LECTURA DE REVISTAS

Clnica de Endocrinologia y Metabolismo

UDELAR

An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines- 2008

Dra. Marianela Maiche

Dra Mariana Elhordoy
 Objetivos: Desarrollar guas de prctica
clnica para el diagnstico del sndrome de
Cushing (SC).

Poblacin objetivo: Pacientes con clnica

sugestiva de SC:

Caractersticas inusuales para la edad (HTA, osteoporosis)

Caractersticas mltiples y progresivas.
Nios con disminucin de vel. de crecimiento y aumento de
peso.
Pacientes con incidentaloma suprarrenal compatible con
adenoma.
Evidencia:
Para realizar las principales recomendaciones
sobre diagnstico prevencin y tratamiento
se utilizaron revisiones sistemticas de la
evidencia disponible.

Se utiliz la clasificacin GRADE para describir

calidad de la evidencia y fuerza de la
recomendacin.
 Calidad de la evidencia:

muy baja calidad

baja calidad
calidad moderada
alta calidad

Fuerza de la recomendacin:

Recomienda (recomendacin fuerte)

Sugiere (recomendacin dbil)
A- DIAGNSTICO :

1- Historia exhaustiva sobre consumo actual o

reciente de corticoides

2- Pruebas iniciales:
Cortisol libre urinario (CLU)
Cortisol salival nocturno
Nugent
Prueba larga de supresin con dexametasona
Valoracin por endocrinlogo

3- Valoracin posterior

B- POBLACIONES ESPECIALES: (embarazo,

epilepsia, Insuf. renal, Cushing cclico,
incidentaloma suprarrenal)
 DEFINICIN:
Sntomas y signos que reflejan exposicin
prolongada e inapropiada de los tejidos a los
glucocorticoides. Las caractersticas ms
discriminatorias son:

Pltora facial
Hematomas fciles
Miopata proximal
Estras rojas > a 1 cm de ancho
En nios detencin del crecimiento y aumento de peso
 Trastornos psiquitricos
DM mal controlada
Alcoholismo
Obesidad severa

Estimulan el eje hipotalamo hipfiso-adrenal

y se asocian con hipercortisolismo (HC) leve
pudiendo dar resultados falsos positivos en
las pruebas diagnsticas.
ETIOLOGA:

Causa ms frecuente: iatrognico (Cushing

exgeno)

Cushing endgeno: secrecin de ACTH

secrecin de cortisol

Trastorno poco comn.

Incidencia 2-3/ casos/milln h/ao
 Morbimortalidad sobre todo de causa cardiovascular.

Normalizada la cortisolemia, la mortalidad es similar

segn un estudio de seguimiento durante 1-20 aos

Marcadores de riesgo cardaco permanecen

aumentados hasta 5 aos luego de la ciruga

Pacientes con HC moderado a severo pese a

tratamiento tienen una mortalidad estandarizada 3.8 a
5 veces mayor que la poblacin general

Riesgo de infeccin es menor con hipercortisolemias

leves que moderadas o severas.
 DMO
Calidad de vida
Disfuncin cognitiva

Mejoran luego de la ciruga exitosa pero no se

normalizan en todos los pacientes

En el HC en el contexto de un incidentaloma
suprarrenal El tratamiento quirrgico es superior al
tratamiento mdico de las comorbilidades ?

Si bien no hay estudios formales controlados en nios

se reportan mejoras en el crecimiento y en la
composicin corporal luego de la ciruga
 QUIENES DEBEN ESTUDIARSE ?

RECOMENDACIN 1:
Recomendamos realizar una exhaustiva
anamnesis a fin de excluir exposicin a
medicamentos que contengan corticoides antes
de realizar pruebas bioqumicas. (1/++++)

EVIDENCIA: Las pruebas para establecer el

diagnstico de Cushing sin excluir primero el
uso de GC esta asociada a gran riesgo de
efectos indeseables sin beneficio alguno.
RECOMENDACIN 2 :
Recomendamos estudiar sndrome de Cushing en los siguientes
grupos:

Pacientes con hallazgos inusuales para la edad (OP, HTA) 1/+

+
Pacientes con mltiples y progresivas caractersticas
especialmente aquellas de mayor valor predictivo 1/++
Nios con disminucin de la ve.l de crecimiento y aumento de
peso 1/+
Pacientes con incidentaloma suprarrenal compatible con
adenoma 1/+

EVIDENCIA:
- Cushing es ms probable cuando hay mltiples signos y
sntomas y cuando tiende a progresar.
- En nios es altamente especfica la disminucin del crecimiento
y aumento de peso, no estudiar nios obesos si no detienen el
crecimiento.
- Incidentaloma adrenal asocia hipercortisolismo sin clnica hasta
en un 10% segn diversos estudios
RECOMENDACIN 3:
Recomendamos NO estudiar extensamente
otros grupos de pacientes. (1/+)

