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Universidad Central del Ecuador

Facultad de Ciencias Mdicas


Escuela de Medicina
Ctedra de Ciruga General

Hospital General Docente de Caldern

Resistencia Bacteriana

Montenegro Luis
Montero Gabriela
Moyn Jonathan
Capacidad de las
bacterias de
desarrollar
mecanismos para
evadir el efecto de los
antibiticos a los
cuales eran
previamente
susceptible La resistencia a los
antimicrobianos compromete la
prevencin y el tratamiento
eficaces de un nmero cada
vez mayor de infecciones
Se dice que una
bacteria es resistente
cuando su crecimiento
no se detiene con la
concentracin mxima
de un antibitico
tolerada por el
paciente.

Harvey, R, Champe, P, Mycek, M. Farmacologa Mac Graw Hill, segunda edicin, 2004, pp. 339-340. Lorenzo-
Velzquez y col. Farmacologa Bsica y Clnica Editorial mdica panamericana, 18. Edicin, 2009, pp- 796-798.
Resistencia intrnseca

Mecanismo permanente, determinado


genticamente
Sin correlacin con la dosis de
antibitico.

Resistencia adquirida

Aparece por cambios puntuales


en el DNA (mutacin) o por la
adquisicin de ste (plsmidos,
trasposones, integrones).
RESISTENCIA BACTERIANA
R
E Mutacin cromosmica
S
I
S Adquirida
Natural T
E
N
Transferencia gentica
C
I
A

Plsmidos

Transposones

Integrones
RESISTENCIA BACTERIANA
Cromosmica: se origina por
mutaciones

Extracromosmica

Plsmidos
Trasposones
Integrones

RESISTENCIA BACTERIANA
Sufrir
Sin material
mutacin
gentico extrao
espontanea
Alteraciones
genticas Con
Transferencia por el DNA de
material
la resistencia a un frmaco
gentico
de un microorganismo a otro
extrao
Mecanismos Ausencia o alteracin
de un sitio efector
Alteracin
de la penetracin del frmaco permeabilidad o
expresin de del flujo de salida
protenas
Presencia de enzimas inactivadoras de
antibiticos
CAUSAS:

RESISTENCIA BACTERIANA
FACTORES DE RIESGO:

Catter intravascular crnico (vascular o urinario)

Terapia de reemplazo renal crnica (dilisis)

Colonizacin con patgeno MDR (por ejemplo, colonizacin nasal


con MRSA)

Alta exposicin antibitica total o acumulativas

Hospitalizacin con atencin aguda prolongada

Intubacin endotraqueal prolongada/ Ventilacin mecnica

Ciruga reciente, Trasplante de rgano solido o mdula sea

RESISTENCIA BACTERIANA
Philips S. (2012) Mutlidrug Resistant Organism and Antibiotic Management. Surg. Clin N Am. 92 (2012) 345-391.
EPIDEMIOLOGA ECUADOR
R
E
S E
I C
S
T U
E A
N
C D
I O
A
R
E
N RESISTENCIA BACTERIANA
1. Inactivacin
del antibitico

2. Alteracin
del sitio blanco
del antibitico

3. Barreras de
permeabilidad

4. Establecimiento
de una ruta
metablica
alternativa

RESISTENCIA BACTERIANA
MECANISMOS DE ADQUISICIN DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIBITICOS

TRANSDUCCIN:

CONJUGACIN:

TRANSFORMACIN:
Adquisicin de material gentico, por medio de la conjugacin y la
integracin de plsmidos al cromosoma de la bacteria.
Virus
1- Virus que toma el gen
1 de resistencia de una bacteria y
2
la inyecta en otra

2- Gen resistente

3 3- Cromosoma

4- Gen de resistencia que va del


plsmido al cromosoma
4
5- Plsmido

5
En las bacterias, el intercambio rpido de genes es posible
por la estructura de su genoma. Adems de los elementos
de la figura, tambin pueden ser transferidos fragmentos
de ADN libres (del cromosoma, plsmido, transposn e
integrn).

