Sunteți pe pagina 1din 31

SINDROMUL DE ACTIVARE

LIMFOHISTIOCITAR
LA COPIL

Prof.Dr.Nicolae Miu Release by MedTorrents.com


Sindromul de activare limfohistiocitar (SALH), care
are ca sinonime sindromul de activare macrofagic i
sindromul hemofagocitar, se traduce printr-o activare i o
proliferare ne-malign, dar necontrolat a limfocitelor T i
a macrofagelor, printr-o stare de hipercitokinemie
(consecina procesului precedent) i de care depind
principalele semne biologice.

Aceast exacerbare a sistemului histiocitar, actualmente


clasat n histiocitozele reacionale, traduc un rspuns
imun inadaptat al gazdei mpotriva unor situaii variate i
declanat n cadrul unor evenimente diverse:
Infecii:
Virusuri Bacterii Fungi
CMV *Salmonele Aspergillus
VEB *Richettsii C.albicans
Herpes virus *Enterobacterii H.capsulatum
HIV *M.tuberculosis
Adenovirus Parazii
virusul varicelei L.infantum
Parvovirus P.falciparum
P.vivax
Boli genetice

B.Chediak-Higashi
B.Griscelli
B.Purtilo (sindromul XLP)
limfohistiocitoza familial

Hemopatii maligne

Leucemia acut
Limfomul
Boli inflamatorii

ARJ cu debut sistemic


LES
Paniculita histiomacrofagic

Nutriie parenteral

Emulsii lipidice
I. Descrierea sindromului: modelul sindromului
de activare limfohistiocitar indus de virusuri.

Termenul de sindrom hemofagocitar viral-indus


(virus associated hemophagocytic syndrome, VAHS)
a fost propus de Pisdall i MacKenna n 1979 pentru
a desemna o proliferare histiocitar citologic benign,
dar cu evoluie agresiv, la un pacient
imunodeprimat sau nu, declanat de o infecie viral
sistemic.
Tablou clinic:

Sunt asociate semnelor proprii infeciei o febr


ridicat, o astenie considerabil, uneori un sindrom
confuzional.

Examenul obiectiv gsete adeseori o


poliadenopatie sensibil i o hepato-splenomegalie.

Sindromul hemoragipar i tulburrile de contiin


caracterizeaz formele severe.

Unii bolnavi prezint o erupie cutanat, infiltrate


pulmonare sau un icter cutaneo-mucos.

Frecvent se suspecteaz un sindrom malign


evolutiv n cadrul unor boli infecioase, o hepatit acut
grav, un sindrom Reye sau o hemopatie malign.
Laborator:

Modificrile bilogice puin specifice, dar caracteristice,


redreseaz diagnosticul i asociaz n mod obinuit:
-Citopenie, interesnd cele 3 linii,
-Citoliz + colestaz hepatic,
-Fibrinopenie intens (sau o fibrinogenemie normal,
contrastnd cu importana sindromului inflamator),
-Cretere policlonal a imunoglobulinelor serice,
-Hipertrigliceridemie,
-Cretere intens a feritinemiei,
-Hemodiluie,

Studiul hemostazei obiectiveaz o scdere moderat a


factorilor II, VII, X, contrastnd cu un factor V normal,
traducnd astfel o insuficien hepato-celular moderat,
dar cu amoniemie normal (!?).
Tabloul clinic i biologic poate fi discret i
diagnosticul se bazeaz n acest caz pe aspectul
medulogramei, caracteristic:

mduv bogat,
infiltraie histiocitar,
eritroblastoz
cu deosebire nglobarea de ctre
macrofagele medulare a unor resturi celulare
sau a unor eemente figurate ale sngelui:
plachete, eritrocite, celule limfoide
(hemofagocitoz).
Hiperplazia histiocitar:

Organele limfoide sunt infiltrate cu


histiocite, fr caractere de malignitate, ceea ce
difereniaz de limfoamle anaplazice cu celule
mari, denumite nainte histiocitoze maligne,
dar asociate uneori de imagini de
eritrofagocitoz.

Aceast hiperplazie histiocitar este gsit


de asemenea la nivelul sinusoidelor i spaiilor
porte din ficat i n pulpa roie a splinei.
Hiperactivitatea secretorie macrofagic:

Dozarea diferiilor markeri i citokine arat o


activitate secretorie intens a macrofagelor i
exist o corelaie ntre nivelul lor ridicat i
intensitatea puseelor (!):
-Activator al plasminogenului, responsabil de
fibrinogenie;
-TNF inductor al hipertrigliceridemiei prin
inhibiia lipo-protein-lipazei;
-Neopterin;
-Interleukine (IL-1 i IL-6)
Pancitopenia este de origine multifactorial:

efect citopeniant al diferitelor citokine;


hemofagocitoz medualr;
hemoliz;
coagulopatie de consum.

