Etiologia i Patogeneza

Diabetului Zaharat

Conf. Dr. Cristian Guja MD, PhD

Institutul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice

Prof. NC Paulescu, Bucureti, Romnia
 Araeteus din Capadoccia
Diabetul O boal misterioas

"Diabetul este o boal misterioas care din fericire nu

este foarte frecvent. Ea const n topirea esuturilor i
oaselor n urin. ...... Pacienii urineaz fr ncetare,
urina curgnd ca un pru .... Pacienii sunt torturai de
o sete nestvilit; ei nu se opresc niciodat din but i
urinat dar cantitatea de urin o depete pe cea a
lichidelor ingerate. ....
Emacierea avanseaz foarte rapid i ca urmare existena
pacienilor este trist i dureroas. ....
Sfritul bolii este moartea.
 Patogenie Diabet Zaharat

Cauza primordial a diabetului zaharat este reprezentat

de scderea secreiei de insulin de ctre celulele beta
pancreatice

- Distrugerea celulelor beta pancreatice cu scderea masei

beta celulare
- Autoimun (DZ tip 1)
- Apoptoz (DZ tip 2)

- Scderea capacitii funcionale a celulelor beta de a

secreta insulina
 Etiopatogenia
Diabetului Zaharat de tip 1
 Diabetul Zaharat tip 1a
Boal cronic frecvent, cu patogenie autoimun

Distrugere masiv i specific a celulelor beta pancreatice

secretante de insulin, cu prezervarea celulelor alfa secretante de
glucagon.

Distrugerea celulelor beta prin mecanism autoimun mediat de

limfocitele T la subiecii predispui genetic.

Procesul autoimun este ndreptat mpotriva unor antigene

beta celulare (autoantigene) parial identificate

mpotriva acestor antigene apar auto-anticorpi specifici -

marker al autoimunitii
mpotriva acestor antigene se dezvolt rspunsuri imune de
tip celular
 Autoantigene beta celulare

Insulina i proinsulina

GAD65 (Fragmentul de 65 kDa al GAD - Glutamic Acid

Decarboxylase)

Proteinele din familia de Proteine Tirozin Fosfataz like (IA-2)

Transportorul de Zinc ZnT8

 Structura cristalina a insulinei

Hexamer
insulina

Celula beta
 Autoanticorpi anti beta celulari

ICA (Islet Cell Antibodies)

70-80% din pacieni la debut; cei mai predictivi

Anti-insulinici IAA (Insulin Autoantibodies)

50-70% din pacieni la debut; mai frecvent la copii

Anti GAD65 GADA (GAD Autoantibodies)

70-80% din pacieni la debut

Anti Tirozin Fosfataz - IA2A (IA2 Autoantibodies)

55-75% din pacieni la debut; mai frecvent la copii

Anti Transportor de Zinc (ZnT8 Autoantibodies)

 Semnificaia autoanticorpilor

Marker al procesului autoimun

Nu sunt patogenici Cazuri de DZ tip 1 la subieci cu a-

gammaglobulinemie congenital

Valoare predictiv pentru apariia DZ tip 1 la subiecii aflai la

risc

Difereniere ntre DZ tip 1 autoimun i alte forme de DZ (DZ

tip 1b, DZ tip 2, MODY, etc.)

Difereniere ntre DZ tip 1 lent (LADA) i DZ tip 2

 Insulita n DZ tip 1

Numr redus de celule pancreatice, lipsite de

granule insulinice.

Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice

CD8(+), limfocite T helper CD4(+), celule
mononucleare i celule K
Aspect de insulit n DZ tip 1

Infiltrat
mononuclear

Din colecia Willi Gepts

Factori necesari pentru apariia unei boli autoimune

Fathman et al. Nature Immunology (9): 759-761 (2001)

 Diabetul Zaharat tip 1a

DZ tip 1 apare la subiecii predispui genetic.

DZ tip 1 este o boal multifactorial a crei etiopatogenie

include pe lng factorii genetici i unii factori de mediu,
incomplet elucidai nc.

DZ tip 1 este o afeciune complex, poligenic cu multe alele

predispozante i protectoare care interacioneaz unele cu
celelalte dar i cu diveri factori de mediu n generarea riscului
global de boal
 Argumente genetic

Exist o agregare familial semnificativ a cazurilor de diabet

zaharat [Todd et al. Diabetes 1992]

Riscul de apariie a DZ tip 1 pe parcursul vieii este de 0.4%

n populaia general dar 6% pentru rudele de gradul 1 i la
33% n cazul gemenilor identici

s = 15 (6%/0.4%) [Risch et al. AmJ Hum Genet 1987]

Frecvena afectrii gemenilor monozigoi este mai mare dect

a gemenilor dizigoi [Barnett et al. Diabetologia 1981]

Concordana maxim la gemenii monozigoi este de 34-50%

[Olmos et al. Diabetologia 1988]
 Antigene HLA Diabetogene

HLA Clasa a II-a

HLA - DR3 i sau DR4

Peste 90-95% din diabetici purttori ai DR3 sau DR4
comparativ cu 50% n populaia general