EVIDENCIA:
Las pruebas para deteccin de SC en poblacin
de alto riesgo ha puesto de manifiesto una
inesperada alta incidencia de SC no
reconocido. Segn distintos estudios:

2-3% en pacientes con DM mal controlada

86 pacientes obesos/HTA y/o SOP --- 5.8%
HTA ----- 0.5-1 %
OP y fracturas vertebrales en pob. aosa estudiada por
causas secundarias ----10.8%
Se debe tener en cuenta la alta prevalencia de
HTA, OP, obesidad y DM en la poblacin
general as como las limitaciones de las
pruebas de deteccin por lo que se deber
estudiar a individuos con alta probabilidad
pretest para disminuir el nmero de FALSOS +
RECOMENDACIN 4:
Recomendamos iniciar la valoracin del SC

con alguna de las siguientes pruebas:

Cortisol libre urinario (CLU)

Cortisol salival nocturno
Supresin con 1 mg de dexametasona en la noche
(NUGENT)
Supresin larga con bajas dosis de dexametasona
(2mg/da por 48 hs)
OBSERVACIONES DE LAS PRUEBAS :

Una sola muestra puede ser muy diferente segn tcnica del
laboratorio realizada (RIA/ELISA/ espectrometra de masas
en tndem o cromatografa liquida de alta eficacia (HPLC).
Ej: CLU obtenido por HPLC puede ser 40% ms bajo por RIA

Estrgenos aumenta protena transportadora del cortisol

(CBG) y puede dar falsos +
Se recomienda retirar 6 sem antes medicacin con
estrgenos (no es necesario en CLU)

El hipercortisolismo del SC puede ser variable. Se

recomiendan 2 medidas de CLU o CORTISOL SALIVAL para
aumentar la confianza de los resultados.
OBSERVACIONES SOBRE LOS TEST QUE UTILIZAN
DEXAMETASONA:

Absorcin variable y metabolismo de la dexametasona

pueden influir en el resultado

Medicamentos y/o enfermedades que alteran el

clearence de la dexametasona

Niveles de dexametasona muestran variabilidad

individual en individuos sanos

Falsos + se observaron hasta en un 50% de mujeres

que toman ACO por aumento de CBG
 Proporciona una evaluacin integrada de la secrecin del cortisol
durante 24 hs

Mide el cortisol que no esta unido a la CBG por lo que no se

altera por frmacos u otras condiciones que la alteran.

Requiere recoleccin de orina completa y funcin renal normal.

Se recomienda utilizar el lmite superior del ensayo como

criterios de prueba positiva.

Puede ser normal en el SC cclico.

Puede ser normal si el SC es leve (en estos casos puede ser ms

til el cortisol salival)

Dado que los niveles de CLU pueden ser variables se deben

realizar dos recolecciones.
 La prdida del ritmo
circadiano, con la
ausencia del pico del
cortisol nocturno es
una anormalidad
consistente en SC.

RECOMENDACIN 5: realizar 2 medidas de cortisol

salival nocturno.
 La concentracin de cortisol en la saliva no
parece ser afectada por la velocidad de la
produccin de saliva.

El aumento de cortisol sanguneo se refleja

en la concentracin de cortisol salival en
pocos minutos.
 ELISA y LC-MS/MS son los mejor validados.

Sensibilidad 92-100% Para diagnstico

Especificidad 93-100% de S.de Cushing

En adultos la precisin es similar a la de CLU.

En nios para diferenciar S. de Cushing de

pseudocushing sensibilidad 100%
especificidad 95%
 Recoger muestra de saliva 2 noches separadas
entre las 23:00 y 24:00 horas.

Muestra:-babeo en un tubo de plstico

-compresa de algodn (Salivette)

Estable a temperatura ambiente o refrigerador

por varias semanas.

Buena correlacin entre la saliva y los valores de

cortisol srico simultneas en voluntarios sanos.
FALSOS POSITIVOS

Enfermedad depresiva Ritmo circadiano

Trabajadores nocturnos comprometido
Pacientes crticos

Liuet al - , 60 aos.
Al menos1 cortisol salival
20% de los participantes.
elevado
40% de hipertensos - diabticos.

Baidet al - pacientes obesos.

Especificidad de 85% con RIA y 92% con espectrometra de
masas.
 Personas que utilizan regaliz o mastican tabaco.

Fumadores: evitar fumar el da de la muestra.

Contaminacin directa del salivette (sangre o

geles orales).

Cambio de zonas horarias.

Estrs inmediato previo a la toma de muestra.

