(A), Esquema 1.
Debido a lo que implica dicha reaccin, sta se ha convertido es un claro ejemplo del
alcance y el potencial de las reacciones de multicomponentes.
Esquema 1. Reaccin de siete componentes

Una reaccin multicomponente (MCR) se define como un proceso en el cual tres o

ms reactivos forman un aducto final a travs de un mecanismo de reaccin
unificado.
El esqueleto del producto obtenido tiene que estar constituido por la mayora de los
tomos de los reactivos empleados.
Las MCRs presentan muchas ventajas en comparacin con las sntesis

convencionales, en las cuales el producto final se obtiene utilizando una secuencia
multietapa con formacin de un slo enlace en cada paso.
Por contraposicin, las RMCs son
Procesos convergentes y, en consecuencia,
Muy convenientes en trminos de rendimientos globales (asumiendo valores

comparables en cada paso)
y de carcter prctico (Esquema 2).

Esquema 2. Sntesis clsica y sntesis multicomponente

Esquema 3. Ventajas de las MCRs
Poder exploratorio
Selectividad Economa atmica
REACCIN
Proceso one-pot MULTI- Convergencia
COMPONENTE
Teniendo en cuenta que cada componente aade un elemento de diversidad al

aducto final, una sola MCR es capaz de generar un nmero muy alto de productos.
Esta consideracin suscit un gran inters en el empleo de estos procesos para

generar libreras de compuestos de elevada diversidad estructural (tpicas de
diversity-oriented synthesis).
Sin embargo las primeras libreras generadas con las MCRs clsicas (las reacciones de
Ugi o de Passerini, esquema 4) no produjeron los resultados esperados en
biomedicina.
Esquema 4.
Estas consideraciones evidenciaron la necesidad de descubrir nuevos procesos

multicomponente que permitieran sintetizar, no solamente un nmero elevado de
productos, sino tambin una gran diversidad en trminos de tipologa esqueletal.
De este modo, se enfoc la investigacin hacia a productos de tipo drug-like,

privilegiando la generacin de una mayor variabilidad en la conectividad.
Actualmente, muchas estructuras son fcilmente accesibles usando esta

metodologa, y las MCRs se utilizan masivamente en sntesis de productos bioactivos
y tambin en ciencia de materiales.
El impacto de las Reacciones de Multicomponentes (RMCs) dentro de la qumica

orgnica ha sido considerable, debido a que ha contribuido al desarrollo de diversos
frmacos tal como nifedipina (Adalat),1 un antagonista del calcio y recientemente
en la sntesis de un inhibidor de la proteasa de VIH (Crixivan).
Las reacciones de multicomponentes han tenido una historia larga y fascinante, la cual
incluye importantes reacciones como:
Strecker en sntesis de aminocidos (1850),
Hantzsch en sntesis de dihidropiridinas (1882),

Las reacciones de multicomponentes han tenido una historia larga y fascinante, la

cual incluye importantes reacciones como:
Biginelli en sntesis de dihidropirimidinas (1891),
Mannich (1912),
Las reacciones de multicomponentes han tenido una historia larga y fascinante, la

cual incluye importantes reacciones como:
Passerini (1920)
Ugi de cuatro componentes (Ugi-4CRs) (1959),
Xilocaina
Las MCRs son, en muchos casos, procesos muy complejos desde el punto de vista
mecanstico.
La coexistencia de ms de dos componentes en el seno de reaccin introduce mucha

variabilidad en las posibilidades de interaccin entre los reactantes.
Adems las mismas combinaciones pueden dar resultados diferentes variando las
condiciones de reaccin (solventes, temperaturas, presencia de catalizadores, etc.).
Se han empleado varios mtodos para el descubrimiento sistemtico de nuevas

MCRs con suerte diversa.
Esquema 5. Mtodo de Weber para el descubrimiento de nuevas MCRs.
Esquema 6. Mtodo semi-racional de Mironov para el descubrimiento de nuevas MCRs
Un mtodo alternativo para generar nuevos aductos multicomponente es la unin

de MCRs conocidas en procesos de tipo tndem.
Los ejemplos ms famosos son los procesos de hasta ocho componentes

desarrollados por Orru y colaboradores.
En estas transformaciones existen grupos funcionales inertes en una primera etapa,

y que reaccionan selectivamente en la siguiente.
Ello permite unificar varios procesos de tipo one pot.