IL-1, IL-6 i TNF au o aciune pirogen (!)

Activitatea limfocitului natural killer (NK) este


prbuit, dar acest marker nu este specific.
Cutarea etiologiei:

Dei sindromul de activare limfohistiocitar, asociat


cu o secreie excesiv de citokine poate s apar primar
i sporadic la imunocompeten, el este mai frecvent
prezent la deficitarii din punct de vedere imunologic.

n cadrul factorilor etiologici infecioi virusul


Epstein-Barr se nscrie n cap de list. Dar i alte
virusuri, n special CMV-ul, herpes V., adenovirusul,
parvovirusul B19, Coxsackie, precum i
microorganismele cu dezvoltare intracelular: Rickettsii,
Mycoplasma pneumoniae i Mycobacteriumtuberculosis
sunt de asemenea incriminate, n literatur subliniindu-
se i rolul leishmaniosei viscerale, etiologii care merit
efortul de a fi evideniate.
II. Sindromul de activare i bolile genetice.

Exist boli genetice care favorizeaz apariia


acestui sindrom declanat sau nu de o infecie.

Limfohistiocitoza familial

Boal cu transmisie autosomal recesiv, ea


intereseaz n general copilul de vrst mic, uneori
chiar n primele zile de via.

Una dintre gene este localizat n poziia 10q 21-


22. Mecanismul molecular nu este cunoscut.
Spontan sau n urma unei infecii, copilul
dezvolt un tablou tipic de SALH deosebit
de sever, n cadrul cruia interesarea
neurologic este quasi-constant cu o
infiltraie a meningelui de celule limfoidale
cu aspect blastic i macrofage care
nglobeaz uneori leucocite.
n absena antecedentelor familiale
evocatoare sau a consanguinitii, este dificil de a
distinge aceast afeciune genetic, care nu este
curabil dect prin gref de mduv i care
implic un sfat genetic, de un SALH dobndit
fr deficit genetic declanat doar de o infecie.
Nu exist un simptom clinic sau semn biologic
specific.

Activitatea NK prbuit nu este dect un


marker de evolutivitate.
Deficitele imunitare cu anomalii de pigmentaie

-B. Chediak Higashi


-B. Griscelli

Acestea sunt afeciuni genetice rare cu transmisie


autosomal recesiv a cror gene vor fi identificate, se
sper, n curnd.

Ele asociaz un albinism oculo-cutanat parial, un


deficit imunitar celular variabil, cu sensibilitate mare la
piogeni i faze de activare limfohistiocitar letal n
absena grefei de mduv osoas, denumite faze
accelerate.
Sindromul limfoproliferativ legat de x
(sinonime B. Duncan, B. Purtilo, Sindromul XLP,
OMIM 308240)

Descris de Purtilo, este vorba de un deficit imunitar


celular electiv pentru virusul Epstein-Barr.

Un registru internaional a permis selectarea a peste


300 biei i aprox. 100 familii prezentnd aceast boal.

Incidena este evaluat la: 1 biat/ 1 milion.


Evoluia este constant fatal nainte de 40 ani.

Pacienii pot dezvolta la vrst foarte mic o


mononucleoz infecioas cu evoluie fulminant
(1:2), un SALH, un limfom al regiunii ileocecale
de tip Burkitt (sau nu), o boal Hodgkin, o
hepatit fulminant, o aplazie medular sau o
vascularit a sistemului nervos central.

Un pacient din trei (1:3) dezvolt o


hipogamaglobulinemie progresiv nainte chiar
de a face infecie cu VEB.
Perfuziile de imunglobuline sunt recomandate
n deficitele funcionale umorale, dar ele nu
previn apariia accidentelor grave legate de VEB.

Aciclovirul i Interferonul sunt


decepionante !

Un numr mic de pacieni s-au vindecat prin


gref de mduv osoas.

Se sper n posibilitatea unui diagnostic


genotipic direct, presimptomatic.
Infecia viral cronic cu VEB i sindromul
hemofagocitar

Un tablou de infecie viral cronic cu VEB asociat


adeseori unui SALH este reportat sporadic la biei
sau fete fr istoric familial.

