Cáncer Enfermedad Genética Oncología Primera Exposición Grupo 2

BASES GENTICAS DEL
CNCER.
Christian Alvarado Surez.
Alejandro Poma Vargas.
Enfermedad neoplsica con
Cncer

transformacin de las clulas.
Conjunto de enfermedades que implican
: un exceso de clulas malignas, lo que
produce una invasin del tejido
circundante o la metstasis al desarrollo
de nuevos tumores.
Cncer es un trmino genrico que
designa un amplio grupo de enfermedades
que pueden afectar a cualquier parte del
organismo, y tambin se habla de tumores
malignos o neoplasias malignas.
Granados GM, Herrera GA, Manual de Oncologa. Procedimientos mdico quirrgicos. 4ta ed. Mc Graw Hill; 2010.
Una caracterstica del padecimiento es
la multiplicacin rpida de clulas anormales
ms all de sus lmites habituales y pueden
invadir partes adyacentes del cuerpo o
propagarse a otros rganos, proceso conocido
como metstasis, que es la principal causa de
muerte.
Esta afeccin tambin resulta de la interaccin

entre los factores genticos del paciente y tres
categoras de agentes externos y a lo largo de
la vida, las clulas pueden ir acumulando
mutaciones como consecuencia de la
exposicin a agentes qumicos, radiaciones,
virus, etc.
La carcinognesis es un proceso complejo
en el que se piensa que estn implicados
numerosos genes. Existen determinados
genes cuya expresin conduce en un
momento dado, generalmente a travs de
la sntesis enzimtica, a la supervivencia o
muerte celular.
Genes
Supresores
Oncogenes.
Granados GM, Herrera GA, el 50% de los

Manual de Oncologa. tumores
Procedimientos mdico 15-30% de muestran
quirrgicos. 4ta ed. Mc Graw los alteraciones
Hill; 2010. tumores de p53
humanos.
Oncogenes:
contribuyen a la originarn protenas con
malignizacin de la
Proto- estirpe celular,
expresin funcin alterada
que
oncogenes y convirtindolos en
favorecern el crecimiento y
la invasividad tumoral.
Oncogenes. oncogenes.
Los oncogenes slo precisan
estar mutados en un alelo,
incluidos en el Determinados cambios para que se produzca la
genoma humano que sobreexpresin
regulan el
estructurales y
funcionales en los de una protena dada y esta
crecimiento y la proto-oncogenes ejerza su accin promotora.
diferenciacin celular.
En los genes supresores es

se expresan en necesario que estn mutados
diferentes momentos El trmino proto- los dos alelos, de forma que el
del ciclo y son oncogn puede ser gen no se exprese de ninguna
confuso. manera.
imprescindibles para
su regulacin.
Mecanismos De Activacin Oncognica
El paso o activacin de protooncogn a oncogn se puede producir
por diferentes mecanismos:
Translocacin: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro.

Esto da lugar a una alteracin en la transcripcin del DNA.
Mutaciones puntuales: sustitucin de un par de bases por otro par

en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T.
Amplificacin: las clulas eucariotas estn formadas por un

genoma diploide. En determinadas cirucunstancias una de las
copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de
expresin, dando lugar a la amplificacin del gen.
Mutagnesis por insercin: producida por la insercin del ADN del

virus en el genoma del husped.
Tipos De Oncogenes
Retrovirales: El virus se integra en el

cromosoma de la clula infectada,
previa conversin de su ARN en cadena
doble de DNA en el citoplasma. Si el
locus es un proto-oncogn, la insercin
puede condicionar cambios en la
expresin del mismo, contribuyendo a la
carcinognesis.
En el virus del sarcoma de Rous,el gen src (tirosn-
kinasa) es el causante de la transformacin
oncognica.
Entre los retrovirus que inducen cncer en humanos
estn el HTLV-1 asociado al sndrome
leucemia/linfoma de clulas T del adulto, y el
HTLV-2 asociado a enfermedades proliferantes
malignas de clulas T.
Virus ADN: Se integran en el
genoma del husped de forma
permanente. Pueden expresar
de esta manera genes como E1A
y E1B que inactivan p53 y pRB y
tambin estimular la ciclina A y
E.
Se han constatado tres tipos de virus con
importancia oncognica clnica:
los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr
en relacin con linfoma Burkitt y el carcinoma
nasofarngeo.
los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis
B en relacin con el hepatocarcinoma
los papilomavirus en relacin con el

carcinoma de cervix , anorrectales, esfago y
piel.
Oncogenes detectados por transferencia
gnica:
Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-ras, K-
ras, N-ras.
Ejemplo tpico activacin oncognica por mutacin
puntual.
Estn implicados en la transduccin de seales desde la
membrana al ncleo.
Relacionados con el cncer de colon y pulmn.
En este ltimo el K-ras es predictor del pronstico del
tumor.
Oncogenes detectados por
anomalas cromosmicas:
Pueden producirse por dos tipos de

