Concepte generale

Doza de drog
administrat

Dezintegrarea
Farmaceutic drogului

Farmacocinetica Absorbia/distribuia
metabolism/excreie

Farmacodinamia Interaciune
Drog/Receptor

Farmacoterapeutica Efectul drogului

sau Rspunsul
Introducere

Farmacodinamia studiaz efectele biochimice i

fiziologice ale drogurilor i mecanismele lor de
aciune
Aciunea drogului
Cile principale prin care acioneaz drogurile sunt via
interaciune cu proteinele celulare (mai precis,
receptori), canale ionice, enzime i proteine de
transport/carrier.
n plus, drogurile pot aciona prin ele nsele, mecanic
sau chimic.
Este util de tiut care sunt principiile de baz ale
aciunii drogurilor.
Principiile aciunii drogului

Stimulare: Accentuarea (ntrirea) nivelului unei activiti

biologice specifice. De ex., adrenalina crete frecvena
cardiac.
Deprimare: Diminuarea nivelului unei activiti biologice
specifice. De ex., barbituraii deprim activitatea SNC.
nlocuire: nlocuirea hormonilor naturali sau enzimelor
(sau oricrei substane) care sunt insuficiente n organism.
De ex., insulina n tratamentul diabetului.
Aciune citotoxic: Efecte toxice asupra
microorganismelor patogene sau celulelor canceroase.
Cum se pot ntmpla toate?
Un drog poate produce toate efectele enumerate n
virtutea oricrei din urmtoarele aciuni.
1. Prin intermediul enzimelor: un drog poate fie
stimula fie inhiba o enzim.
2. Prin intermediul receptorilor: aceasta se
ntmpl cnd un drog i produce efectele prin
ataarea lui la o protein numit receptor care la
rndul ei regleaz funcia celular.
Acionarea receptorului este calea cea mai obinuit
pentru producerea efectului.
Continuare

3. Aciune fizic: Proprietatea fizic este

responsabil de aciunea drogului. De ex.,
radioizotopul I131 i ali radioizotopi.
4. Aciune chimic: Drogul acioneaz extracelular
dup o ecuaie chimic simpl. De ex., antiacidele
care neutralizeaz acidul gastric.
Receptor

Cel mai bine caracterizai receptori sunt proteine

regulatorii care mediaz aciunile semnalelor chimice
endogene (cum ar fi neuro-transmitorii i
hormonii).
Aceast clas de receptori mediaz efectele multor
dintre cei mai utili ageni terapeutici.
Ali receptori
Alte clase de proteine identificate ca fiind
receptori pentru droguri includ:
1. Enzime, care pot fi inhibate (sau, mai puin
obinuit, activate), prin legarea drogului (de ex.,
dihidrofolat reductaza, receptor pentru drogul
antineoplazic metotrexat).
2. Proteine de transport (de ex., Na+/K+ ATPaza,
receptorul membranar pentru glicozidul
cardioactiv digitalis)
3. Proteine structurale (de ex., tubulina)
Agonist & Antagonist

Cnd un drog se leag la un receptor pot apare

urmtoarele rezultate (pe baza crora drogurile sunt
clasificate).
Agonist: cnd un drog se leag de receptor i-l
activeaz pentru a produce un efect.
Antagonist: cnd un drog se leag de receptor i
previne aciunea unui agonist (dar nu are aciune
prin el nsui).
Ali termeni

Agonist invers: cnd un drog activeaz un

receptor pentru a produce un efect n direcia
opus celei determinate de agonist.
Agonist parial: cnd un drog se leag la receptor
i-l activeaz dar produce un efect submaximal
(prin antagonizarea efectului agonistului deplin).
Agonist & Agonist invers
Afinitate & Activitate intrinsec

Afinitate: Este capacitatea drogului de a se lega la un

receptor (doar legare)
Activitate intrinsec: Este capacitatea unui drog de a
activa receptorul dup ocuparea acestuia (legarea de
receptor).
Agonist

Agonitii sunt substane chimice care

interacioneaz cu un receptor iniiind o reacie
chimic/biochimic n celul avnd ca rezultat
producerea unui efect.
Exemplu Acetilcolina (Ach) este agonist al
receptorului muscarinic din celula cardiac.
Are att Afinitate ct i Activitate intrinsec
maxime.
Ce este un agonist al receptorului?
Orice drog care se leag la receptor i stimuleaz
activitile funcionale.
De ex.: Ach

Receptor
Efect

Acetilcolina

O celul
Antagonist

Un drog care se leag la receptor i blocheaz

efectul unui agonist pentru acel receptor.
Atropina este antagonist al Ach la nivel de
receptor muscarinic.
Va avea numai Afinitate dar nu i Activitate
intrinsec.
Ce este un antagonist?
Orice drog care previne legarea unui agonist
De ex.: Atropina (drog anticolinergic)

Atropina

Acetilcolina
Agonist invers

Agonitii inveri sunt substane chimice care

interacioneaz cu un receptor dar produc efectul opus
determinatde cel mai bine recunoscut agonist pentru
acel receptor.
Va avea Afinitate i Activitate intrinsec negativ.
Exemplu: Flumazenil este un agonist invers al
benzodiazepinelor.
Agonist invers

Orice drog care se leag de un receptor i

produce un efect opus dect al unui agonist.

