CANCERUL GLANDEI MAMARE

Cercetarea oncologic este recunoscut n toat lumea

ca fiind cea mai important i cea mai grea cercetare, ce
preocup tiinele medicale i chiar biologice.
Cancerul a devenit o problem obsedant a vieii
moderne. Evoluia lui este malign, secret i
misterioas, culegndu-i victimele n mod cinic i perfid.
In comparaie cu alte organisme, omul este prin
natura fiinei sale, un material de studiu genetic care
prezint suficiente inconveniente. Fr a intra n detalii,
voi meniona cteva dintre acestea:
diversitatea genetic a indivizilor este mare i
necontrolabil, omul actual fiind un polihibrid;
bolile ereditare au o frecven mic;
omul nu poate fi obiect de experiene genetice;
cercetrile n genetic necesit cunotine din diverse
specialiti.
 Cel mai terifiant comar al unei femei este
descoperirea unui nodul ntr-unul din sni.
Indiferent de vrst, mediu si nivel de cultur,
nu se va putea gndi ntr-un mod logic,
concluzionnd imediat la existena unui cancer
de sn i la un sfrit, obligatoriu, fatal.
Mai mult dect probabil, gravitatea bolii a fost
aceea care a determinat consemnarea,
aproximativ n anul 1700 .e.n. n papirusul
chirurgical al lui Edwin Smith [46], a unor
observaii referitoare la cancerul snului.
Scrierea hieroglific amintit infirma teoria
potrivit creia cancerul snului ar fi o boal a
civilizaiei.
 n 1842, Rigioni Stern [46] atrgea atenia asupra
faptului ca neoplasmul mamar este mai frecvent ntlnit
la femeile necstorite sau la cele cstorite fr copii, i
prin aceasta, avnd un comportament opus cancerului
de col. Aceasta este prima observaie de epidemiologie a
cancerului mamar i, de atunci, cu precdere, n ultimele
2-3 decenii, s-a adunat o literatur vast privind aceste
aspecte.
Studiile asupra cancerului dateaz nc din antichitate
trezind interesul celor care practicau medicina, iar n
lucrarea Ramayana (India
. e. n.) apar referiri distincte la tratamentul acestei
afeciuni.
Referiri asupra principiilor de tratament se ntlnesc n
papirusurile egiptene (1500 . e.n.), iar pe tbliele
cuneiforme din biblioteca din Ninive (800 . e. n.) s-au
descoperit nsemnri ale tumorilor glandei mamare
 Termenul de cancer din punct de vedere
etimologic deriv din latinescul cancrum folosit
de Hippocrate din Cos (460 - 375 .e.n.).
Distribuia geografic a afeciunii este extrem de
variat, fiind abordate cifra de mortalitate,
vrsta, starea marital, puerperalitatea, statusul
endocrin, factorii genetici si familiali. Aa de
exemplu, statistici recente arat c n nord-
vestul Europei si n America de Nord cancerul
de sn reprezint a cincea parte (20%) din
decese prin toate localizrile cancerului la
femeie, respectiv 4% din toate cauzele de
deces.
 Logan [49], ntr-un studiu O.M.S., a artat c un sfert de
milion de femei mor anual prin cancer de sn.
Cancerul mamar se caracterizeaz printr-o istorie
natural ndelungat i cu o mare heterogenitate.
Supravieuirea medie a pacientelor care refuz toate
formele de tratament este ntre 2,5 i 3 ani, dar poate
s se prelungeasc pn la 20 de ani. Cancerul de sn
este, de departe, unul dintre cele mai lente, n cretere,
cancere i s-a estimat c dublarea tumorii se realizeaz
de aproximativ trei ori pe an. Cancerul de sn are nevoie
de circa10 ani pentru a ajunge de la o singur celul la o
tumor de aproximativ 1 cm [115].
 Metastazele apar, cu siguran, n ultimii 3-4 ani
de cretere preclinic, cnd masa tumoral
conine de la 106 , la peste 109 celule. Deoarece
aceste tumori metastazeaz trziu n stadiul
preclinic, detecia precoce, prin mamografie, va
crete rata supravieuirii [115].
Astzi cancerul poate fi definit ca o boala
genetic a celulelor somatice, care se manifest
printr-o acumulare de celule, ca rezultat al unei
expansiuni clonale i, totodat, o boal a
diferenierii celulare, deoarece aceste celule,
care continu s prolifereze, rmn relativ
imature, ieind funcional de sub controlul
mecanismelor care, n mod normal, regleaz
funcia i structura esuturilor organismului.
 In cursul timpului s-au emis mai multe
teorii i ipoteze asupra acestui proces,
putnd fi grupate n patru mari categorii:
1 - teoria mutaiei genetice;
2 - teoria diferenierii aberante;
3 - teoria virotic;
4 - teoria seleciei celulare (Ghilezan N -
1992) [102].