Esquema 7. Desarrollo de nuevas MCRs por unin de MCRs conocidas

Sin embargo la estrategia ms fructfera en el desarrollo de nuevas MCRs es una

aproximacin racional de tipo mecanstico, que se basa en el diseo de nuevos
procesos mediante hiptesis razonables de previsin de reactividad.
En un caso tpico, una especie qumica es activada por un segundo reactivo para
originar un intermedio de reaccin que ser atrapado por un tercer reactante para
dar lugar al aducto final despus de una serie de eventos ms o menos larga y
compleja.
Esquema X. Diseo racional de nuevas MCRs.
La reaccin de Ugi-Reissert: un ejemplo de diseo racional de RMC.
Reaccin de Reissert
Reaccin de Ugi
Reaccin de Ugi-Reissert
Aplicaciones en biomedicina de productos de RMCs
Las nuevas aproximaciones para el diseo de MCRs privilegian la sntesis de

compuestos heterocclicos pequeos que contengan subestructuras frecuentes en
frmacos y productos naturales.
Adicionalmente, los mismos heterociclos representan una clase de compuestos muy

productiva en MCRs.
De esta forma los aductos de estos nuevos procesos incorporan desde el principio las
caractersticas favorables para su eventual uso como frmacos.
El desarrollo de nuevos procesos MCR basados en heterociclos sigue siendo una

empresa muy exigente en ciencia bsica.
Aplicaciones en biomedicina de productos de RMCs
Otro reto formidable, sobre todo en ambitos de investigacin pblica, se basa en

desarrollar aplicaciones y usos en biomedicina para los nuevos aductos RMCs as
generados.
Para ello, recientemente se han puesto a punto algunos mtodos sistemticos

basados en la generacin de bibliotecas de compuestos qumicos, principalmente de
origen acadmico, y su caracterizacin por mtodos virtuales y experimentales de
screening.
Una iniciativa prometedora en este campo es el ChemBioBank, desarrollado por el

Parc Cientific de Barcelona (PCB-UB), en colaboracin con la Universidad de Santiago
de Compostela (USC), y el Instituto Municipal dInvestigaci Mdica (IMIM)
(Esquema 8).
Esquema 8. Estructura y funcin del ChemBioBank
Compuestos de origen
acadmico Evaluacin calidad
de los compuestos
Qumioteca ChemBioBank Descriptores

moleculares
Pruebas biolgicas
Productos
naturales
Acuerdos legales y
explotacin
Los MTODOS COMBINATORIOS para el desarrollo de nuevas aplicaciones desde

libreras de compuestos han tenido xito tambin en otros campos de la
biomedicina.
Por ejemplo, el grupo del Prof. Chang ha desarrollado una estrategia para el
descubrimiento de nuevos marcadores biolgicos utilizando libreras de aductos
fluorescentes.
Esta tecnologa llamada Diversity Oriented Fluorescent Library Approach (DOFLA)

permite analizar los cambios de fluorescencia de las molculas en presencia de hasta
90 analitos de inters biolgico (Esquema 8).
Esquema 8. Diversity Oriented Fluorescent Library Approach (DOFLA)

CONCLUSIN
El enfoque de reacciones de mltiples componentes (RMC) es especialmente atractivo
en vista del hecho de que los productos se forman en una sola etapa, y la diversidad
se puede conseguir fcilmente simplemente variando los componentes reaccionantes.
El amplio campo de procedimientos de mltiples componentes en un nico recipiente

demuestra el hecho de que este campo de investigacin es un procedimiento general
aplicable a diversos ejemplos de sntesis en qumica orgnica.
La generacin de pequeas molculas requiere el desarrollo de metodologas

eficientes, con especial nfasis en la facilidad de manipulacin de la reaccin.
CONCLUSIN
Las futuras estrategias para el desarrollo de nuevas RMCs probablemente se centren

ms en la combinacin one-pot secuenciales, reacciones ortogonales.
Adems, las secuencias de reaccin modulares permiten una expansin gradual de

la diversidad del andamio.
Algunos puristas de las RMCs pueden reclamar que este tipo de reacciones one-pot
secuenciales no son verdaderas reacciones multicomponente, ya que los reactivos
no son aadidos de forma simultnea.
CONCLUSIN
Para este propsito, un verdadero MCR debe:
1) Implicar un verdadero procedimiento de un solo recipiente sin

intermedio;
2) Incorporar esencialmente todos los tomos de los reactivos en el

producto, con la excepcin de pequeos subproductos de condensacin, y
3) Implicar slo entradas que se pueden variar de forma independiente.
Adems, la variabilidad de cada uno de los componentes debe ser suficiente para
garantizar una alta diversidad general.