Receptor Efect opus celui al

adevratului
agonist

Agonist invers

O celul
Agonist parial

Agonistul parial activeaz receptorul pentru a

produce un efect; rspunsul obinut este mai
redus dect cel determinat de agonistul deplin.
Agonistul parial blocheaz aciunea
agonistului.
Va avea Afinitate dar Activitate intrinsec
submaximal.
Agonist parial
Produce rspuns submaximal

Agonist parial Efect submaximal

Agonist deplin
Tipuri de receptori
Sunt ei specifici?
Obinuit, dar nu totdeauna

Exist subtipuri?
uneori
exemple:
Exist cteva subtipuri de receptori pentru adrenalin
Pot fi cteva tipuri de receptori:
Adrenalina

Receptori 1 Receptori 2
n cord n bronhiole
Examples of specialized receptors

Type Subtype Endogenous Ligand

LIGAND-GATED CHANNELS
Acetylcholine Nicotinic Acetylcholine
GABA A GABA
Glutamate NMDA, kainate, AMPA Glutamate or aspartate
G-PROTEIN-COUPLED RECEPTORS
ACTH - ACTH
Acetylcholine Muscarinic Acetylcholine
Adrenergic 1, 2, Epinephrine and norepinephrine
GABA B GABA
Opioid , , Enkephalins
Serotonin 5-HT1-7 5-HT
Dopamine D1-5 Dopamine
Adenosine A1, A2a, A2b, A3 Adenosine
Histamine H1, H2, H3, H4 Histamine

TYROSINE KINASE RECEPTORS

Insulin - Insulin
NGF - NGF
EGF - EGF

NUCLEAR HORMONE RECEPTORS

Estrogen , Estrogen
Glucocorticoid Type 1 Glucocorticoid, mineralocorticoid
Type 2 Glucocorticoid
Androgens - Testosterone
O problem

Adrenalina este un drog nespecific: este agonist att

pentru receptorii 1 ct i 2

Poate fi acest lucru o problem pentru cineva cu

astm i hipertensiune?
O soluie

Au fost dezvoltai agoniti mult mai specifici:

De ex.: terbutalina este un agonist mai specific al
receptorului 2 care este utilizat pentru tratamentul
pacienilor cu astm.
Concepte majore

Adesea drogurile acioneaz legndu-se de un

receptor
Receptorii se gsesc n membrana celular, n
citoplasm i n nucleul celular
Orice se leag de un receptor este un ligand
Interaciunea Drog-Receptor
n cele mai multe cazuri, un drog (D) se leag la un
receptor (R) printr-o reacie bimolecular reversibil

Antagonitii se pot lega la receptor ocupnd locurile de

legare i de aceea particip numai n primul equilibrium.
Agonitii au caracteristici structurale corespunztoare
pentru a fora receptorul legat s intre n conformaie
activ (DR*).
Aceste modificri conformaionale conduc la o serie de
evenimente care n final determin rspunsul celular.
Analiza ocuprii receptorului
Msurarea afinitii

kd este o msur relativ a afinitii unui drog

pentru receptorul su.
Variaz invers cu afinitatea drogului pentru
receptor.
Drogurile cu afinitate nalt au valori sczute
ale kd i ocup un numr mai mare de
receptori dect drogurile cu afiniti mai
sczute.
Interaciunea drog-receptor
n general, intensitatea rspunsului crete cu doza.
Interaciunea drog-receptor se supune legii aciunii
masei

Emax x [D]
E= KD+[D]
Legea aciunii masei

E este efectul observat al dozei [D] dintr-un drog

Emax este rspunsul maximal
KD este constanta de disociere a complexului receptor-
drog
KD este obinuit egal cu doza dintr-un drog la care este
produs jumtate din rspunsul maximal.
Clasificarea receptorilor

Receptori cuplai cu proteina G

Receptori canale ionice
Receptori enzimatici
Receptori intracelulari (regleaz expresia
genelor)
Canale ionice
Suprafaa celulei include canale ionice specifice
pentru Ca2+, K+, or Na+
Aceste canale ionice sunt controlate de receptori
De ex., Gs deschide canalele Ca2+ din miocard i
muchiul scheletic iar Gi deschide canalele de K+
din cord
Unii receptori moduleaz, de asemenea, canalele
ionice fr intervenia proteinei de cuplare sau a
mesagerului secund.
De ex., benzodiazepinele moduleaz canalele Cl-
din creier
Canale ionice
Doza versus Rspuns