Cromosoma

Plsmidos

Transposones

Integrones
MECANISMO DE ACCIN DE LOS DISTINTOS ANTIMICROBIANOS

Sntesis de la Pared Celular Sntesis y replicacin del DNA


Cicloserina 1
Vancomicina cido nilidxico(c. Oxolnico)
Bacitracina 2
Polimerasa de RNA dependiente del DNA
Penicilinas Rifampicina
Cefalosporinas 3

Metabolismo del c. Folico


Trimetropin
Sulfamidas
DNA
THFA
Ribosomas RNAm
50 50

30 30

PABA
Sntesis proteica(inhibidores 30s)
Tetraciclina
Membrana celular Sntesis proteica (inhibidores 50s) Estrectomicina
Polimixina B Eritromicina Kanamicina(amikacina)
Colistina Cloranfenicol Gentamicina
Clindamicina Tobramicina
Lincomicina Neomicina
Espectinomicina
MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA

Alteracin de la -LACTMICOS
Inhibicin AMINOGLUCSIDOS
- LACTMICOS Protena enzimtica
Fijadora (PBP) CLORANFENICOL
ERITROMICINA

QUINOLONAS Modificacin de
las DNA-girasas Modificacin
de la RNA RIFAMPICINA
polimerasa

Modificacin de
COTRIMOXAZOL
la enzima blanco

MACRLIDOS
Modificacin
Modificacin LINCOSAMIDAS
del blanco TETRACICLINAS
QUINOLONAS Modificaciones ribosomal AMINOGLUCSIDOS
VANCOMICINA en la
membrana externa

Modificaciones en Eflujo activo TETRACICLINA


AMINOGLUCSIDOS QUINOLONAS
la membrana interna
1. Inactivacin del antibitico
Se realiza mediante la produccin de
enzimas que hidrolizan el antibitico.

-lactamasas
Se agrupan por familias de acuerdo al gen que las
codifica
Pueden estar codificadas en plsmidos o en el
cromosoma
Gram () Gram (+)

Periplasmticas Extracelulares
Constitutivas Inducibles
Penicilinas = Ms activas contra
Cefalosporinas Penicilinas que
Cefalosporinas
1. Inactivacin del antibitico
Modificacin qumica del antibitico...
O
R C NH S CH
O 3
R C NH S
CH3 O C N CH
N CH3
O H COOH
COOH

NH2 Ac
NH2
CH2NH2
OHO O
CH2OH O OH
OH
O
OH
NH
OH 2 P
RESISTENCIA BACTERIANA Ade
OH
Inhibicin enzimtica

Beta lactamasas
Cromosmicas
Plsmidos
Transposones

Clase A: Clase B: Clase C: Clase D:


Prevalecen Prevalecen en Enzimas que
en Gram Metaloenzimas Gram
negativos negativos hidrolizan
Penicilinasas Carbapenems Cefalosporinas Oxacilln
2. Alteracin del sitio blanco del antibitico

Membrana lipdica externa rodeando a la pared de


peptidoglicano en bacterias Gram negativas

Porinas o canales de difusin para antibiticos


hidroflicos. Hay regulacin del nmero y tamao de
porinas en respuesta a la osmolaridad del medio

Ejemplos
Samonella typhimurinum: resistente a
mltiples cefalosporinas por perdida de
porinas especficas
P. aeruginosa: resistente a Imipenem por
actividad betalactamasas y alteraciones en
canales de entrada (D2 porina)
2. Alteracin del sitio blanco del antibitico
-lactmicos (pared):
Cambios (mutaciones) en las PBP: disminuye la afinidad. Ms comn en
Gram +

NO -lactmicos (pared):
Involucra varios genes. Cambia la cadena lateral D-ala-D-ala por D-ala-D-
hidroxibutirato en la sntesis de PG
Este cambio es reconocido por las enzimas de sntesis de PG, pero no por la
Vancomicina
Ampicilina