Trabajadores nocturnos/variables: debe ser

ajustado a la hora de dormir.
FALSOS
POSITIVOS
 Normal: 1dosis suprafisiolgicas de GC
suprime la secrecin de ACTH y cortisol.

S. de Cushing endgeno: ausencia de

supresin a dosis bajas de dexametasona.

Prueba simple, ambulatoria.

 1 mg de dexametasona v/o entre 23:00 y
24:00 horas.

Dosificacin de cortisol sanguneo entre 8:00

y 9:00 de la maana siguiente.

Dosis ms altas (1,5 o 2 mg) no mejoran

significativamente la precisin de la prueba.
 SCREENING = sensibilidad

Respuesta normal = cortisol srico < 5 g/dl. 15% falsos

negativos

Punto de corte < 1,8 g/dl Sensibilidad > 95%

Especificidad 80%.

Punto de corte > 5 g/dl Especificidad > 95%

EVIDENCIA

Adultos: rendimiento similar a otros test.

Pediatra: no existen datos especficos para interpretacin.

 Especificidad mejorada en comparacin con la
prueba de 1 mg ?

Ambulatoria.

Prueba ptima ante sospecha de pseudocushing ,

donde CLU es menos til como prueba inicial.

2 semanas de abstinencia de alcohol, para reducir

falsos positivos.
 Punto de corte para la supresin de 1,8 g/dl:

Sensibilidad > 95% en adultos.

> 94% en pacientes peditricos.

Evidencia en adultos:
Precisin similar o ligeramente menor que otras
pruebas recomendadas para la prueba inicial .
 0,5 mg de dexametasona cada 6 hrs durante
48 hrs.

Dosificacin de cortisol srico 6 hrs luego de

la ultima dosis.

Pacientes peditricos:

40 kg - protocolo inicial de adultos, corte 1,8

mg/dl.
< 40 kg - 30 mg/kg/da (en dosis divididas).
RECOMENDACIN 5:

No se recomienda para screening (1 ):

Niveles de cortisol srico aleatoria o ACTH.

plasmtica.
Urinarios 17-CS.
Prueba de tolerancia a la insulina.
Prueba de loperamida.
Pruebas con fines etiolgicos.
EVIDENCIA

La precisin diagnstica de estas pruebas

para el diagnstico del SC es demasiado bajo
como para recomendarlos.

Otras pruebas se utilizan especficamente

para establecer la causa del SC, por lo tanto,
no son tiles para establecer el diagnstico.
RECOMENDACIN 6:
Individuos con resultados normales y alta sospecha de SC,

hipercortisolismo cclico o presencia de incidentaloma suprarrenal

se recomienda evaluacin por endocrinlogo (1 ).

RECOMENDACIN 7:
Individuos con resultados normales y baja probabilidad de SC,

reevaluar si progresan o aparecen signos o sntomas, en 6 meses

(2 ).

RECOMENDACIN 8:
Individuos con 1 resultado anormal y alta sospecha, se

recomienda una evaluacin por endocrinlogo (1 ).

EVIDENCIA

El hipercortisolismo puede evolucionar de forma

concomitante con la progresin del sndrome
clnico. La probabilidad diagnstica sera mayor al
repetir la prueba.

SC leve o cclico pueden tener resultados normales o

discordantes.

Pseudocushing pueden tener slo un resultado

mnimamente anormal, pero discordante.

Aplazar las pruebas adicionales para permitir la

progresin clnica y bioqumica puede ser til.
 EVALUACIN POSTERIOR
Se recomienda la realizacin de otra prueba (1 ).
 Prueba de la 48-h, 2 mg/d de
dexametasona con CRH
RECOMENDACIN 1:
Sugerimos el uso adicional de la prueba de dexametasona-CRH o la prueba de
cortisol srico medianoche en situaciones especficas (1 ).

EVIDENCIA:
Pacientes con enfermedad de Cushing deben responder con un aumento de
ACTH y cortisol.

Informe inicial - alta precisin diagnstica.

Informes posteriores - menor precisin diagnstica

Indicacin - 48-h de dexametasona 2 mg/d , seguido de CRH (1 mg/kg, iv) 2

horas de la ltima dosis de dexametasona.Dosificacin de cortisol sanguineo
a los 15 min.
 92 pacientes sin sndrome de Cushing:

Especificidad de LDDST - 70%

Especificidad de dexametasona/CRH - 60%

59 pacientes con sndrome de Cushing:

Sensibilidad de LDDST - 96%

Sensibilidad de dexametasona-CRH - 98%

Observaciones para la prueba de dexametasona-

CRH

til ante resultados equvocos del CLU.