Rspunsul crete pn atinge maximum, ulterior

rmne constant n ciuda creterii dozei Efect de
platou
Curba doz-rspuns

Din acest punct,

% Rspuns

creterea dozei nu
crete rspunsul

DOZA de drog
Curba Log doz-rspuns
Curba doz-rspuns este o
hiperbol rectangular
Dac doza este trasat pe o
scal logaritmic, curba
devine sigmoid
Poate fi observat o relaie
linear ntre log dozei i
rspuns
Eficacitatea i Potena
Eficacitatea este rspunsul maxim produs de un
drog
Depinde de numrul de complexe drog-receptor
format
Potena este msura a ct de mult drog este
necesar pentru a evidenia un rspuns dat.
Cu ct este mai sczut doza necesar pentru a
determina un anumit rspuns, cu att mai potent
este acel drog.
DE50
Este doza de drog care determin 50% din rspunsul
maximal
Un drog cu DE50 este mai potent dect un drog cu o
DE50 mai mare.
Potena drogului A >Drog B > Drog C
A B C
100%
% rspuns

75%

50%

25%

0%
10mg 20mg 30mg 40mg 50mg 200mg
Log concentraiei drogului
Eficacitatea i Potena

C
 Potena Eficacitatea

Doza necesar pentru a Maximul efectului unui

produce 50% din efectul drog
maximal (DE50) nlimea curbei pe axa X
Poziia relativ a DRC pe axa indic eficacitatea drogului
X Cu ct este mai nalt DRC,
Cu ct DRC este mai la cu att este mai eficace
stnga cu att mai potent drogul
este drogul
Panta DRC
Panta poriunii medii a DRC (dose-reponse curve)
variaz de la drog la drog.
O pant abrupt indic faptul c o cretere mic a
dozei produce rspunsuri mari.
 Hidralazina - abrupt

Tiazide - plat

Doza drog
Panta
DRC abrupt DRC plat
Cretere moderat a Creterea moderat a
dozei conduce la un dozei conduce la creteri
rspuns mai crescut
reduse ale rspunsului
Doza necesit
Doza nu necesit
individualizare pentru
pacieni diferii individualizare pentru
Nedorit i neobinuit pacieni diferii
De dorit i comun
Curbele doz-rspuns quantale
Curba quantal doz-efect este adesea
caracterizat prin stabilirea dozei mediane
eficiente (DE50), doza la care 50% dintre subieci
evideniaz efectul quantal specificat.
Similar, doza necesar pentru a produce un efect
toxic particular la 50% din animalele de experien
este numit doza median toxic (DT50). Dac
efectul toxic este decesul, poate fi definit
experimental doza median letal (DL50).
Curbele quantale doz-efect sunt folosite pentru a
genera informaii privind marginile de siguran
(index terapeutic)
DRC quantal
Index terapeutic
Index terapeutic (IT)

Doza letal (DL50) este estimat numai n studiile

preclinice pe animale
DL50 nu este calculat, BINENELES, la oameni
Utilizm expresia margine de siguran a unui drog
sau fereastr sau latitudine terapeutic
Latitudine terapeutic
Este un index clinic mai relevant al securitii
Descrie limitele de dozaj dintre concentraia
minim terapeutic i concentraia minim toxic
(concentraie sau doz)
De ex., teofilina are o concentraie plasmatic
minim de 8 mg/L iar efectele toxice sunt
observate la 18 mg/L
Latitudinea terapeutic este 8 18 mg/L
EFECT

Limite terapeutice
8 mg/L 8-18mg/L 18mg/L
Semnificaie clinic
Drogurile cu IT sczut trebuie folosite cu precauie
i necesit monitorizare periodic (mai puin
sigure)
De ex., warfarin, digoxin, teofilin
Drogurile cu IT mare TI pot fi utilizate relativ sigur
i nu necesit monitorizare atent
De ex., penicilina, paracetamol
Ali termeni utilizai: margine se siguran larg,
margine de siguran ngust
Sinergism i antagonism

Cnd dou droguri sunt administrate mpreun sau n

succesiune rapid, se pot ntmpla 3 lucruri:
1. Nimic (indiferente)
2. Aciunea unui drog este facilitat de cellalt drog
(sinergism)
3. Aciunea unui drog poate scdea sau inhiba
aciunea celuilalt drog (antagonism)
Sinergism
Dou tipuri:
1. Efect aditiv: efectul celor dou droguri sunt n
aceeai direcie i se sumeaz.
Efectul drogului A + B = efectul drogului A i B
2. Efect supraaditiv (potenare): efectul
combinaiei este mai mare dect efectul
individual al componentelor.
Efectul drogului A + B > efectul drogului A +
efectul drogului B
Antagonism
Diferite tipuri de antagonism
1. Fizic: bazat numai pe proprietile fizice ale
unui drog.
De ex., crbunele activat absoarbe alcaloizii
prevenindu-le absorbia (n intoxicaia cu
alcaloizi)
2. Chimic: bazat pe proprietile chimice rezultnd
un produs inactiv.
De ex., chelarea agenilor metalici (intoxicaia cu
metale grele, rezultnd compleci inactivi).
Continuare
3. Antagonism fiziologic: dou droguri acioneaz
prin mecanisme diferite sau pe receptori diferii
determinnd efecte opuse.
De ex., histamina i adrenalina pe musculatura
neted a bronhiolelor.
De ex., cteva aciuni catabolice ale hormonilor
glucocorticoizi conduc la creterea glicemiei, un
efect care este n mod fiziologic contracarat de
ctre insulin.
4. Antagonism la nivel de receptor.