RESISTENCIA BACTERIANA
Vancomicin
a
Alteracin de los sitios de unin ribosomal

Proceso de dimetilacin por enzimas metilasas en


varios sitios de subunidades 30S-50S

Se altera la inhibicin de la sntesis proteica

Ejemplos:
Tetraciclinas: Micoplasma, Ureaplasma,
Neisseria y Campylobacter
Macrlidos y Lincosamidas: S. aureus,
B. fragilis, C. perfringens
Aminoglucsidos (Estreptomicina)
Macrlidos (30S):
Eritromicina: una rRNA metilasa introduce 2 grupos metilo en 2
adeninas del rRNA de 23S de la subunidad mayor del ribosoma = no
hay unin

Rifampicina (sntesis de RNA):


Mutacin puntual en la subunidad de la RNA polimerasa

Quinolonas (sntesis de DNA, quimioterpicos):


Mutacin puntual en la subunidad A de la DNA girasa

Ac. Nalidxico
Eritromicina
3. Barreras de permeabilidad

Disminucin de la
disponibilidad
intracelular
3. Barreras de permeabilidad
Las bacterias pueden:
Disminuir la captacin por cambios en la permeabilidad. Ej.
Modificacin qumica de los aminoglicsidos
Mediante un mecanismo de transporte activo, expulsar al
antibitico. Ej.Tetraciclina, bombas de flujo inducibles,
dependientes de energa. Presentes en Gram (+) y Gram (-)

Eflujo activo: Se altera la


produccin de energa y se
disminuye no solamente la entrada
del antibitico sino que a su vez las
bacterias reducen la concentracin
del antibitico y se promueve la
RESISTENCIA BACTERIANA
extraccin activa del mismo.
Flujo activo de antibiticos
Proceso dependiente de energa
relacionada con protena de membrana
interna

Gen de resistencia transmitido por


cromosomas y plsmidos e inducible por
concentraciones subinhibitorias de
antibitico

Ejemplos:
Gram negativos: Resistentes a
Tetraciclina E.coli y Shigella: Sistema
de transporte de membrana asociado
a resistencia multidroga (Macrlidos
y Quinolonas)
4. Establecimiento de una ruta
metablica alternativa
Es un tipo de resistencia mediada por cambios en la molcula
blanco. En este caso cambian varias enzimas de la ruta
metablica haciendo que el antibitico no pueda actuar.
Ej.: Sulfas y Trimetoprim
Trimetoprim
La resistencia en los principales
grupos de antibacterianos
BETALACTMICOS QUINOLONAS

BETA-LACTAMASAS (BLEA- Alteracin del sitio blanco


BLEE) (topoisomerasa II o girasa y
ALTERACIN DE LA fundamentalmente en la
PERMEABILIDAD DE LA subunidad A del ribosoma)
PARED CELULAR Bombas de eflujo
ALTERACIN DE LAS PBP Disminucin de la
EFLUJO permeabilidad
TOLERANCIA (Gram +)
La resistencia en los principales
grupos de antibacterianos

TETRACICLINAS CLORANFENICOL
Expulsin activa
En gram + y en algunos
gram - como neisseria,
Modificacin enzimtica
haemophilus, campylobacter Cambios en la
y bacteroides, por produccin permeabilidad de la
de protenas citoplsmicas
membrana externa.
que impiden la unin de la
molcula al ribosoma.

RESISTENCIA BACTERIANA
El empleo de antibiticos estimula la
evolucin y el crecimiento- bacterias
insensibles al frmaco
Resistencia a Vancomicina

Alteracin de los residuos de las


subunidades peptdicas NAM(N-cido
murmico) y NAG (N-
acetilglucosamina)del aminocido terminal,
al cual vancomicina se une.
6 genes de resistencia expresados por
Enterococos: Van A- VanF
Van A, Van B y Van C ha sido expresados
en los aislamientos clnicos

VanA= Es el ms comn (85%)


confiere resistencia a vancomicina y
teicoplanina
VanB y Van C= Solo a Vancomicina
RESISTENCIA A
LINEZOLID
La resistencia adquirida de
MDR E faecium a linezolid
fue reportada desde 1999