alteraciones en los cromosomas:
Translocaciones: la primera en
describirse fue la del cromosoma
Philadelphia (9,22) (q34,q 11), que
est presente en el 95% de los
pacientes con leucemia mieloide
crnica
Deleciones: la prdida de parte del
ADN se ha asociado a diferentes
tumores. Es el caso de los
retinoblastomas en los que se
produce del(13q14) , y del tumor de
Wilms del (13q11).
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Su funcin es contraria a la del oncogn, aunque la ejercen por
*Antioncogenes un mecanismo distinto.
*Oncogenes recesivos
*Oncosupresores
Tipos protenas para las que codifican los genes
supresores
Factores inhibidores del crecimiento celular.
Receptores de esos factores inhibidores o de hormonas que
frenan el crecimiento clulas.
Protenas citoplasmticas que intervienen en los sistemas de
transduccin de seales acoplados a los receptores anteriores.
Factores de transcripcin que dirijan la expresin de genes cuyos
productos proteicos frenan el ciclo celular o producen apoptosis.
Protenas que frenan el ciclo celular o producen apoptosis.
Cuando una mutacin del gen conduce a la sntesis de una
protena no funcional o impide esa sntesis, la proliferacin deja
de estar controlada o la apoptosis nunca tiene lugar, por lo que
aparece una proliferacin excesiva, a menudo con acumulacin
de daos genticos en las clulas.
Para que estos genes supresores adquieran su capacidad
oncognica, necesitan sufrir mutaciones independientes en
ambos alelos, de manera que pierdan completamente su
capacidad funcional. Es decir, la alteracin se manifiesta con
carcter recesivo.
Hiptesis de Knudson
modelo de los dos eventos
(1971)
La existencia de mutaciones en los genes supresores de
tumores fue propuesta originalmente en 1960 para explicar
el hecho de que algunos tumores pueden aparecer en
formas hereditaria y espordica.
Forma hereditaria
1. Heterocigoto para una mutacin en las clulas germinales
en un gen supresor tumoral.
2. Evento somtico que inactiva el otro alelo o
silenciamiento transcripcional.
Forma espordica
1. Dos eventos somticos en la misma clula.
Gen Del Retinoblastoma
(13q14) Fue el primer gen en el que se descubri su relacin con el
cncer.
Codifica una protena nuclear, pRB, cuya funcin es la de
bloquear el ciclo celular ante una lesin del DNA.
Si se produce una mutacin en el gen RB (por mutacin
puntual, por delecin, por sustitucin) se favorecer la
proliferacin incontrolada de la clula.
La alteracin de la funcin de pRB la podemos encontrar en
pacientes con retinoblastoma, osteosarcoma, tumores de
vejiga, prstata, mama, microctico de pulmn, crvix y
algunas leucemias.
Codifica una protena nuclear de 53 Kd. La funcin del P53 en
Gen P53
estado normal es la de regulacin del ciclo celular ante un dao
(17p13) del DNA, por lo que se le ha denominado "guardin del genoma".
Las mutaciones del P53 se encuentran en aproximadamente la
mitad de los tumores humanos malignos. Son fundamentalmente
mutaciones por sustitucin.
El P53 aparece mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales,
el 50% de los carcinomas de pulmn y el 40% de los carcinomas de
mama. Es signo de mal pronstico y se suele relacionar con
diseminacin y metstasis.
Mutaciones de la lnea germinal en P53 pueden dar lugar a
consecuencias espectaculares como el sndrome de Li-
Fraumeni, en el que los individuos de una familia pueden
padecer diversos sarcomas, tumores cerebrales, leucemias
y carcinomas suprarrenocorticales, entre otros tumores.
Tiene una herencia autosmica dominante.
En este sndrome un alelo est inactivado en la lnea
germinal, por lo que slo requiere una mutacin somtica
en el alelo restante para que aparezca un tumor.
Genes De Susceptibilidad De Desarrollar
Cncer De Mama Y Ovario
Entre un 5-10% de estos tumores se originan por mutaciones
hereditarias en dos genes:
BRCA-1 (17q):
Se conocen hasta 63 mutaciones germinales que conllevan un riesgo
elevado de padecer cncer de mama y tambin de ovario, sobre todo
en relacin con edad precoz (45%) y con historia familiar (90%). No se
detectan en cnceres de mama espordicos. En los varones aumenta
ligeramente la incidencia de cncer de prstata.
BRCA-2 (13q):
Presenta mutaciones en el 40% de los cnceres de mama de aparicin
precoz. Su presencia, por tanto, confiere un riesgo elevado de
padecer cncer de mama, aunque tiene menos relacin con el cncer
de ovario que la alteracin de BRCA-1.
Gen Del Tumor De Wilms
WT-1 (11p13):
Se asocia a aniridia, retraso mental y anomalas genitourinarias.
WT-2 (11p15):
Da lugar al llamado sndrome de Becwith-Weidemann, que no tienen
ninguno de los sntomas previos.
Ambos genes se lesionan por deleciones.
La protena que codifica el DCC tiene propiedades de adhesin celular,
Gen DCC
por lo que al estar alterado se aumenta su capacidad de adhesin y/o
(18q21) invasin.
En un 70% de los carcinomas colorrectales aparecen prdidas allicas
en la banda 18q21, asocindose en estos casos a una mayor tasa de
metstasis y menor esperanza de vida.
En estos casos se emplea una quimioterapia ms agresiva. Al tratarse
de una delecin del gen estos pacientes seran candidatos a terapia
gnica incorporando la regin de DNA que falta.
Poliposis Colnica Adenomatosa
APC (5q21):
Presenta mutaciones, como deleciones, sustituciones de aminocidos y
prdidas de heterozigotidad (LOH). Este gen se expresa en distintos
tejidos, pero slo produce tumores de colon. Se utiliza como marcador
de riesgo para cncer de colon familiar.

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Esta afeccin tambin resulta de la interaccin

Granados GM, Herrera GA, el 50% de los

En los genes supresores es

Translocacin: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro.

Mutaciones puntuales: sustitucin de un par de bases por otro par

Amplificacin: las clulas eucariotas estn formadas por un

Mutagnesis por insercin: producida por la insercin del ADN del

Retrovirales: El virus se integra en el

los papilomavirus en relacin con el

Pueden producirse por dos tipos de

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