 Aciunea virusurilor, radiaiilor, substanelor
chimice i interaciunea virusurilor (retrovirusuri)
cu celulele gazd a permis studiul molecular i
descoperirea oncogenelor. Genomul retroviral
este o molecul de ARN coninnd ntre 8-
10.000 nucleotide. Trstura specific n ciclul
vital al acestor ageni este c, dup intrarea n
celula mediat prin receptor, molecula de ARN
este copiat n ADN (transcripie invers) i este
integrat n ADN -ul cromozomial al celulei
gazd . Acest ADN integrat este denumit
provirus.
 Terminalul repetat lung (LTRs - long terminal
repeats) conine secvene copiate de la ambele
capete ale genomului viral ARN i sunt localizate
la fiecare sfrit a ADN provirus fiind unite direct
la ADN gazd. Acest LTRs conine regulatori
secveniali pentru expresia genelor cerut de
replicarea viral:
gag codeaz structura proteic intern;
pol codeaz reverstranscriptaza;
euv codeaz nveliul glicoproteic.
 Regulatorii secveniali includ semnale pentru
iniierea si terminarea transcripiei.
Dup iniiere, urmeaz etapa de promoie, cu
alterarea cronic a informaiei genetice. n
aceast etap a transformrilor celulare, se
produc, ca evenimente anatomopatologice,
trecerea de la carcinomul in situ la cel invaziv i
la metastazare.
Ultima etap a istoriei naturale a cancerului
este cea de progresie, ce se caracterizeaz prin
alterri ale cariotipului.
 Reglarea creterii tumorale la nivelul snului
Creterea i dezvoltarea snului normal este sub
controlul unor hormoni i factori de cretere, dintre care
unii sunt secretai de esuturile mamare proprii avnd
funcii autocrine. Aceti hormoni includ estrogeni,
progesteron, androgeni, glucocorticoizi, prolactin,
hormon tiroidian, insulin, factori de cretere insulin
like (IGF1 IGF2), factor de cretere epidermal EGF,
factor de cretere de transformare TGF [173].
Creterea i dezvoltarea snului poate fi influenat i de
factori epiteliali inhibitori cum ar fi factorul de
transformare TGF i o nou protein numit
mamastatin [79, 149, 175].
 Reglarea creterii
celulare n cancerul
de sn i factorii de
creterii sunt
schematizate n figura
urmtoare:
 Hormonii steroidieni
estrogenici proliferativi
difuzeaz n celul.
Celulele tumorale conin
estrogeni receptori, care
fixeaz estrogenii, iar
acest complex se fixeaz
la regiunea promoter a
genelor specifice care
activeaz transcripia ARN
mesager.
 Gene modulatoare sunt gene cu o mare
heterogenitate fr potenial de transformare
malign dar cu rol n progresia celulelor
tumorale. Aceste gene sunt induse n categoria
genelor implicate n fenomenele reparatoare ale
ADN, n sistemul HLA, sau n reglarea
rspunsului imun.
Oncogene - care faciliteaz transformarea
malign;
Antioncogene - care blocheaz creterea si
proliferarea celular.
 Proteinele codificate de oncogene pot fi clasificate n
5 grupe [104]:
1.Factori de cretere SIS (PDGF) int (EGF)
2.Proteine de membran cu activitate proteinkinazic
a. receptori de membran -erb pentru EGF
-fms pentru CSF-1
b. proteine plasmatice cu activitate
tirozinkinazic src, abl, fes
c. proteine ce fosforileaz serina i treonina
(mil, raf, mos)
3. Proteine G: proteine ale feei interne membranare -
ras (H-ras, K-ras, N-ras)
4. Proteine nucleare myc, myb, fes - controlul
proliferarii i autoreplicrii celulare
5.Proteine neclarificate B-lym, T-lym, int-1, int-2.
 FACTORI DE RISC SI PROGNOSTIC
Exist, la ora actual, mai multe statistici i studii n ceea ce
privete penetrana factorilor de risc, de prognostic i a stadializrii
cancerului de sn. O statistic efectuat de Martin Pernoll i Ralph
Benson (1987) [158] ilustreaz urmtorul aspect:
rasa alb
vrsta 40 ... 44 ani
antecedente heredo-colaterale cancer de sn la mam sau surori (n
special cel bilateral sau aprut n premenopauz)
antecedente personale patologice
cancer endometrial;
displazii ale glandei mamare;
cancer la cellat sn.
menstruaia: menarha-precoce sub vrsta de 12 ani;
menopauza tardiv.
graviditatea prima sarcin tardiv
Factori de prognostic in cancerul glandei mamare
1.Indicii de diferentiere
Clasici : gradul si tipul histologic
Moderni : pS2, bcl-2, ploidia

2.Markeri de proliferare
a. clasici : gradul nuclear
b. moderni : TLI, TK, SPF, Ki-67, cicline, PCNA
3.Indici de agresivitate
A .clasici : dimensiunea tumorala, statusul
ganglionar
b. moderni : EGFR, c-erb- 2, p53, MDR1, hsp27
4.Abilitatea de invazie sau metastazare
a. clasici : statusul ganglionar, invazia vasculara
b .moderni : proteaze, inhibitori de proteze,
locusul genei nm23, laminine, microvascularizatie.