S. aureus resistente a
linezolid fue aislado por
primera vez en 2001

Resistencia a linezolid,rara,
afecta a menos del 0.5% de
cocos gram positivos
aislados en general y menos
del 0.1% de S aureus.
RESISTENCIA A
DAPTOMICINA
La terapia de la
vancomicina previa no
aumenta el riesgo de
fracaso de la terapia de
daptomicina.
RESISTENCIA A
POLIMIXINAS
El mecanismo ms importante de la
resistencia de polimixina implica
modificacin de LPS en la membrana
externa bacteriana, mediada por el
regulador de respuesta de dos
componentes y el sensor cinasa PmrA/B.
RESISTENCIA EN
BACTERIAS ESPECFICAS

Staphylococcus aureus
Cambios en la PBP en la membrana celular
estafiloccica fue el mecanismo para la
aparicin de resistencia a penicilina y meticilina.

El determinante de resistencia se encuentra


en el cromosoma cassete estafilococos

Se han identificado siete


diferentes cassettes de genes
de SCCmec en MRSA; los tipos
I, V, VI y VII llevan tpicamente
solamente resistencia a
antibiticos b-lactmicos.
SCCmec tipo IV se ha asociado
ms comnmente con el
prevalente estafilococo
meticilino resistente adquirido
en la comunidad (CA-MRSA) en
los Estados Unidos

Conserva susceptibilidad a los


antibiticos no-b-lactmicos
como trimetoprim-
sulfametoxazol (TMP-SMX).
Pseudomona aeruginosa

Baja sensibilidad a los


antibiticos, que es
atribuible a la accin
concertada de bombas de
reflujo multifrmacos a partir
de genes de resistencia
antibitica
cromosmicamente
codificados y la baja
permeabilidad de su pared
celular bacteriana.
Propensin a desarrollar resistencia durante
el tratamiento, desarrollando un fenotipo
MDR, por mutacin en genes
cromosmicamente codificados o por la
transferencia horizontal de genes
determinantes de resistencia a los
antibitico

La hipermutacin favorece la
seleccin de resistencia a los
antibiticos impulsados por mutacin
en cepas de P aeruginosa,
produciendo infecciones crnicas
Philips S. (2012) Mutlidrug Resistant Organism and Antibiotic Management. Surg. Clin N Am. 92 (2012) 345-391.
Philips S. (2012) Mutlidrug Resistant Organism and Antibiotic Management. Surg. Clin N Am. 92 (2012) 345-391.
Philips S. (2012) Mutlidrug Resistant Organism and Antibiotic Management. Surg. Clin N Am. 92 (2012) 345-391.
Interpretacin del antibiograma

Anlisis fenotpico de los resultados de


las pruebas de sensibilidad y se
fundamenta en el conocimiento de los
mecanismos de resistencia y en su
expresin fenotpica

Su objetivo principal es evitar el posible


fracaso teraputico derivado del uso
antimicrobiano cuando se expresan
estos mecanismos de resistencia en la
bacteria estudiada en el antibiograma
Interpretacin del antibiograma
Sensible: cuando un aislado bacteriano
es inhibido invitro por una concentracin
de un antimicrobiano que se asocia a
una alta probabilidad con el xito
teraputico.

Intermedio: cuando un aislado


bacteriano es inhibido invitro por una
concentracin de un antimicrobiano que
se asocia a un efecto teraputico incierto.

Resistente: cuando un aislado bacteria


no es inhibido invitro por una
concentracin de un antimicrobiano que
se asocia a una alta probabilidad con el
fracaso teraputico.
Interpretacin del antibiograma

Requisitos necesarios para


la lectura interpretada del
antibiograma:
La aplicacin de los principios
bsicos que rigen la lectura
interpretada del antibiograma
precisa de un conocimiento
previo de los mecanismos de
resistencia y de una valoracin
adecuada de su expresin
fenotpica.
La sensibilidad de un
microorganismo a un antibitico
viene dada por:
C.M.I (concentracin mnima
inhibitoria): representa la
mnima cantidad de
antimicrobiano capaz de inhibir
el crecimiento de un
microorganismo.
C.M.B.(concentracin
mnima bactericida):
concentracin mnima que
mata a un microorganismo-
Ejemplo
ENTEROBACTER CLOACAE
GRACIAS

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