Infecia cronic determin o boal polimorf i


progresiv, care asociaz n diverse grade o :
inflamaie ORL trenant:
stridor,
laringit
sinuzit
ulceraii amigdaliene
o citoliz hepatic
anomalii autoimune complexe
citopenii
test Coombs eritrocitar pozitiv
anticorpi anti-organe
hipoplazie medular,
caexie
+ encefalopatie progresiv, la un copil sntos pn la
un moment dat

Evoluia este adeseori spre deces, prin apariia unui


sindrom limfoproliferativ n mod obinuit incontrolabil,
caracterizat prin frecvena localizrilor
extraganglionare:
infiltraie meningean + hepatic
pneumopatie intestiial
+ stigmatele activrii limfohistiocitare.
Tratamentele propuse:
Interferon ,
Corticosteroizi,
Anticorpi monoclonali
antilimfocite B sau
anti-IL-6,
Polichimioterapia inspirat din protocoalele
limfoamelor maligne B, sunt n mod obinuit
decepionante, determinnd doar o remisiune
tranzitorie.

Profilul serologic este uneori cel al unei


infecii, dar adeseori el este nespecific (serologie
negativ sau de tip infecie veche).
Metodele diagnostice sunt mbogite recent
datorit progreselor virusologiei moleculare i
permit de a atribui virusului EB paternitatea
acestei boli cu multiple faete:
PCR
Hibridare in situ, permind detectarea
ARN-ului.

n general, nici o anomalie a imunitii


umorale i/sau celulare nu este evideniate, ceea
ce nu exclude o anomalie a rspunsului limfocitar
T specific antivirus E.B.
II. Sindromul de activare limfohistiocitar i
bolile inflamatorii.

Bolile de sistem, ndeosebi ARJ cu debut


sistemic i LED, pot s se complice cu SALH, n mod
obinuit acesta fiind mai puin sever dect n
formele genetice, iar interesarea neurologic fiind
mai puin frecvent.

Dar (!) aceast complicaie rmne insuficient


cunoscut i este diagnosticat tardiv.
Mai multe publicaii au subliniat rolul infeciilor
virale n declanarea bolii:
virusul EB,
v. varicelei -zonei
v. hepatitei A
v. Coxsachie

Este vorba de un SALH viro-indus ntr-un


context particular, implicate n declanare fiind i
medicamentele, n mod cert srurile de aur.
Tratament:

Tratamentul limfohistiocitozei familiale s-a bazat


mult vreme pe administrarea de corticoizi n doze
mari, de Etoposid (VP 16) activ pe linia monocit-
macrofag i pe infeciile intratecale cu Methotrexat.

Aceast chimioterapie aplaziant nu antreneaz


dect o remisie tranzitorie n absena grefei
allogenice.

Aceeai schem a dus la o ameliorare


spectacular, dar trectoare n SALH indus de VEB.
Locul VP 16 n SALH care complic bolile de
sistem este foarte limitat.

Imunosupresia prin globuline antitimocitare


asociat unui corticoterapii prelungite + ciclosporina
A, a permis obinerea unei remisii fr efecte
adverse majore.

n formule genetice, remisia este ns tranzitorie


i indicaia unei grefe de mduv osoas este
obligatorie.

Tratamentul SALH care complic bolile de sistem


se insipir din aceste date.
n cazul SALH declarat, oprirea
antiinflamatoarelor non-steroidiene se impune (!),
impunndu-se corticoterapia n doze mari, chiar n
cazul infeciei virale sistemice.

Tratamentul specific al infeciei (dac aceasta este


documentat !), este logic, n special Aciclovir-ul n
varicel.

Ciclosporina A singur sau n asociere cu steroizii


ar putea ocupa un loc privilegiat n tratamentul
formelelor moderate asociate bolilor inflamatorii.

Corecia simptomatic a anomaliilor de


hemostaz i echilibrul hidro-electrolitic
(fibrinopenie, trombocitopenie) sunt obligatorii.
Imunglobulinele polivalente au o eficacitate
discutabil n SALH viro-indus situaie n care
corticoterapia este adeseori eficace n absena
anonaliei genetice.

n formele sporadice care complic o boal


infecioas, tratamentul anti-infecios are un rol
privilegiat, de exemplu Fungizone n leishmanoza
visceral sau Aciclovir-ul n infeciile cu virusul
varicelei-zonei.
Dar (!) importana semnelor hematologice pot
conduce la discutarea unei corticoterapii, a utilizrii
ciclosporinei A sau a asocierilor n formele severe, n
special cele care complic o infecie sporadic cu
VEB, cu toat absena unui teren imunodeficient.

Sperane: Identificarea genei limfohistiocitozei


familiale legat de regiunea 10q22 i a unei enzime
perforia, mediator esenial a citotoxicitii
limfocitare.

S-ar putea să vă placă și