Dexametasona debe ser medida al administrar CRH
para excluir falso +.
Intervalo de tiempo entre dexametasona y CRH es
fundamental.
Cortisol srico de medianoche, dormido

Cortisol srico dormido >1,8 mg/dl

- Sensibilidad: 100%
- Especificidad: 20,2%,

Punto de corte de 7,5 mg/dl - Especificidad: 87%.

Nios con SC : > sensibilidad que el CLU (99vs. 88%).

 Cortisol srico
medianoche
Alto ndice de sospecha ,dormido > 1,8 mg/dl
CLU normal o un valor despierto >
Supresin completa con dexametasona 7,5 mg/dl aumenta la
probabilidad de SC.

Cortisol srico medianoche

Bajo ndice de sospecha dormido < 1,8 g/dl excluye
Falta de supresin a dexametasona el SC en el momento de
CLU ligeramente elevada evaluacin.

Utilidad ante insuficiente supresin de dexametasona por

anticonvulsivantes menos de 1,8 g/dl excluye el SC.

Evidencia
La exactitud de cortisol srico medianoche es limitada e
inconsistente entre los estudios.
Cortisol srico medianoche, despierto

Valores > 7,5 g/dl : sensibilidad y especificidad > a

96% .
En obesos: especificidad 83% .

Valores entre 8,3-12 mg/dl -Sensibilidad 90-92%

-Especificidad de 96%

Recordar falsos +.
RECOMENDACIN 2:

No se recomienda la prueba de desmopresina

(2).

Con enfermedad de Cushing----Aumenta de ACTH

Sin sndrome de Cushing -------no responden .

RECOMENDACIN 3:
No realizar ms pruebas en individuos con 2 test
diferentes, negativos, en forma concordante
(excepto en pacientes con sospecha de enfermedad
cclica) (1 ).

RECOMENDACIN 4:
Recomendamos pruebas con fines etiolgicos ante 2
pruebas diferentes con resultados positivos de forma
concordante, salvo ante posible pseudocushing (1
).

RECOMENDACIN 5:
Mayor evaluacin y seguimiento ante resultados
negativos con sospecha de enfermedad cclica y ante
resultados discordantes (2 ).
 Embarazadas
Epilepsia
Insuficiencia renal crnica
SC cclico
Incidentaloma suprerrenal
Embarazadas

RECOMENDACIN 1:
Se recomienda el uso CLU.
No se recomienda pueba de dexametasona (1
).

EVIDENCIA:
Considerar prueba de CLU + en el segundo o
tercer trimestre ante valores mayores a 3 veces el
lmite superior de lo normal.

Las pruebas de dexametasona tiene un mayor

falsos positivos en el embarazo.
Epilepsia

RECOMENDACIN 2:
No recomendamos la prueba de dexametasona
en pacientes que reciben frmacos
antiepilpticos.

Recomendamos cortisol en saliva o CLU (1

).

EVIDENCIA:
Medicamentos anticonvulsivos inducen
aclaramiento de dexametasona, aumentando
falsos positivos.
Insuficiencia renal crnica

RECOMENDACIN 3:
Se aconseja el uso de supresin con 1-mg
dexametasona (2 ).
Evitar CLU.

EVIDENCIA:
Los valores de cortisol en orina disminuyen con
Clcr < 60 ml/min.

Respuesta normal a 1 mg de dexametasona

probablemente excluya el SC, pero respuesta
anormal no es diagnstico.
Sndrome de Cushing cclico

RECOMENDACIN 4:
Se sugiere el uso de CLU o pruebas de cortisol
salival medianoche en lugar de pruebas
dexametasona en pacientes con sospecha de SC
cclico (2 ).

EVIDENCIA:
CLU o cortisol salival pueden mostrar mejor la
ciclicidad.
Sospecha clnica es alta, pero pruebas normales, se
recomienda seguimiento.
Incidentaloma suprarrenal

RECOMENDACIN 5:

Sugerimos el uso de supresin con 1-mg de dexametasona.

CLU en pacientes con sospecha de SC leve (2 ).

EVIDENCIA:

No hay concenso del mejor algorritmo diagnstico en esta poblacin.

CLU menos sensible que pueba con 1 mg de dexametasona para la

identificacin del sndrome de Cushing en esta poblacin (punto de
corte de 1,8 mg/dl.)

ACTH o DHEAS suprimida apoya el diagnstico de SC en pacientes con

masas suprarrenales.

.
 Recomendaciones hechas son de baja a muy baja calidad.

Diagnstico de SC depende de la calidad y rendimiento de los

ensayos del cortisol por RIA, ELISA o LC-MS/MS.

Datos contradictorios sobre la necesidad de tratar el

sndrome de Cushing subclnico leve o supuesta, sobre todo
en pacientes con incidentalomas suprarrenales.