HLA-DQ2

HLA-DQ8

Riscul maxim la heterozigoii HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8

Pn la 30-35% din pacienii DZ tip 1 comparativ cu 2.5% din
populaia general
 Antigene HLA Protectoare

HLA DR2

HLA DQ6

HLA DQ7

HLA DQ9

Efectul HLA Protectoare este

DOMINANT
 ase gene implicate cu siguran n
patogenia DZ tip 1 la om

IDDM1 Genele HLA de pe cromozomul 6p21

IDDM2 Gena insulinei de pe cromozomul 11p15

IDDM12 Gena CTLA4 de pe cromozomul 2q33

Gena Lyp/PTPN de pe cromozomul 1p13

Regiunea IL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15

Regiunea IFIH1 de pe cromozomul 2q24.3

 Predispoziie genetic ?

Robin Goland, Columbia University New York, USA

 Argumente factori de mediu

Frecvena afectrii gemenilor monozigoi 50%

Diferene n frecvena bolii la populaii nrudite genetic

Creterea incidenei bolii nregistrat n ultimele decenii,

procentul mediu fiind de 3-4% pe an.

Creterea spectaculoas a incidenei DZ tip 1 n rile din

Europa de Est dup anul 1989

Este puin probabil ca explicaia s fie o modificare a

factorilor genetici de susceptibilitate dat fiind intervalul scurt
(10-30 ani), insuficient pentru a admite posibilitatea unor
schimbri majore n informaia genetic.
Incidena DZ tip 1 n Europa conform
studiului EURODIAB

Green et al. Lancet, 1992

 Creterea incidenei DZ tip 1 n Finlanda
(copii 0-14 ani)
70

60

50

40

30

20

10

0
1950 1960 1970 1980 1995
Creterea incidenei DZ tip 1 n Romnia
(copii 0-14 ani/0-17 ani)
 Factori de mediu posibil implicai

Factori Virali
Enterovirusurile (Coxsackie B3, Coxsackie B4)
Retrovirusurile
Rotavirusurile
Virusurile urlian, rubeolic, citomegalic, hepatit C, etc.

Factori Alimentari/Nutriionali
Introducerea precoce a alimentaiei artificiale cu lapte de vac
Carena de Vitamina D
Coninutul crescut de Nitrai Nitrii Nitrozamine
Carena de Zinc
 Secreia Fiziologic de Insulin
Cele 2 faze ale insulinosecreiei dup stimularea cu glucoz i.v.
 Evoluia natural a DZ tip 1
TRIGGER
DIN MEDIU
DECLANATOR

AUTOIMMUNITATE TIP CELULAR (CELULE T)

AUTOANTICORPI (ICA, IAA, GADA, IA2A)

MAS BETA CELULAR

PIERDEREA PRIMEI FAZE A

INSULINOSECREIEI (IVGTT)

TOLERAN ALTERAT
PREDISPOZIIE INSULIT LA GLUCOZ (OGTT)
GENETIC DISTRUGEREA
CELULELOR DEBUT
PRE-
BETA DIABET
CLINIC
DIABET

TIMP
ani luni, ani luni ani
 nainte de insulin

Robin Goland, Columbia University New York, USA

 1921-1922

Robin Goland, Columbia University New York, USA

 Dup insulin

Robin Goland, Columbia University New York, USA

 Prezent

Robin Goland, Columbia University New York, USA

 De reinut ! (1)

Distrugerea autoimun a celulelor beta pancreatice

Auto-antigene specifice: GAD, Insulin, IA-2

Serologic: Anticorpi anti celulari - GADA, IAA,

IA-2A, ICA, ZnT8A

Histologic Insulit: Infiltrarea insulelor pancreatice

cu celule imune
 De reinut !(2)

Factori genetici: HLA DQ2/DQ8 ; DR3/DR4, Gena

Insulinei

Factori de mediu: Infecii virale, Introducerea

precoce a alimentaiei artificiale, Caren Vitamina D
 Etiopatogenia
Diabetului Zaharat de tip 2
 Patogenie DZ tip 2

Diabetul Zaharat tip 2 cuprinde un grup heterogen de boli n

care sunt implicate etiopatogenic, n proporii variabile, dou
defecte metabolice majore:
- deficiena betacelular;
- rezistena esuturilor-int la aciunea insulinei.

Obezitatea i insulinorezistena sunt elementul definitor pentru

majoritatea (peste 80%) cazurilor de DZ tip 2 (forma DZ tip 2
obez)

Condiia sine qua non pentru trecerea din fazele preclinice n

etapa franc hiperglicemic este reprezentat de instalarea
deficitului secretor insulinic.
 Triumvirat

Scderea funciei
secretorii beta celulare

Creterea produciei Scderea captrii

hepatice de glucoz periferice a glucozei

Insulinorezisten periferic
 Produsul dintre
indicele de
Indicator funcie beta celular

insulinorezisten i
rspunsul secretor
insulinic este
constant

Indicator insulinorezisten
Lipsa de compensare pentru insulinorezisten
va determina evoluia ctre DZ
Indicator funcie beta celular

Indicator insulinorezisten
 Primul semn al disfuncie beta celulare este
pierderea primei faze a insulinosecreiei
Rspuns insulinosecretor la glicemie 200 mg/dL
Rspuns secretor insulinic

2.5
Normal
(ng/ml/islet)

2.0
1.5
Diabet
1.0
0.5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Timp (ore)

Dup Ward WK et al. Diabetes Care 1984; 7: 491502.