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Las estrategias de sntesis respecto a cmo construir y escindir los enlaces

Debido al tremendo impacto de la industria qumica en nuestra sociedad, hay una

La sntesis orgnica moderna requiere y hasta exige ciertas normas y

o inventar un nuevo reactivo,

o inventar un nuevo catalizador

o aclarar detalles sobre el mecanismo

El aumento continuo de procedimientos sintticos fciles y no contaminantes insta a

Un enfoque para abordar este desafo implica el desarrollo de procedimientos de

La literatura sobre reacciones multicomponente (MCR) ha experimentado un

Por lo tanto, la revisin de la literatura se ha convertido cada vez ms importante para

Las revisiones disponibles en la literatura sobre la sntesis libre de disolventes y/o

Diferentes reacciones multicomponentes.

Strecker Gewald Groebke-Blackburn

Hantzch Passerini Biginelli

Numero de publicaciones relacionadas con RMCs bajo

Nmero de artculos en diferentes aos

El crecimiento de la industria farmacutica y su inters por encontrar nuevos y

Para ello, una opcin ha sido el uso de la Reaccin de Multicomponentes, lo que ha

La reaccin de multicomponentes ha trado consigo la sntesis de una diversidad de

Este tipo de procedimiento debe diferenciarse claramente de otros procesos de un

Con el trabajo de Ugi y colaboradores fue que el concepto de reaccin

Sin embargo, el diseo racional de nuevas reacciones multicomponente es posible y,

Varios materiales de partida con diferentes grupos funcionales se combinan

c ) Conectividad de tomo ms pequeo:

Las reacciones de componentes mltiples son responsables de una mayor eficiencia,

Economa atmica superior,

Sino tambin por aspectos extrnsecos de procesamiento de la reaccin, tales como:

Simplificacin de los procedimientos y equipos,

Los posibles diseos antes citados de nuevas RMC implican un conocimiento

Varias revisiones sobre diferentes aspectos de las reacciones multicomponente y los

Sin embargo, an no se ha discutido el aspecto asimtrico de esta metodologa.

A partir de materias primas disponibles en el mercado

o bien que puedan ser preparadas de manera sencilla,

para generar molculas ms complejas,

Esquema 1. Reaccin de siete componentes

Una reaccin multicomponente (MCR) se define como un proceso en el cual tres o

Las MCRs presentan muchas ventajas en comparacin con las sntesis

Por contraposicin, las RMCs son

Procesos convergentes y, en consecuencia,

Muy convenientes en trminos de rendimientos globales (asumiendo valores

y de carcter prctico (Esquema 2).

Esquema 2. Sntesis clsica y sntesis multicomponente

Esquema 3. Ventajas de las MCRs

Selectividad Economa atmica

Teniendo en cuenta que cada componente aade un elemento de diversidad al

Esta consideracin suscit un gran inters en el empleo de estos procesos para

Estas consideraciones evidenciaron la necesidad de descubrir nuevos procesos

De este modo, se enfoc la investigacin hacia a productos de tipo drug-like,

Actualmente, muchas estructuras son fcilmente accesibles usando esta

El impacto de las Reacciones de Multicomponentes (RMCs) dentro de la qumica

Strecker en sntesis de aminocidos (1850),

Hantzsch en sntesis de dihidropiridinas (1882),

Las reacciones de multicomponentes han tenido una historia larga y fascinante, la

Biginelli en sntesis de dihidropirimidinas (1891),

Las reacciones de multicomponentes han tenido una historia larga y fascinante, la

Ugi de cuatro componentes (Ugi-4CRs) (1959),

La coexistencia de ms de dos componentes en el seno de reaccin introduce mucha

Se han empleado varios mtodos para el descubrimiento sistemtico de nuevas

Un mtodo alternativo para generar nuevos aductos multicomponente es la unin

Los ejemplos ms famosos son los procesos de hasta ocho componentes

En estas transformaciones existen grupos funcionales inertes en una primera etapa,

Ello permite unificar varios procesos de tipo one pot.