 STADII CLINICESupravieuire n limita de 5
aniSTADIUL ITumor 2 cm diametru;Ganglioni
limfatici fr metastaz;Metastaze la distan
absente
STADIUL IITumor < 5 cm diametru;Ganglioni
limfatici dac sunt palpabili, nu prezint
aderene;Metastaze la distan absente
STADIUL IIITumor > 5 cm diametru sau
tumor de orice dimensiune;Ganglioni limfatici
palpabili, aria subclavicular;Metastaze la
distan absente
STADIUL IVMetastaze la distan prezente10 %
 Ali factori ce in de pacient sunt:
paritatea;
lactaia;
activitatea ovarian;
greutatea;
nlimea;
factorii dietetici;
factorii psihosociali;
consanghinitatea;
factorul familial;
patologia mamar benign;
contracepia oral;
terapia hormonal n post-menopauz.
 O ierarhizare pertinent a acestor factori a fost realizat de
ctre HENDERSON i CANELLOS n 1980 (14):
Factori principali:
volumul (mrimea) tumorii;
invazia pielii;
fixitatea la peretele toracic;
existena ganglionilor axilari palpabili;
fixitatea ganglionilor axilari;
existena semnelor inflamatorii;
confirmarea histo-patologic a invaziei ganglionare;
ritmul de cretere al tumorii.
 2. Factori secundari:
localizarea topografic a tumorii (cadran central sau cadran intern);
mrimea ganglionilor axilari;
vrsta femeii n momentul stabilirii diagnosticului;
statusul hormonal;
timpul scurs de la apariia primului simptom;
antecedentele de cancer de sn;
sarcin n evoluie;
tipul histologic al tumorii;
nivelul pn la care a fost invadat axila;
invazia teritoriului mamar intern;
grading-ul histologic;
histiocitoza sinusal;
infiltraia plasmocitar a tumorii;
invazia carcinomatoas vascular sau nervoas;
ruptura capsulei;
tumori multifocale i / sau bilaterale;
receptorii hormonali
 O alt clasificare, mai concret i mai uor de aplicat n practic, este cea
propus de ctre I. O. B. (A. TRESTIOREANU, I. BLNESCU i colab.) (16,
17):
Ritmul de evoluie al tumorii: dezvoltarea rapid a unei tumori, prin aceasta
nelegndu-se dublarea volumului ei n ultimele 3 luni, este un semn care
agraveaz prognosticul; de altfel, specialitii de la Institutul G. Roussy
ncadreaz aceast situaie n categoria puseu evolutiv, toi fiind de acord
c n aceast situaie prima secven terapeutic trebuie s fie poli -
chimioterapia sau radioterapia, intervenia chirurgical fiind o eroare
terapeutic.
Stadiul clinic: este desigur cel mai important factor de prognostic; cu ct
tumora a fost surprins n stadiile mai incipiente, cu att prognosticul este
mai bun; stadiul clinic stabilete succesiunea secvenelor terapeutice, acest
fapt fiind de o deosebit importan prognostic.
Factori agravani de ordin general:
mai multe (minimum dou) avorturi spontane sau provocate n ultimii 2 ani;
sarcin la termen i natere n ultimii 2 ani;
tratamente hormonale intempestive (estrogeni, hormoni ante-hipofizari) n
ultimii 2 ani;
hiperestrogenii permanente sau tranzitorii n ultimii 2 ani;
hipotiroidie ignorat n ultimii 2 ani;
 Markeri morfopatologici cu valoare prognostic:
dimensiunea exact a tumorii apreciat
ecografic sau, pentru cancerele iniial operabile
, dimensiunea exact a tumorii msurat pe
piesa operatorie, are o mare importan,
deoarece tumorile sub 20 mm diametru sunt
urmate de un procentaj de supravieuire peste 5
ani fr semne de recidiv sau de metastaz n
88% din cazuri, cifr mult superioar celor cu
un diametru mai mare (exemplu: 30-60 mm),
unde rata supravieuirilor este de numai 35-
45%.
delimitarea leziunii fa de esuturile din jur
este de asemeni un factor important, pentru c
tumorile ncapsulate sunt mai puin
metastazante n ganglionii axilari, iar rata de
supravieuire este mult mai mare dect n cazul
bolnavelor cu tumori infiltrative.
 tipul histopatologic al tumorii are de
asemeni o deosebit importan; dup
GOELDNER J. R. (1990) (citat de 1, 15), din
acest punct de vedere ar putea exista trei
grupe de prognostic:
cu prognostic favorabil: tipul medular,
tubular sau papilar;
cu prognostic intermediar: carcinomul
invaziv fr meniuni speciale, formele
mixte, medular i lobular invaziv;
cu prognostic sumbru: carcinomul invaziv
forma pur i medular atipic.
gradul de difereniere celular grading-
ul de difereniere histologic.