 Declinul funciei beta celulare n DZ tip 2
este progresiv i inexorabil

100

80 Iniierea tratamentului
-cell function (%)

60

40

20 P < 0.0001

0
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6
Timp din momentul diagnosticului (ani)

HOMA model, diet-treated (n = 376) Adaptat dup Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40(Suppl.):S21S25.
Rolul Obezitii n apariia
Diabetului Zaharat de tip 2
 esutul adipos

Grsime
intramuscular esut adipos subcutanat (Adipocite)
Grsime
ectopic
Grsime
intrahepatic

esut adipos visceral

(Adipocite)

esutul adipos visceral este mult mai activ

metabolic dect cel subcutanat
DeFronzo. B J Diab Vasc Dis 2001
 Obezitatea visceral

Raport talie old >1.1

Circumferin abdominal:
> 94 cm brbai
> 80 cm femei

AGL TNF- Alte citokine Insulino-Rezisten

 Creterea AGL i depunerea lor ectopic

Scderea insulinosecreiei
induse de hiperglicemie

Gluconeogenez
Captare Glucoz
AGL

Captare Glucoz
Acumularea de lipide ectopice n celula beta

Normal DZ tip 2
 Defecte tisulare multiple n DZ tip 2

Scderea secreiei de insulin Scderea efect incretinic

Celule
Creterea lipolizei

Celule
Creterea HIPERGLICEMIE
secreie de Creterea
glucagon reabsorbiei
renale a
glucozei

Scderea
captrii
Creterea produciei tisulare Disfuncie glucozei
de glucoz Neurotransmitori

De Fronzo RA. Diabetes 2009;58:77395

 Patogenia DZ tip 2

DZ tip 2 este o boal complex n a crei etiologie sunt

implicai att factori genetici ct i factori de mediu, dobndii.
Componenta genetic (demonstrat de concordana de
aproape 90% la gemenii identici) este incomplet elucidat
Factorii de mediu/comportamentali includ
Alimentaia hipercaloric
Sedentarismul,
Stresul
Stilul modern de via
Obezitatea
Factorii de mediu au fost asociai de regul cu accentuarea
rezistenei la insulin.
 Dinamica descoperirilor n Genetica DZ2
De la 2 loci n 2002 la > 150 actual

Prasad et al. Genes (Basel). 2015 Mar 12;6(1):87-123. doi: 10.3390/genes6010087.

 CONCLUZII
Factorii genetici n DZ tip 2
n afar de genele PPAR / IRS1 (insulinorezisten) precum i
a FTO (obezitate), toate celelalte gene identificate pn n prezent
afecteaz creterea/dezvoltarea celulelor beta, respectiv
capacitatea lor de insulinosecreie
Rolul Alimentaiei
Rolul Sedentarismului
 Prevalena Obezitii i DZ la Aduli n SUA
Obezitate (BMI 30 kg/m2)
1994 2000 2009

No Data <14.0% 14.0-17.9% 18.0-21.9% 22.0-25.9% >26.0%

Diabet
1994 2000 2009

No Data <4.5% 4.5-5.9% 6.0-7.4% 7.5-8.9% >9.0%

CDCs Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System

available at http://www.cdc.gov/diabetes/statistics
 Previziuni 20152040

IDF. Diabetes Atlas 7th Ed. 2015

 De reinut ! (1)

Eecul celulelor beta de a compensa adecvat pentru

insulinorezistena periferic

Obezitatea este cea mai frecvent cauz a

inulinorezistenei.

Majoritatea subiecilor obezi au funcie beta celular

normal i ca urmare nu vor face niciodat diabet
zaharat.

Deficitul secretor al celulelor beta este obligatoriu i

are o important predispoziie genetic
 De reinut !(2)

DZ tip 2 este o afeciune PROGRESIV

Disfuncia beta celular duce mai nti la apariia

fazelor incipiente de prediabet (toleran alterat la
glucoz i glicemie a jeun alterat).

Disfuncia beta celular apare cu mult timp naintea

diagnosticului bolii.

Progresia disfunciei celulelor beta i moartea lor

progresiv (apoptoz) va duce ca n final toi pacienii
cu DZ tip 2 s aibe nevoie de tratament cu insulin
 De reinut !(3)

Hiperglicemia per se poate agrava deficitul secretor

insulinic i insulinorezistena periferic
(glucotoxicitate)

Creterea eliberrii de acizi grai liberi din estul

adipos i depunerea lor ectopic pot agrava deficitul
secretor insulinic si insulinorezistena periferic
(lipotoxicitate)